泰萬菌素的抗炎效果分析

文 麗，李仕超（譯）

（上海伊克拜克獸藥銷售有限公司，上海 200333）

0 引言

炎癥的消除對(duì)于機(jī)體在感染或組織損傷后平衡的恢復(fù)至關(guān)重要。例如，支原體和胸膜肺炎放線桿菌定植在豬肺中，誘導(dǎo)產(chǎn)生白細(xì)胞毒素，裂解中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。這可以促進(jìn)自發(fā)的炎癥反應(yīng)，活化的白細(xì)胞釋放更多的促炎因子，包括IL-1α，IL-1β， IL-6， CXCL-8 （即IL-8）和白細(xì)胞三烯B4。這種自我放大反應(yīng)正是肺炎病理學(xué)特征。

嗜中性粒細(xì)胞的凋亡對(duì)于炎癥消除必不可少，以質(zhì)膜出泡、染色體收縮、DNA破碎及凋亡小體的形成為特征。如果清除不徹底，凋亡小體會(huì)造成組織器官繼發(fā)性壞死。巨噬細(xì)胞消除凋亡小體，即胞葬作用，在炎癥的消除中扮演關(guān)鍵角色。胞葬作用可以誘導(dǎo)抗炎巨噬細(xì)胞表型，降低促炎因子，如IL-6，LBT4，CXCL-8和TNF-α；促進(jìn)抗炎因子，如TGF-β，LXA4和IL-10。消炎因子包括脂氧素類和消退素類，可以幫助消炎。脂氧素類有抗炎和消炎雙重作用如增強(qiáng)胞葬作用，誘導(dǎo)抗炎因子IL-10的產(chǎn)生，減少致炎因子，起到鎮(zhèn)痛作用。這個(gè)脂質(zhì)介質(zhì)家族由花生四烯酸通過15-脂氧合酶和15(S)-HETE前體產(chǎn)生。二十二碳六烯酸代謝物如消退素D1（RvD1）是由omega-3和6脂肪酸合成而來。RvD1減少嗜中性粒細(xì)胞在肺部聚積，緩解水腫，抑制局部促炎因子的產(chǎn)生。RvD1和它的阿司匹林誘生型差向異構(gòu)體，在革蘭氏陰性細(xì)菌肺炎自我消炎中起關(guān)鍵作用。在過去10年里，獸藥和人藥領(lǐng)域的研究者們一直在探索新療法，該種方法通過刺激抗炎或消炎因子來阻止機(jī)體的自我延續(xù)性炎癥反應(yīng)。

大環(huán)內(nèi)酯類抗生素有廣泛的免疫調(diào)節(jié)屬性，它可以在巨噬細(xì)胞內(nèi)聚集，胞內(nèi)濃度可以比外界高500倍，給予了這些藥物卓越的藥效。關(guān)于大環(huán)內(nèi)酯類怎樣改變發(fā)炎組織中脂質(zhì)介質(zhì)的產(chǎn)生，我們卻知之甚少。為此，我們使用了豬細(xì)胞模型和泰萬菌素——一種新型廣譜抗菌藥，是泰樂菌素的衍生物。泰萬菌素是從泰樂菌素經(jīng)3-乙酰基-4異戊?；揎椇蠖鴣淼牡?代大環(huán)內(nèi)酯類廣譜抗生素（酒石酸乙?；愇祯；肪兀?。泰萬菌素現(xiàn)在用于控制雞和豬由支原體等病原引起的呼吸道疾病和腸道細(xì)菌感染。最新研究發(fā)現(xiàn)，鼠或豬感染豬繁殖與呼吸障礙綜合征病毒（PRRSV）后由脂多糖（LPS）引起的肺部炎癥反應(yīng)模型中，泰萬菌素可以通過抑制NF-κB起到抗炎作用，NF-κB是可以介導(dǎo)促炎因子如CXCL-8（即IL-8）合成的轉(zhuǎn)錄因子。使用泰萬菌素和豬白細(xì)胞作為模型，目前研究表明除了抗菌作用之外，這種抗生素還可以促使嗜中性粒細(xì)胞凋亡、起到胞葬作用，抑制促炎因子LTB4的產(chǎn)生，促進(jìn)LXA4和RvD1的合成。

