王 穎，姜世平

（中國(guó)人民解放軍第181醫(yī)院心內(nèi)科，廣西 桂林 541002）

大量研究表明，炎性因子如NF-κB在心肌細(xì)胞凋亡和心肌重構(gòu)機(jī)制中起重要作用，對(duì)心力衰竭（簡(jiǎn)稱心衰）的進(jìn)展有較大影響[1]，但目前尚未找到能有效控制心衰患者體內(nèi)炎性因子水平，從而控制甚至逆轉(zhuǎn)心衰發(fā)展的藥物。重組人腦利鈉肽為新近研發(fā)的心衰治療藥物，為體外合成的人腦利鈉肽[2]。腦利鈉肽為重要激素，具有利尿，促進(jìn)腎臟排鈉，擴(kuò)張血管和抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）的作用[3]。本研究中探討了注射用重組人腦利鈉肽治療終末期心衰的療效及對(duì)炎性因子和循環(huán)相關(guān)激素水平的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)[4]：年齡大于 18歲，紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)為Ⅲ～Ⅳ級(jí)；經(jīng)規(guī)范性靜脈藥物治療的急性心衰或慢性心衰失代償；急性冠脈綜合征，慢性缺血性心臟病，房性或室性心律失常；可有糖尿病、腎功能受損等疾??；本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查；患者及其家屬均簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)[5]：心源性休克或其他靜脈擴(kuò)張劑使用禁忌證；收縮壓低于 90 mmHg(1 mmHg＝0．133 kPa)；嚴(yán)重心臟瓣膜疾病，限制性心肌病，擴(kuò)張型心肌病，縮窄性心包炎，肥厚性心肌病等；妊娠期或計(jì)劃妊娠；惡性腫瘤等其他嚴(yán)重疾病。

病例選擇與分組：選取醫(yī)院2017年1月至11月收治的終末期心衰患者100例，隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，各50例。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0．05），具有可比性。詳見(jiàn)表 1。

表1 兩組患者一般資料比較(n＝50)

1．2 方法

對(duì)照組患者給予血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）、洋地黃類藥物、利尿劑、他汀類藥物、硝酸甘油、硝普鈉、抗菌藥物、嗎啡、胰島素等藥物進(jìn)行抗心衰治療[6-7]，同時(shí)進(jìn)行原發(fā)疾病和合并癥治療。觀察組患者在此基礎(chǔ)上加用注射用重組人腦利鈉肽（成都諾迪康生物制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 S20050033，規(guī)格為每瓶 0．5 mg）治療。首次使用2．0μg／kg負(fù)荷劑量靜脈注射，然后按 0．01μg／（kg·min）劑量維持靜脈滴注，持續(xù)3 d[8]。

1．3 觀察指標(biāo)

一般情況：治療前及治療結(jié)束24 h后檢測(cè)患者收縮壓、心率、24 h尿量，并進(jìn)行呼吸困難程度評(píng)分。端坐呼吸，4分；半臥位呼吸，3分；夜間陣發(fā)性呼吸困難，2分；平臥位呼吸，1分。治療期間醫(yī)師每天查房，詢問(wèn)是否出現(xiàn)頭痛、惡心、心悸等癥狀，每周檢測(cè)1次血肌酐，每3天檢測(cè)1次心電圖[9]。

血漿炎性因子及激素：治療前和治療結(jié)束24 h后分別抽取患者空腹靜脈血5 mL，使用EDTA抗凝，離心取上清液。采用酶聯(lián)免疫分析試劑盒檢測(cè)患者血漿腦利鈉肽、超敏 C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、NF- κB p65、白細(xì)胞介素 6（IL-6）、可溶性細(xì)胞間黏附分子 1（sICAM-1）和可溶性血管細(xì)胞黏附分子1（sVCAM-1）含量或相對(duì)值，采用放射性免疫分析法檢測(cè)血漿血管緊張素Ⅱ及醛固酮含量[10]。

