韓春穎,門文婷,劉珊珊,劉麗欣,王渠源
(吉林大學(xué)第二醫(yī)院 婦產(chǎn)科,吉林 長春 130041)
妊娠期多器官系統(tǒng)的生理學(xué)改變對卵巢惡性腫瘤行為及預(yù)后的影響是未知的。因?yàn)榇嬖?個(gè)相互獨(dú)立而又相互作用的實(shí)體,即母體、腫瘤及胎兒,故妊娠期合并卵巢惡性腫瘤的診療經(jīng)過是十分復(fù)雜的。本文擬對目前的研究進(jìn)行系統(tǒng)的回顧,總結(jié)最新進(jìn)展。
卵巢惡性腫瘤在妊娠期間較為罕見。GASIM等[1]報(bào)道亞洲女性妊娠期合并卵巢癌發(fā)病率約為1.06/萬,病理類型以上皮性癌為主,占40%,且其59.9%為I期。LEISEROWITZ等[2]指出早期卵巢惡性腫瘤在妊娠期婦女和非妊娠期婦女間,分別為83.8%和27.1%,上皮性腫瘤中兩者交界性腫瘤分別為95%和79.6%,其中87%患者臨床分期為Ⅰ、Ⅱ期。有學(xué)者報(bào)道妊娠期合并卵巢惡性腫瘤患者的5年生存率達(dá)61.00%~79.31%,高于一般卵巢惡性腫瘤患者[3]。另有學(xué)者認(rèn)為,妊娠期與相應(yīng)生育年齡的非妊娠期婦女卵巢惡性腫瘤的組織類型相似[4]。
1.2.1 二元模型近年來,國內(nèi)外學(xué)者提出的卵巢惡性腫瘤發(fā)生的二元模型表明,卵巢上皮性癌(ovarian epithelial cancer, EOC)通過2條途徑發(fā)展:I型腫瘤侵襲性較小,被認(rèn)為是由確定的前體病變(即交界性腫瘤、子宮內(nèi)膜異位癥)發(fā)展而來;而Ⅱ型腫瘤侵襲性更強(qiáng),轉(zhuǎn)移更快[5]。I型EOC包括低度漿液性和子宮內(nèi)膜樣EOC,及黏液性、透明細(xì)胞和惡性Brenner腫瘤,而Ⅱ型腫瘤主要是高級別漿液性或侵襲性子宮內(nèi)膜樣EOC[5]。妊娠與漿液性、子宮內(nèi)膜樣和透明細(xì)胞瘤的發(fā)生呈正相關(guān),但與交界性腫瘤或Ⅱ型EOC無關(guān)。更年期的年齡與I型、Ⅱ型腫瘤的發(fā)生呈正相關(guān)。研究還發(fā)現(xiàn)雄烯二酮與I型EOC呈正相關(guān),與Ⅱ型疾病呈負(fù)相關(guān)[6]。較高的雌激素環(huán)境與I型EOC的關(guān)聯(lián)要高于Ⅱ型EOC,可能是妊娠期間發(fā)生卵巢惡性腫瘤的原因之一[7]。
1.2.2 黃體酮誘導(dǎo)的阻斷因子蛋白MADENDAG等[8]在一項(xiàng)回顧性的橫斷面研究中發(fā)現(xiàn),通過免疫組織化學(xué)染色和孕激素誘導(dǎo)阻斷因子比較,發(fā)現(xiàn)卵巢上皮性癌組基質(zhì)孕激素誘導(dǎo)阻斷因子表達(dá)高于正常卵巢組。但需要進(jìn)一步研究以了解其臨床意義和高水平黃體酮誘導(dǎo)的阻斷因子蛋白的轉(zhuǎn)歸,并研究其潛在機(jī)制。
1.2.3 核酪蛋白激酶和細(xì)胞周期素依賴性激酶底物核酪蛋白激酶和細(xì)胞周期素依賴性激酶底物是大多數(shù)學(xué)者關(guān)注的焦點(diǎn),研究發(fā)現(xiàn)其與幾種人類惡性腫瘤的發(fā)生有關(guān)。在一項(xiàng)對121例卵巢惡性腫瘤患者的研究中發(fā)現(xiàn),核酪蛋白激酶和細(xì)胞周期素依賴性激酶底物過表達(dá)對于晚期卵巢惡性腫瘤的總體生存(overall survival, OS)和無病生存(disease-free survival, DFS)有預(yù)后潛力,其數(shù)據(jù)表明核酪蛋白激酶和細(xì)胞周期素依賴性激酶底物過表達(dá)可能導(dǎo)致卵巢惡性腫瘤,尤其是晚期卵巢惡性腫瘤的進(jìn)展和預(yù)后不良[9]。