1 試驗(yàn)結(jié)果

1.1 泰萬菌素誘導(dǎo)豬嗜中性粒細(xì)胞濃度和時(shí)間依賴性凋亡

Caspase-3裂解，在細(xì)胞凋亡中引起DNA斷裂，泰萬菌素處理豬嗜中性粒細(xì)胞中明顯高于對(duì)照組（圖1）。通過原位末端標(biāo)記染色法和ELISA檢測(cè)法對(duì)細(xì)胞凋亡產(chǎn)生的單聚和寡聚核苷酸進(jìn)行檢測(cè)，證實(shí)了泰萬菌素誘導(dǎo)嗜中性粒細(xì)胞的凋亡作用有濃度和時(shí)間依賴性（0.5 h和1 h）（圖1）。林可霉素是另外一種豬肺炎的治療用抗生素，不會(huì)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。該試驗(yàn)也檢測(cè)了陽(yáng)性對(duì)照staurosporine組對(duì)細(xì)胞凋亡的誘導(dǎo)作用。

圖1A：凋亡的嗜中性粒細(xì)胞末端標(biāo)記法的熒光圖。

圖1 泰萬菌素誘導(dǎo)豬嗜中性粒細(xì)胞的凋亡

綠色是末端標(biāo)記陽(yáng)性，藍(lán)色是DAPI染色的細(xì)胞核。泰萬菌素處理組（1 h， 10 μg/mL）的嗜中性粒細(xì)胞末端標(biāo)記陽(yáng)性數(shù)量（凋亡）更多，1000×放大。

圖1B：1 h處理后末端標(biāo)記試驗(yàn)的定量。

數(shù)值為末端標(biāo)記法綠色像素與藍(lán)色像素的比值。數(shù)值是指平均值±(n=3～6/組) ***P＜0.001（與對(duì)照組差異顯著）。

圖1C：ELISA試驗(yàn)結(jié)果顯示細(xì)胞凋亡時(shí)釋放的單聚和寡聚核苷酸。

數(shù)值是指對(duì)照組吸光度的倍數(shù)變化。數(shù)據(jù)是各實(shí)驗(yàn)組溶液處理1 h后獲得：對(duì)照組（含酚紅的10%胎牛血清），泰萬組、陽(yáng)性組（staurosporine）、林可霉素組使用不同濃度。數(shù)值是指平均值±SEM(n=3～4/組) *P＜0.05。

圖1D：豬嗜中性粒細(xì)胞處理0.5 h后，促凋亡的caspase-3相對(duì)于β-actin的密度分析。

對(duì)照組（含酚紅的10%胎牛血清）、泰萬組（0.1， 1.0或10 μg/mL）、陽(yáng)性組（10-6mol/L staurosporine）、林可霉素組（11.3×10-6mol/L）。數(shù)值是裂解的caspase-3（(17 kDa）相對(duì)于β-actin（45 kDa）的條帶密度，表示為與對(duì)照組的比率。數(shù)值是組平均值±SEM(n=3～6/組). ***P＜0.001（與對(duì)照組差異顯著）。

1.2 泰萬菌素誘導(dǎo)豬單核細(xì)胞源的巨噬細(xì)胞濃度和時(shí)間依賴性凋亡

泰萬菌素處理12 h和14 h后也可以誘導(dǎo)豬單核細(xì)胞源的巨噬細(xì)胞濃度和時(shí)間依賴性凋亡， 更早的時(shí)間點(diǎn)則不能（圖2）。林可霉素也不能。這個(gè)用原位末端標(biāo)記法、單聚和寡聚核苷酸的產(chǎn)生、裂解caspase-3的超標(biāo)也得到證實(shí)。這些影響在陽(yáng)性對(duì)照組（staurosporine）中也可以看到，林可霉素組不能。

單核細(xì)胞源的巨噬細(xì)胞用以下溶液處理：對(duì)照組（10%胎牛血清培養(yǎng)基）、泰萬組（0.1， 1， 或 10μg/mL）、陽(yáng)性組（10-6mol/L staurosporine）、林可霉素組（11×10-6mol/L）。

圖2A： 泰萬菌素對(duì)巨噬細(xì)胞凋亡的誘導(dǎo)作用呈時(shí)間和濃度依賴性。

圖2 泰萬菌素時(shí)間和濃度依賴性誘導(dǎo)豬巨噬細(xì)胞的凋亡

數(shù)值是每張圖中末端標(biāo)記的細(xì)胞與核DAPI染色（0.5-24 h）的比值。數(shù)值是指平均值(n=4-8/組) *P＜0.05， ***P＜0.001。

圖2B/C： 同樣條件下，凋亡細(xì)胞ELISA試驗(yàn)結(jié)果如圖2B（12 h）和圖2C（24 h）所示。

試驗(yàn)是誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡后對(duì)細(xì)胞質(zhì)中單聚和寡聚核苷酸的定量檢測(cè)。數(shù)值是指對(duì)照組吸光度的倍數(shù)。數(shù)值是指平均值±SEM (n=3～5/組). *P＜0.05， **P＜0.01。

D/E圖： 泰萬菌素活化豬巨噬細(xì)胞中的caspase-3如圖D（12 h）和圖E（24 h）所示。

數(shù)值是指平均值±SEM (n=3～5/組). *P＜0.05.