1．4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

結(jié)果見(jiàn)表2至表5。

3 討論

正常生理活動(dòng)狀況下，腦利鈉肽主要由心臟分泌并作用于全身多種器官和組織，廣泛存在于心房、心室肌細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞中，主要起擴(kuò)張血管，促進(jìn)腎臟排泄水和鈉離子的作用，可減輕循環(huán)負(fù)荷，降低心臟前負(fù)荷[11]，并能擴(kuò)張冠脈系統(tǒng)，增加冠脈系統(tǒng)血流量，增強(qiáng)心肌供血供氧能力[12]。還有研究發(fā)現(xiàn)，腦利鈉肽有減少兒茶酚胺合成的作用[13]，對(duì)心衰患者而言，腦利鈉肽對(duì)心臟的保護(hù)功能顯得尤為重要。但終末期心衰患者由于自身產(chǎn)生的腦利鈉肽無(wú)法滿足身體需要，所以外源性補(bǔ)充意義重大。研究發(fā)現(xiàn)，終末期心衰患者如規(guī)律使用凍干重組人腦利鈉肽進(jìn)行治療，在治療周期結(jié)束后，患者收縮壓顯著高于不使用該藥的患者，心率顯著低于不使用該藥的患者。表明該藥可有效提高終末期心衰患者心臟泵血功能，提高其心臟收縮能力，且不會(huì)增加不良反應(yīng)，安全性較好。

表2 兩組患者治療過(guò)程中不良反應(yīng)情況比較[例（%），n＝50]

表3 兩組患者血壓、心率、24 h尿量及呼吸困難程度比較（s，n＝50）

表3 兩組患者血壓、心率、24 h尿量及呼吸困難程度比較（s，n＝50）

收縮壓（mmHg） 心率（次／分） 24 h尿量（mL） 呼吸困難程度評(píng)分（分）組別對(duì)照組觀察組t值P治療前105．78 ± 10．56 105．76 ± 10．53 0．112＞ 0．05治療后109．89 ± 11．56 128．98 ± 12．56 1．998＜ 0．05治療前89．45 ± 18．23 88．76 ± 16．54 0．268＞ 0．05治療后80．89 ± 10．44 71．66 ± 9．44 2．158＜ 0．05治療前1 033．98 ± 387．21 1 045．78 ± 435．89 0．253＞ 0．05治療后1 433．32 ± 332．34 1 989．78 ± 439．89 2．369＜ 0．05治療前3．09 ± 0．24 3．10 ± 0．54 0．325＞ 0．05治療后2．58 ± 0．14 1．54 ± 0．15 3．201＜ 0．05

表4 兩組患者血漿炎性因子水平比較（s，n＝50）

表4 兩組患者血漿炎性因子水平比較（s，n＝50）

組別NF- B p65（OD 值） hs-CRP（OD 值） IL-6（ng／mL） sICAM-1（ng／mL） sVCAM-1（ng／mL）對(duì)照組觀察組t值P治療前0．454 ± 0．123 0．478 ± 0．154 0．321＞ 0．05治療后0．439 ± 0．124 0．234 ± 0．087 2．358＜0．05治療前1．234 ± 0．398 1．235 ± 0．543 0．214＞ 0．05治療后1．189 ± 0．498 0．987 ± 0．101 2．369＜ 0．05治療前44．90 ± 12．23 43．87 ± 12．56 0．412＞ 0．05治療后38．89 ± 10．33 18．90 ±3．87 4．214＜ 0．05治療前39．78 ±7．89 38．99 ±3．98 0．159＞0．05治療后33．90 ± 4．99 22．78 ± 3．90 4．369＜ 0．05治療前42．99 ± 4．56 42．77 ± 4．56 0．201＞ 0．05治療后39．78 ± 3．98 20．78 ± 3．76 4．987＜ 0．05