其高表達(dá)與FIGO分期、組織學(xué)分級、殘留病變、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、化療療效及復(fù)發(fā)密切相關(guān)。其高表達(dá)是卵巢惡性腫瘤(ovarian cancer, OC)患者短期OS和無病生存率的獨(dú)立預(yù)后因素。此外,分層分析顯示,核酪蛋白激酶和細(xì)胞周期素依賴性激酶底物過表達(dá)與早期卵巢腫瘤的DFS、晚期卵巢腫瘤的OS及DFS相關(guān)[9]。NUCKS將有望成為卵巢腫瘤患者疾病進(jìn)展和預(yù)后新的預(yù)測因子。對妊娠期合并卵巢腫瘤患者的診療可提供參考。
1.2.4 妊娠相關(guān)血漿蛋白A(pregnancy associated plasma protein-A,PAPP-A)PAPP-A主要是由胎盤和蛻膜產(chǎn)生的大分子糖蛋白,母體血液中PAPP-A濃度隨著孕期的增加而不斷升高直到分娩[10]。一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),PAPP-A通過胰島樣生長因子結(jié)合蛋白-4(insulin-like growth factor binding protein 4, IGFBP-4)的蛋白水解刺激胰島素樣生長因子(insulin-like growth factor, IGF)加速卵巢腫瘤的生長[11]。有研究發(fā)現(xiàn),卵巢腫瘤細(xì)胞可表達(dá)PAPP-A、IGFBP-4和IGF,這些蛋白也存在于腹水中,腹水中可溶性PAPP-A和組織相關(guān)PAPP-A都有助于提高IGF生物活性,從而刺激胰島素樣生長因子抑制受體介導(dǎo)的腫瘤生長[12]。從這一機(jī)制看,妊娠有可能促進(jìn)卵巢腫瘤疾病的進(jìn)展。
1.2.5 激素水平妊娠期間母體激素水平有很大的波動(dòng),研究發(fā)現(xiàn)妊娠期婦女人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin, HCG)極大可能促進(jìn)了卵巢惡性腫瘤的疾病進(jìn)展。HCG的上調(diào)促進(jìn)細(xì)胞從上皮樣形態(tài)向間充質(zhì)樣表型轉(zhuǎn)化,降低黏附能力,降低上皮標(biāo)志物的表達(dá)。以上提示HCG可通過上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial mesenchymal transition, EMT)調(diào)控卵巢惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移,可能成為治療干預(yù)的靶點(diǎn)。HCG促進(jìn)增殖和細(xì)胞周期進(jìn)展,降低細(xì)胞凋亡,促進(jìn)卵巢表面上皮細(xì)胞的腫瘤發(fā)生[13]。妊娠期若母體發(fā)現(xiàn)合并卵巢惡性腫瘤應(yīng)盡早干預(yù)。
1.2.6 生殖相關(guān)因素近年來,口服避孕藥逐漸成為女性常規(guī)使用的避孕方式,口服避孕藥能明顯降低漿液、子宮內(nèi)膜樣和透明細(xì)胞而非黏液性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)[14]。隨著輔助生殖技術(shù)的開展,有學(xué)者提出,體外受精(in-vitro fertilization, IVF)治療的女性15年后的卵巢惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)是未接受IVF治療者的2倍,特別是交界性脾瘤[15]。以上病因及機(jī)制的研究將有望提高妊娠期合并巢惡性腫瘤的診斷,為其治療提供新的靶點(diǎn)。