1.3 泰萬菌素不影響豬嗜中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的壞死

泰萬菌素誘導(dǎo)嗜中性粒細(xì)胞凋亡的時(shí)間點(diǎn)（0.5 h和1 h，圖1）或誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞凋亡的時(shí)間點(diǎn)（12 h和24 h，圖2），通過乳酸脫氫酶（LDH）釋放的檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，抗生素不會(huì)改變這些細(xì)胞的壞死（圖3）。

圖3 泰萬菌素在體外對(duì)靜息細(xì)胞壞死無影響

通過對(duì)細(xì)胞培養(yǎng)上清液中LDH蛋白的定量來檢測(cè)分泌型乳酸脫氫酶（LDH），從而評(píng)估細(xì)胞壞死。豬嗜中性粒細(xì)胞用以下溶液孵育：對(duì)照組（含酚紅的10%胎牛血清）、泰萬組（10μg/mL）、林可霉素組（11×10-6mol/L，等摩爾數(shù)）、陽(yáng)性對(duì)照組（1% Triton X-100）圖3 A（0.5 h）和圖3B（1 h）：數(shù)值是指對(duì)照組的倍數(shù)，數(shù)值是指平均值 ± SEM (n = 9)， **P＜0.01。圖3C ：豬巨噬細(xì)胞的細(xì)胞壞死（通過LDH的釋放來檢測(cè)）。

分別用以下溶液孵育0.5-24 h：對(duì)照組（10%胎牛血清培養(yǎng)基）、泰萬組（0.1， 1.0或 10 μg/mL）、陽(yáng)性對(duì)照組（1% Triton X-100）。數(shù)值是指對(duì)照組的倍數(shù)，對(duì)照組與泰萬組之間數(shù)值差異不大（n=6～9/組），數(shù)值是指平均值 ± SEM，*P＜ 0.05。

1.4 泰萬菌素通過巨噬細(xì)胞促進(jìn)嗜中性粒細(xì)胞的胞葬作用，不會(huì)改變吞噬作用

為了檢測(cè)泰萬菌素誘導(dǎo)嗜中性粒細(xì)胞的凋亡是否導(dǎo)致胞葬作用，豬嗜中性粒細(xì)胞用泰萬菌素（0.1， 1.0或10 μg/mL）或上述對(duì)照組溶液孵育0.5 h，再與單核細(xì)胞源的巨噬細(xì)胞共同孵育2 h。泰萬菌素濃度依賴性顯著增加胞葬作用（圖4A）。誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞的胞葬作用與巨噬細(xì)胞吞噬作用之間沒有關(guān)聯(lián)（通過酵母聚糖顆粒的吸收檢測(cè)），表明在凋亡小體中，泰萬菌素誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞攝入底物的激活作用至少是在一定程度上是有選擇性的（圖4B）。

圖4A：過氧化物酶（MPO）是中性粒細(xì)胞的標(biāo)記物。

在嗜中性粒細(xì)胞用泰萬菌素（0.1， 1， 10 μg/mL）處理0.5 h后的巨噬細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)MPO的濃度增加。未處理的嗜中性粒細(xì)胞處理2 h（10% FBS 0.5 h）處理的豬巨噬細(xì)胞作為對(duì)照。

數(shù)值用對(duì)照組MPO活性測(cè)量值的倍數(shù)表示，數(shù)值是平均值±SEM (n=3/組). ***P＜0.001.