表5 兩組患者血漿血管緊張素Ⅱ、醛固酮和腦利鈉肽水平比較（s，n＝50）

表5 兩組患者血漿血管緊張素Ⅱ、醛固酮和腦利鈉肽水平比較（s，n＝50）

組別 血管緊張素Ⅱ（pg／mL） 醛固酮（pg／mL） 腦利鈉肽（OD值）對(duì)照組觀察組t值P治療前85．87 ± 31．09 86．44 ± 32．42 0．225＞ 0．05治療后80．56 ± 30．65 40．76 ± 15．77 3．569＜ 0．05治療前191．45 ± 56．78 188．46 ± 60．66 0．324＞ 0．05治療后187．67 ± 56．98 122．77 ± 36．89 2．147＜ 0．05治療前3．876 ± 0．432 3．869 ± 0．473 0．298＞ 0．05治療后3．765 ± 0．438 3．287 ± 0．323 2．047＜ 0．05

人腦利鈉肽也在不少研究中被證實(shí)具有選擇性擴(kuò)張腎小球入球小動(dòng)脈，提高患者腎小球?yàn)V過(guò)率的作用，同時(shí)還可減少集合管對(duì)鈉離子的重吸收[14]。本研究中也發(fā)現(xiàn)，觀察組患者24 h尿量顯著高于對(duì)照組，這與前述報(bào)道的試驗(yàn)結(jié)果相符。

目前已證實(shí)，心衰與心室重構(gòu)的聯(lián)系非常大，而心室重構(gòu)的發(fā)生又與多種神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞因子系統(tǒng)的作用聯(lián)系緊密。NF-κB是一組對(duì)細(xì)胞轉(zhuǎn)錄起重要作用的蛋白質(zhì)[15]，對(duì)多種基因轉(zhuǎn)錄進(jìn)行調(diào)控，影響心室重構(gòu)的發(fā)生和發(fā)展[16]。NF-κB有多個(gè)亞單位，本研究中以NF-κB p65表示NF-κB的含量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，終末期心衰患者使用重組人腦利鈉肽后循環(huán)中NF-κB p65含量顯著下降。

NF-κB可調(diào)控ICAM-1和IL-6等炎性因子的水平[17]。而這些炎性因子對(duì)于心衰的進(jìn)展和心室重構(gòu)起到了極為重要的作用[18-19]，因此，為驗(yàn)證重組人腦利鈉肽可否通過(guò)NF-κB途徑影響炎性因子水平，還檢查了治療前后 IL-6，sICAM-1和 sVCAM-1水平。結(jié)果，治療后，上述炎性因子顯著下降，證實(shí)了猜測(cè)。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，治療后，患者血漿hs-CRP顯著降低，故可認(rèn)為重組人腦利鈉能降低終末期心衰患者機(jī)體NF-κB水平，從而降低其體內(nèi)如ICAM-1及IL-6等炎性因子的水平，減輕機(jī)體的炎性反應(yīng)，最終抑制心室重構(gòu)，延緩心衰進(jìn)展。

在心衰發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中，內(nèi)分泌因素也起到了非常重要的作用，其中最主要的激素系統(tǒng)就是RAAS[19]，而血管緊張素Ⅱ和醛固酮是該系統(tǒng)中最重要的激素。不僅如此，以人腦利鈉肽和心鈉肽等為主要代表的肽類信號(hào)系統(tǒng)也起到了不可忽視的作用[20]。血管緊張素Ⅱ和醛固酮對(duì)于心室重構(gòu)具有重要的促進(jìn)作用，同時(shí)還可收縮腎入球小動(dòng)脈，加重水鈉潴留，加重心臟前負(fù)荷，而人腦利鈉肽有著與RAAS系統(tǒng)作用相反的生理作用[21]。治療后，患者的血漿血管緊張素Ⅱ和醛固酮水平顯著降低，表明重組人腦利鈉肽還可通過(guò)降低終末期心衰患者血漿血管緊張素Ⅱ和醛固酮含量的途徑抑制心室重構(gòu)，延緩心功能惡化進(jìn)程。本研究中也發(fā)現(xiàn)，使用重組人腦利鈉肽的患者，其血漿腦利鈉肽的含量也較使用常規(guī)治療方法的患者低，考慮為患者心功能恢復(fù)所致。

綜上所述，重組人腦利鈉肽可有效恢復(fù)終末期心衰患者的心功能，降低其血漿炎性因子水平，但對(duì)其原因研究較少，這將是下一步的研究重點(diǎn)。