大多數(shù)卵巢腫瘤患者沒有特殊癥狀,因此增加了早期診斷的難度。妊娠期超聲的應(yīng)用,使無癥狀卵巢腫瘤患者得到早期診斷和治療。妊娠早期的超聲檢查對發(fā)現(xiàn)附件腫塊是必要的。一項(xiàng)對102例妊娠期合并卵巢腫瘤的統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn),腫瘤診斷的胎齡均勻分布(第一、第二和第三孕齡分別為30.7%、38.6%和30.7%)[16]。妊娠初期的卵巢腫塊大多是生理性的,自發(fā)消退。在孕12周后發(fā)現(xiàn)的腫塊可疑為惡性腫瘤。超聲下的某些特征,如厚壁囊腫、分隔、盆腔或腹部大量積液、實(shí)性區(qū)域及乳頭狀突起,應(yīng)警惕惡性腫 瘤[17]。MRI可以安全評價(jià)妊娠期卵巢腫瘤,其優(yōu)點(diǎn)是可提供三維平面圖像、描繪組織面及內(nèi)容物特點(diǎn),尤其是超聲不能明確的盆腔深部肌肉、骨等情況,亦可通過MRI了解腹膜后淋巴結(jié)情況[17]。
腫瘤標(biāo)志物主要用于監(jiān)測患者治療后的疾病狀態(tài),為臨床診斷提供重要的參考價(jià)值。妊娠期間腫瘤標(biāo)志物的定期監(jiān)測有一定的指導(dǎo)作用。一般來說,糖類抗原125于妊娠期6~7周達(dá)高峰,之后逐步降低,至中晚期血清中就檢測不到[18]。甲胎蛋白(alpha fetoprotein, AFP)、HCG亞單位和乳酸脫氫酶分別對內(nèi)胚竇瘤、卵巢原發(fā)性絨癌及無性細(xì)胞瘤具備監(jiān)測作用。妊娠晚期血清AFP的平均正常水平介于300~ 400 ng/ml。但當(dāng)血清AFP為陽性時(shí),很難區(qū)別母源和胎兒AFP。根據(jù)AFP與晶狀體凝集素的親和力將其分為L1、L2及L3,隨著妊娠期的繼續(xù),母體血清和羊水中L2、L3逐漸減少[19]。L2在18周末消失,L3逐漸降低,至妊娠期30周時(shí)穩(wěn)定約為40%,因而L2對于診斷妊娠期內(nèi)胚竇瘤及預(yù)測復(fù)發(fā)更為敏感[19]。
妊娠期合并卵巢惡性腫瘤對母嬰的影響貫穿整個(gè)孕期,包括腫瘤的類型、大小、發(fā)現(xiàn)時(shí)的孕周及對腫瘤的干預(yù)方式等都影響著母嬰的結(jié)局。妊娠期卵巢惡性腫瘤的生長、母體對營養(yǎng)物需要的增加,使胎兒所獲得營養(yǎng)物減少,可導(dǎo)致流產(chǎn)、胎兒生長受限及胎兒窘迫等并發(fā)癥。大體積腫瘤和晚期疾病對妊娠期結(jié)局影響較深。年齡、腫瘤大小及腫瘤分期是生存預(yù)后不良的獨(dú)立指標(biāo)。有研究表明,與對照組相比,卵巢癌患者產(chǎn)后出血的風(fēng)險(xiǎn)沒有顯著增加,而早產(chǎn)率顯著增加[20]。還有研究發(fā)現(xiàn),妊娠期放化療可增加自然早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn),而胎膜早破的發(fā)生率無顯著增加,其原因?yàn)榧膊〉男再|(zhì)及其對子宮和血流的影響增加了早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn),而不僅僅是因?yàn)楦郊[塊的存在[15]?;颊吖芾砩蠎?yīng)考慮的突出因素為母嬰結(jié)局的優(yōu)化。妊娠合并惡性腫瘤的分娩時(shí)機(jī)應(yīng)考慮到延長妊娠對胎兒的益處、產(chǎn)婦情況及胎兒的發(fā)育之間的平衡。早產(chǎn)和胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩是惡性腫瘤妊娠期中常見的并發(fā)癥。據(jù)統(tǒng)計(jì)分析,患者分娩發(fā)生在第一、第二及第三孕期的比率分別為11.1%、10.1%和78.8%[16]。妊娠期惡性卵巢腫瘤亦可并發(fā)腫瘤破裂,常伴有休克、腹膜炎、疾病傳播風(fēng)險(xiǎn)及不良胎兒結(jié)局[4]。