圖4B：酵母聚糖顆粒的甘露糖依賴性吞噬作用在豬巨噬細(xì)胞中沒有變化，2 h時(shí)胞葬作用增強(qiáng)。

單核細(xì)胞源的巨噬細(xì)胞用1 mg/mL的酵母聚糖顆粒孵育2 h (n=6/組)，對(duì)照組10% FBS，泰萬組10μg/mL泰萬菌素孵育2 h。含有一個(gè)或多個(gè)酵母聚糖的巨噬細(xì)胞計(jì)數(shù)為陽(yáng)性細(xì)胞，數(shù)值是陽(yáng)性巨噬細(xì)胞與總數(shù)的比值，數(shù)值為平均值±SEM。

圖4 泰萬菌素促進(jìn)胞葬作用，但在豬體外單核細(xì)胞源巨噬細(xì)胞中不調(diào)節(jié)甘露糖依賴性的吞噬作用

1.5 泰萬菌素抑制嗜中性粒細(xì)胞中促炎因子LTB4的產(chǎn)生

通過超高溫液相色譜質(zhì)譜法（UHPLC-MS）檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，泰萬菌素抑制鈣離子通道活化的嗜中性粒細(xì)胞中LTB4的產(chǎn)生（圖5）。鈣離子通道的活化反應(yīng)使嗜中性粒細(xì)胞高度活化，隨后升高的LTB4，是在發(fā)炎組織中合成。

圖5A：通過反相-高效液相色譜法（RP-HPLC）檢測(cè)豬始嗜中性粒細(xì)胞中的促炎因子LTB4分泌水平。

對(duì)照組用 10% HI-FBS in HBSS處理，試驗(yàn)組10 μg/mL泰萬菌素、加或不加3μM 鈣離子載體 A23187 ，0.5 h。數(shù)值代表LTB4峰面積的倍數(shù)，數(shù)值是平均值±SEM (n=7～10/組).**P＜0.01（與對(duì)照組）； #P＜ 0.05（3 μM A23187）。

圖5B：豬嗜中性粒細(xì)胞用以下處理0.5 h后，檢測(cè)LTB4水平。通過液相色譜質(zhì)譜法（LC-MS），數(shù)值代表LTB4濃度，數(shù)值是平均值±SEM (n=10～15/ 組). ***P＜0.001（與對(duì)照組）； ##P＜ 0.01（3 μM A23187）。

1.6 泰萬菌素LPS刺激的巨噬細(xì)胞中抑制促炎因子CXCL-8和IL-1α的釋放

相對(duì)于對(duì)照組，泰萬菌素處理組中，LPS刺激的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的CXCL-8（圖6A）和IL-1α（圖6B）明顯更低。

（圖6B）明顯更低。在有或無LPS（1 μg/mL）處理2 h前提下，珠狀熒光復(fù)合系統(tǒng)被用于評(píng)估對(duì)照組或泰萬菌素（10 μg/mL）處理組的豬巨噬細(xì)胞CXCL-8和IL-1α水平。

豬巨噬細(xì)胞用10% HI-FBS或10 μg/mL泰萬菌素，在有或無LPS（1 μg/mL）條件下處理2 h后收集上清液，用于分泌型趨化因子/細(xì)胞因子的檢測(cè)。使用珠狀熒光試驗(yàn)和標(biāo)準(zhǔn)曲線，檢測(cè)了分泌蛋白量，數(shù)值單位 pg/mL。

圖5 泰萬菌素抑制鈣離子通道活化的嗜中性粒細(xì)胞中促炎因子LTB4的產(chǎn)生

圖6 泰萬菌素處理抑制CXCL-8和IL-1α在LPS刺激的巨噬細(xì)胞中的分泌

在LPS刺激的巨噬細(xì)胞中，CXCL-8（圖6A）和IL-1α（圖6B）的蛋白分泌受到泰萬菌素抑制。數(shù)值代表平均值±SEM (n=3～4/組). *P＜0.05， **P＜ 0.01（未刺激組）； #P＜0.05 （LPS刺激的巨噬細(xì)胞）。

1.7 泰萬菌素促進(jìn)嗜中性粒細(xì)胞中消炎因子LXA4和RvD1的釋放

使用液相色譜/質(zhì)譜法（LC/MC）評(píng)估豬嗜中性粒細(xì)胞(經(jīng)對(duì)照組溶液或泰萬菌素孵育)LXA4和其前體15S- HETE，以及RvD1的產(chǎn)生。泰萬菌素促進(jìn)LXA4（圖7A）和RvD1（圖7C）的釋放。15S- HETE的產(chǎn)生值，未達(dá)到具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的水平（圖7B）。

用10% HI-FBS或10μg/mL泰萬菌素處理0.5 h，用LC/MC檢測(cè)：LXA4的分泌水平（圖7A）；

前體15S-HETE的分泌水平（圖7B）；RvD1的分泌水平（圖7C）。數(shù)值分別通過與相應(yīng)物質(zhì)洗脫峰面積標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算得來。數(shù)值代表平均值±SEM (n=18～20). *P＜0.05， ***P＜0.01 （未刺激對(duì)照）。