治療婦科惡性腫瘤合并妊娠需要考慮妊娠的維持,但也可能因治療而喪失生殖能力。腫瘤發(fā)現(xiàn)時(shí)的孕周及腫瘤的分期對治療方案的選擇至關(guān)重要。
孕初期發(fā)現(xiàn)的卵巢惡性腫瘤,建議立即終止妊娠,并行卵巢腫瘤的規(guī)范化治療。有研究報(bào)道孕初期應(yīng)用大劑量紫杉醇10 mg/(kg·d)可致幼鼠質(zhì)量減輕、體型變小、顱面部畸形、膈疝、腎臟缺如、心血管系統(tǒng)畸形及無尾等[21]。早期妊娠合并卵巢腫瘤,尤其是妊娠第2~8周,此時(shí)放棄妊娠或推遲治療的選擇尤其重要。
4.2.1 化學(xué)治療未經(jīng)干預(yù)的觀察方法并不適用于所有患者,多數(shù)患者需要在懷孕期間給予細(xì)胞毒性藥物。妊娠期若干生理變化可能導(dǎo)致化療藥物總體水平降低,然而,目前沒有證據(jù)表明調(diào)整劑量的必要性[22]。在懷孕期間使用化療需面臨3個(gè)主要問題:流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)、胎兒先天性畸形及新生兒不良結(jié)局。
妊娠中后期卵巢惡性腫瘤的化療是相對安全的,應(yīng)及早實(shí)施。有研究報(bào)道化療最早可以在妊娠第 14周時(shí)進(jìn)行,考慮到此時(shí)胎盤屏障已經(jīng)建立,但會(huì)增加胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩、早產(chǎn)、低出生體重和骨髓毒性的風(fēng)險(xiǎn)[23]。目前,妊娠中晚期臨床使用較多的藥物包括:烷基化劑(卡鉑、順鉑及環(huán)磷酰胺)、紫杉烷和蒽環(huán)素(表阿霉素、阿霉素),似乎是較為安全的。一項(xiàng)關(guān)于單克隆抗體的研究報(bào)告了其副作用,例如,曲妥珠單抗導(dǎo)致羊水過少,利妥昔單抗治療后出現(xiàn)長期嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少或血管發(fā)育中斷,因此不推薦在妊娠期間使用[22]。有部分研究表示,曲妥珠單抗只在懷孕的前3個(gè)月使用,對胎兒沒有傷害,如果進(jìn)一步評估,曲妥珠單抗可能作為孕早期的治療方案[24]?;熀?周骨髓抑制作用最明顯,因此,化療時(shí)間盡量避免在分娩前2周進(jìn)行,同時(shí)認(rèn)為胎盤有助于胎兒代謝化療藥物,出生后新生兒胎盤循環(huán)即終止,化療后短期內(nèi)分娩會(huì)導(dǎo)致藥物在新生兒體內(nèi)蓄積[25,13]。母乳喂養(yǎng)禁忌同時(shí)進(jìn)行全身治療。除非在母乳喂養(yǎng)開始前3周進(jìn)行最后一次化療,并且沒有進(jìn)一步的治療計(jì)劃方可哺乳[26]。
對于上皮性卵巢癌患者,可在孕中晚期行以鉑類為主的聯(lián)合化療,符合非妊娠期患者的使用標(biāo)準(zhǔn),如果疾病通過化療得到了良好的控制,則可考慮繼續(xù)妊娠。大多數(shù)患者均與博來霉素、卡鉑、紫杉烷類及長春花生物堿的使用有關(guān),新生兒表現(xiàn)出中性粒細(xì)胞減少、脫發(fā)和聽力受損,大多因?yàn)樵诜置淝?周使用順鉑[25]。而妊娠晚期給予依托泊苷,可引起新生兒短暫性全血細(xì)胞減少,但目前尚無應(yīng)用托泊替康的報(bào)道,應(yīng)用吉西他濱的報(bào)道也較少,但懷疑它有抑制胎兒宮內(nèi)生長的能力[27]。
對于非上皮性卵巢癌患者,可考慮博來霉素+依托泊苷+順鉑、依托泊苷+順鉑和順鉑+長春花堿+博來霉素方案化療。但胎兒的宮內(nèi)暴露并非完全是良性的。妊娠晚期后,抗癌藥物仍可能對中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生不利影響,并增加胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩的風(fēng)險(xiǎn)[15]。博來霉素+依托泊苷+順鉑已成為卵巢生殖細(xì)胞惡性腫瘤中最廣泛使用的治療方案。這些藥物對胎兒的發(fā)育影響包括:中性粒細(xì)胞減少、聽力障礙及全血細(xì)胞減少[16]。該方案化療時(shí),部分患者出現(xiàn)急劇的羊水減少,但未見新生兒畸形、生長發(fā)育遲滯等現(xiàn)象[28]。
化療的副作用在孕婦中可以給予非妊娠患者相同的方法處理。對于止吐,可以使用昂丹司瓊和甲氧氯普胺[28-29]。一篇薈萃分析發(fā)現(xiàn),促紅細(xì)胞生成素不穿過胎盤屏障,因此對于胎兒似乎是安全的[30]。鎮(zhèn)痛可以使用對乙酰氨基酚(≤4 g/d)、非甾體抗炎藥,必要時(shí)可使用曲馬多[31]。
4.2.2 手術(shù)治療妊娠中期手術(shù)治療對胎兒較為安全。對于腫瘤直徑>6 cm,內(nèi)部結(jié)構(gòu)復(fù)雜、伴有腹水或腫瘤標(biāo)志物異常升高者,應(yīng)盡早手術(shù),建議在妊娠第14周后進(jìn)行手術(shù),當(dāng)胎盤取代卵巢功能時(shí),如果行雙側(cè)附件切除,卵巢激素的缺乏對胎兒沒有威脅[32,25]。妊娠期間手術(shù)主要以切除原發(fā)部位腫瘤為主,其余操作可在終止妊娠時(shí)同時(shí)施行[11]。如果在孕晚期診斷且懷疑為低度惡性腫瘤,患者未出現(xiàn)并發(fā)癥,應(yīng)評估風(fēng)險(xiǎn),在知情選擇的基礎(chǔ)上盡可能等到胎肺成熟后手術(shù),否則易出現(xiàn)早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)及不良圍產(chǎn)結(jié)局。HASEGAWA等[33]在多中心研究基礎(chǔ)上提出,妊娠合并卵巢交界性腫瘤與非妊娠患者相比,具備妊娠促進(jìn)腫瘤進(jìn)展、妊娠期不易行完整分期手術(shù)的特征,可先行患側(cè)附件切除,阻礙其盆腔轉(zhuǎn)移及腫瘤分期分型的升級,再行二次分期手術(shù)。低度惡性腫瘤一般不要求輔助化療,低度惡性腫瘤先行保守性手術(shù)治療,剖宮產(chǎn)的同時(shí)再行分期手術(shù),若腫瘤級別上升,可后續(xù)輔以化療或按非妊娠期卵巢惡性腫瘤的治療原則行根治性手術(shù)治療[33]。 對于進(jìn)展期卵巢惡性腫瘤,建議及時(shí)終止妊娠并行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)[34]。若孕婦要求保留胎兒,需在胎兒可以存活時(shí),及早結(jié)束妊娠。在這類情況下,患者應(yīng)接受新輔助化療。另外,對于Ⅲ期卵巢腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后的孕婦,腹腔內(nèi)化療也是一個(gè)不錯(cuò)的選擇[34]。