1.8 泰萬菌素在嗜中性粒細(xì)胞中上調(diào)胞漿型磷脂酶A2（cPLA2）和磷脂酶C（PLC）的活性

為了更進(jìn)一步探究泰萬菌素對(duì)嗜中性粒細(xì)胞脂質(zhì)調(diào)節(jié)介質(zhì)影響的機(jī)制，又進(jìn)行試驗(yàn)對(duì)胞漿型磷脂酶A2和磷脂酶C（PLC）的活性進(jìn)行了評(píng)估。cPLA2可以從膜磷脂釋放花生四烯酸，花生四烯酸可以由甘油二酯脂肪酶代謝產(chǎn)生，三磷酸肌酐可以由膜磷脂PLC產(chǎn)生。這種花生四烯酸的形成可以從釋放的花生四烯酸中合成脂質(zhì)介質(zhì)。與對(duì)照組相比，在泰萬菌素孵育的豬嗜中性粒細(xì)胞中，胞漿型磷脂酶A2（cPLA2）和磷脂酶C（PLC）的活性顯著提高（圖8）。

圖8A：胞漿型磷脂酶A2（cPLA2）活性在泰萬處理組（10 μg/mL，0.5 h）和對(duì)照組（10% HI-FBS）無差異。數(shù)值代表 cPLA2活性（μmol/min/mL），數(shù)值代表平均值± SEM (n=5/組). *P＞0.05.

圖7 泰萬菌素促進(jìn)消炎因子LXA4和RvD1的分泌

圖8 泰萬菌素在豬嗜中性粒細(xì)胞中促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)磷脂酶PLC活性

圖8B：泰萬處理組（10 μg/mL ，0.5 h）胞內(nèi)磷脂酶PLC活性顯著高于對(duì)照（HBSS中10% HI-FBS）。數(shù)值代表PLC酶活性，是對(duì)照組的倍數(shù)。數(shù)值代表平均值±SEM (n=4/組). *P＜0.05.

2 討論

細(xì)菌感染治療中，若提供抗菌和抗炎/消炎雙重效果，可產(chǎn)生優(yōu)良的臨床效益。該研究使用泰萬菌素在豬嗜中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中誘導(dǎo)免疫調(diào)節(jié)這一模型，展示了一種新型的抗生素誘導(dǎo)嗜中性粒細(xì)胞釋放有效的消炎因子RvD1和 LXA4，這種作用與PLC活性有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)泰萬菌素可以抑制促炎因子的產(chǎn)生，如嗜中性粒細(xì)胞中的LTB4和LPS刺激的巨噬細(xì)胞中的CXCL-8和IL-1α。最終泰萬菌素在嗜中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞源的巨噬細(xì)胞中誘導(dǎo)濃度和時(shí)間依賴性凋亡，促進(jìn)胞葬作用。至少在林可霉素（另一種豬肺炎的輪換治療藥物）沒有這種作用?？傊?，這項(xiàng)研究表明泰萬菌素，除了其抗菌活性以外，還有顯著的免疫調(diào)節(jié)特性，為體內(nèi)治療炎癥提供了極大可能性，有待進(jìn)一步研究。豬細(xì)菌性肺炎中的病理變化和急劇的器官損傷，至少可以減少局部細(xì)胞壞死和嗜中性粒細(xì)胞的自我放大作用，這和動(dòng)物、人類多種炎性疾病類似。這些垂死細(xì)胞的控制，通過凋亡和胞葬作用的清除，代表了炎癥消除的關(guān)鍵階段。在機(jī)體平衡條件下，嗜中性粒細(xì)胞是沒有活性的，通過凋亡（細(xì)胞程序性死亡）在炎癥位點(diǎn)被移除。在細(xì)胞凋亡過程中，在細(xì)胞質(zhì)膜完整性存在的情況下，細(xì)胞器被摧毀，從而阻止促炎因子和組織溶解復(fù)合物釋放到周圍環(huán)境中。由此而論，白細(xì)胞凋亡的促進(jìn)作用被認(rèn)為賦予了藥物顯著的消炎屬性，這種生理調(diào)控程序不影響其抗菌功能。近期有研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞周期蛋白依賴的激酶抑制劑與大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，如替米考星和托拉霉素一樣，通過誘導(dǎo)嗜中性粒細(xì)胞凋亡來增強(qiáng)消炎作用。與之一致，該研究也是基于抗生素促進(jìn)炎癥細(xì)胞凋亡的設(shè)想，其可能對(duì)于宿主炎癥為主要發(fā)病機(jī)制的傳染性疾病中有重要治療效果。近期研究表明：泰萬菌素在鼠科急劇肺損傷模型中，以及在用豬藍(lán)耳病毒攻毒的豬只中通過抑制NF-κB途徑的激活，起到免疫調(diào)節(jié)作用。這些研究可能指向與白細(xì)胞內(nèi)高親嗜性利用這種復(fù)合物相關(guān)的胞內(nèi)機(jī)制。類似于這種設(shè)想，托拉霉素及其他大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的胞內(nèi)聚積可能抑制胞內(nèi)磷脂酶（調(diào)控脂質(zhì)介質(zhì)合成和磷脂依賴性細(xì)胞凋亡），泰萬菌素確實(shí)可以降低磷脂酶A2的表達(dá)。與之對(duì)應(yīng)，這項(xiàng)研究表明，在豬嗜中性粒細(xì)胞中，泰萬菌素可能增加細(xì)胞質(zhì)內(nèi)PLC和磷脂酶A2。這種矛盾是否反應(yīng)了不同模型中不同的生物功能，還有待進(jìn)一步研究。