EOC合并妊娠的治療是困難的,2/3的患者會(huì)擴(kuò)散到腹膜和淋巴結(jié),手術(shù)應(yīng)包括切除附件、腹膜轉(zhuǎn)移灶和淋巴結(jié)[35]。IA期患者(1~2級)可斟酌對側(cè)卵巢的保留。而且卵巢的保留與良好的預(yù)后有關(guān),94%患者能維持正常的月經(jīng)[36]。在Ⅲ或Ⅳ期癌癥中,由于化療的風(fēng)險(xiǎn),在懷孕的前3個(gè)月發(fā)現(xiàn)腫瘤的患者必須立即終止妊娠。孕中期,需進(jìn)行單側(cè)或雙側(cè)卵巢切除術(shù)、根治性大網(wǎng)膜切除術(shù)、腹膜腫瘤切除、盆腔/主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)取樣和闌尾切除術(shù),隨后進(jìn)行化療,足月后立即行剖宮產(chǎn)、子宮切除術(shù)。在妊娠晚期,建議同時(shí)進(jìn)行剖宮產(chǎn)及全子宮切除和腫瘤分期術(shù),然后進(jìn)行化療[37]。
卵巢生殖細(xì)胞惡性腫瘤合并妊娠的生殖細(xì)胞和卵巢性索間質(zhì)腫瘤預(yù)后良好,一般推薦保留生育能力的手術(shù)[38]。卵巢生殖細(xì)胞惡性腫瘤可在手術(shù)和化療后獲得良好的預(yù)后。術(shù)后殘存腫瘤大小是影響DFS和OS的獨(dú)立因素。另外,綜合手術(shù)分期不能改良預(yù)后。保育手術(shù)加輔助化療與根治性手術(shù)加化療相比對預(yù)后幾乎沒有影 響[21]。一項(xiàng)多因素分析顯示存在幾種惡化患者預(yù)后的因素:年齡、腫瘤大?。?0 cm和腫瘤分期。I期的5年生存率與非妊娠期人群相當(dāng);Ⅱ、Ⅳ期的5年生存率顯著低于非妊娠期婦女。這些結(jié)果顯示妊娠可能對卵巢生殖細(xì)胞惡性腫瘤預(yù)后有潛在影響,應(yīng)盡早干預(yù)[31]。
由于化療藥物對靶細(xì)胞選擇性較低,化療過程中卵巢功能受到一定的損害。卵巢功能的維護(hù)成為近期國內(nèi)外學(xué)者鉆研的熱點(diǎn)。ATLI等[39]發(fā)現(xiàn)在大鼠模型中,白藜蘆醇(尤其是在低劑量水平)可通過保護(hù)原始卵泡、原發(fā)卵泡和三級卵泡的數(shù)量,有效地預(yù)防順鉑誘導(dǎo)的卵巢損傷。但仍需進(jìn)一步研究來確定治療或預(yù)防的最佳劑量和維持時(shí)間,以提供保護(hù)作用。此外還需要在人卵巢疾病模型上進(jìn)一步研究其影響。SOLHEIM等[40]在61例卵巢生殖細(xì)胞腫瘤的研究中發(fā)現(xiàn),抗Mullerian激素是一種周期獨(dú)立的激素,能反映卵巢卵母細(xì)胞儲(chǔ)備,從而反映性腺功能。其可作為卵巢癌術(shù)后及以順鉑為基礎(chǔ)的化療后評估性腺功能指標(biāo)。
綜上所述,妊娠期卵巢惡性腫瘤婦女既可維持妊娠,又能治療疾病,而不是被建議中止妊娠或早產(chǎn),手術(shù)治療、新輔助化療及輔助化療在大多數(shù)情況下是可行的。如果需要繼續(xù)妊娠,產(chǎn)前化療對于優(yōu)化腫瘤的結(jié)局尤為重要。在妊娠期癌癥的治療中,懷孕前3個(gè)月被診斷的,可能需要延遲化療和或放射治療。手術(shù)醫(yī)治時(shí)有選擇保育手術(shù)的可能。此外,還需進(jìn)一步研究確定在懷孕婦女中應(yīng)用非孕婦常用的診斷方法和治療程序的安全性,包括是否能維持腫瘤穩(wěn)定的長期數(shù)據(jù)。盡管已有關(guān)于妊娠期女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤的外科和化學(xué)治療的研究報(bào)告提示胎兒總體預(yù)后良好,但是關(guān)于化學(xué)藥物應(yīng)用對胎兒遠(yuǎn)期影響的數(shù)據(jù)較少,仍需進(jìn)一步研究。