除了抗菌效果之外，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素可能調(diào)節(jié)宿主白細(xì)胞反應(yīng)，引起血管生成作用和抗癌作用。與這些結(jié)果類似，該研究報(bào)道了泰萬菌素抑制巨噬細(xì)胞中的促炎因子IL-1α和趨化因子CXCL-8。關(guān)于這些藥物是如何影響脂質(zhì)介質(zhì)的產(chǎn)生，目前還知之甚少。LTB4和CXCL-8一樣是與肺炎發(fā)病有關(guān)的強(qiáng)大的中性粒細(xì)胞趨化因子。LTB4還與嗜中性粒細(xì)胞脫粒、超氧化物自由基和彈性蛋白酶的局部釋放有關(guān)，與β-整合素一起，引起黏膜群集表型，并進(jìn)一步維持白細(xì)胞招募和炎性損傷。該研究證實(shí)泰萬菌素除了抗菌活性以外，還可以直接抑制LTB4從激活的豬嗜中性粒細(xì)胞中釋放。

該研究通過超高效液相色譜-質(zhì)譜法（UHPLCMS），鑒定了一種新型抗生素的效果——觸發(fā)產(chǎn)生有效的消炎脂質(zhì)代謝物RvD1和LXA4。近期報(bào)道了托拉霉素可以通過豬嗜中性粒細(xì)胞促進(jìn)LXA4的產(chǎn)生。通過不斷進(jìn)行的有關(guān)LXA4用于人類齒齦炎治療、Ⅱ型糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化和哮喘臨床試驗(yàn)，這些消炎脂質(zhì)介質(zhì)的臨床意義正在不斷得到人們重視。此外，鑒于LTB4的同時(shí)抑制作用，泰萬菌素可以為研究抗生素誘導(dǎo)的脂質(zhì)介質(zhì)類型轉(zhuǎn)換提供有力的武器，對(duì)于炎癥的消除至關(guān)重要。胞葬作用確實(shí)促進(jìn)脂質(zhì)介質(zhì)類型轉(zhuǎn)換。在這個(gè)過程中，嗜中性粒細(xì)胞在前列腺素E2和D2的作用下，基因表達(dá)水平上發(fā)生變化，通過增加15-脂氧合酶的表達(dá)，產(chǎn)生脂氧素和D類消退素，從而開啟花生四烯酸的代謝。泰萬菌素是否可以改變脂質(zhì)介質(zhì)類型轉(zhuǎn)換相關(guān)酶的轉(zhuǎn)錄，或者泰萬菌素是否作用于變構(gòu)位點(diǎn)來實(shí)現(xiàn)這些酶的抑制或刺激，還有待進(jìn)一步研究。該研究尚且是體外試驗(yàn)，還需要豬只活體感染模型來證實(shí)泰萬菌素的這種作用，有可能為大環(huán)內(nèi)酯類抗生素乃至其他藥物的新促分辨特征鋪平道路。這些在抗生素耐藥性的環(huán)境中會(huì)發(fā)揮什么作用，也是未來研究的一個(gè)重要方向。