Mitchell H. Grayson, MD, Scott Feldman, MD, Benjamin T. Prince, MSCI, MD, Priya J. Patel, MD, Elizabeth C. Matsui, MD, MHS, and Andrea J. Apter, MD, MSc

翻譯：楊 玲 劉婷 審校：劉春濤 四川大學華西醫(yī)院呼吸內科

哮喘研究的所有領域在過去一年里幾乎都取得了顯著的成就，本綜述著重提出其中重要的幾項研究進展。雖然本文主要涉及的是JAllergyClinImmunol發(fā)表的研究，但本文也納入了大量其他對本領域具有推動作用的研究。通過引用這些研究，使對哮喘發(fā)展和急性發(fā)作的機制(圖1)[1-22]以及對哮喘新型生物標記物有了進一步的認識。此外，本文還報告了幾項新的影像學成像技術的探索性研究。

本文總結了哮喘新療法和治療靶點的重要進展(圖2)[23-39]，隨后討論了哮喘遺傳學和哮喘表型的異質性。此外，本文還考察了環(huán)境在哮喘發(fā)展和急性發(fā)作中所起的作用(圖3)[40-56]。最后，本文討論了成功治療哮喘的一個重要組成部分——醫(yī)學知識以及其他相關研究進展。

本綜述不可能涵蓋哮喘及其治療領域所有新的重要的研究信息，但其為哮喘的研究及有待發(fā)現(xiàn)的潛在問題提供了方向。

1 機制和生物標志物

在過去的一年里，研究者們在了解哮喘發(fā)展和急性發(fā)作的機制方面取得了突破性進展(圖1)。利用來自人類和小鼠的數(shù)據(jù)，有研究者評估了哮喘疾病中細胞和分子的相互作用，并識別出可能評估哮喘風險的生物標記物，包括細胞、蛋白質和臨床生物標志物。

1.1 喘息/哮喘風險

2017年研究者們繼續(xù)研究了呼吸道病毒對其隨后的喘息或哮喘的影響。Lukkarinen等[1]根據(jù)第一次嚴重喘息事件(90%因喘息發(fā)作住院)評估7歲兒童哮喘的危險因素。通過調查127例哮喘兒童，研究者發(fā)現(xiàn)兒童過敏性哮喘的危險因素有鼻病毒誘發(fā)性喘息、過敏性喘息及濕疹。然而，非過敏性哮喘與父母吸煙史或既往呼吸道合胞病毒(RSV)感染有關(無鼻病毒感染的證據(jù))。RSV是患兒最初喘息的原因，并與1歲前的喘息有著密切的聯(lián)系。該研究除了為過敏性哮喘和非過敏性哮喘提供預測生物標志物外，還提示鼻病毒與RSV通過不同的機制誘發(fā)哮喘。

兒童哮喘的起源(The Childhood Origins of Asthma,CPAST)研究發(fā)現(xiàn)兒童哮喘患者在13歲時哮喘癥狀持續(xù)存在與患者早期鼻病毒誘發(fā)喘息及空氣變應原致敏密切相關，其與患者3歲前RVS誘導發(fā)性喘息無關[2]。但是，兒童哮喘患者1歲前RSV誘發(fā)性喘息與青少年期哮喘癥狀持續(xù)存在是否相關尚不能明確。

另一項研究雖然沒有專門研究病毒感染，但其探討了嚴重哮喘兒童下呼吸道的細胞特征[3]，研究發(fā)現(xiàn)無論哮喘兒童是否處于過敏狀態(tài)，其氣道中均可見強的Th1信號，并由此提出假設：呼吸道病原體可能是驅動哮喘兒童Th1炎癥反應的主要因素。

圖 1 2017年哮喘發(fā)病機制及生物標志物進展

納入的研究表明RSV/鼻病毒(RV)對其引起的喘息和哮喘的發(fā)生發(fā)展起著不同的作用[1-2]；討論了可誘導調節(jié)性T (iTreg) 細胞和預防氣道高反應發(fā)生[20-21]；IL-13降低了封閉蛋白-18水平(對上皮完整性很重要)[17]；病毒感染通過IL-25和pDC增加氣道炎癥[14]。真菌壁組分與中性粒細胞性哮喘患者中性粒細胞性炎癥增加和氣道微生物多樣性降低有關，通常與治療抵抗性哮喘有關[4-7,9]；上皮內中性粒細胞計數(shù)與改善兒童哮喘肺功能有關[8]；兒童的骨膜素水平增高與Th1型氣道炎癥特征有關，與是否存在哮喘無關[3,22]；哮喘患者痰液中IgE+B細胞和漿細胞數(shù)量增加[12]；哮喘患者血液中Breg細胞數(shù)量減少[11]；引流淋巴結中的B細胞使Th0細胞發(fā)育成Th2和Th17細胞[10]；在氣道繼發(fā)免疫反應過程中，B細胞誘導Th2細胞增殖，與嗜酸性粒細胞性哮喘有關[10]；A20暴露的樹突狀細胞驅動Th2的發(fā)育，而A20缺失的樹突狀細胞驅動Th17的發(fā)育[13]；課題研究了參與支氣管收縮的平滑肌細胞成分，其包括CD151，Rac1和磷脂酶Cβ2(PLCβ2)[18-19]；氣道上皮應激增加可促使ORMDL3增加氣道平滑肌肌漿網(wǎng)Ca21 ATP酶2b的水平，從而導致平滑肌增殖和收縮性增加，繼而導致哮喘的發(fā)生[15-16]；DC：樹突狀細胞；ICOS：誘導型T細胞共刺激分子；ICOS-L：誘導型T細胞共刺激分子配體；VEGFA：血管內皮生長因子A

Rosas-Salazar等[4]發(fā)現(xiàn)早期RSV誘發(fā)性喘息與嬰兒鼻腔微生物群之間存在聯(lián)系。研究者對118例確診為急性呼吸道感染的嬰兒進行研究，發(fā)現(xiàn)鼻咽微生物群中含有大量乳酸菌的嬰兒在2歲時發(fā)生喘息的可能性明顯減少。此外，鼻部微生物群在成人健康對照者、哮喘患者及哮喘急性發(fā)作狀態(tài)患者之間均有著顯著的差別。4種細菌(頰前氏菌、難見戴阿利斯特桿菌、陰道加德菌和布蘭漢氏菌屬)豐度的增加與哮喘的發(fā)生有關，且在哮喘急性發(fā)作期患者的鼻部中豐度更高[5]。

有研究發(fā)現(xiàn)氣道炎癥水平與支氣管肺泡灌洗液中細菌成分有關[6]。嗜酸性粒細胞計數(shù)高或中性粒細胞計數(shù)低的哮喘患者支氣管肺泡灌洗液中的微生物與非哮喘受試者相似，而低嗜酸性粒細胞性或高中性粒細胞性哮喘患者支氣管肺泡灌洗液中微生物種類多樣性明顯降低。

另有研究顯示，鼻咽中攜帶革蘭陰性菌的哮喘兒童的鼻咽液中IL-33水平明顯高于鼻咽中攜帶革蘭陽性菌的哮喘兒童[57]，同時，這些哮喘兒童的FEV1明顯下降、抗生素的使用頻率明顯升高。由此可見，哮喘(或喘息)病情進展可能導致微生物群的差異；反之，微生物群的差異亦可能導致哮喘病情進展。然而，目前尚需要進一步的研究以明確微生物群的改變在哮喘病情進展機制中的作用。

圖 2 現(xiàn)在和未來潛在的靶向治療方法

1.2 哮喘患者發(fā)病的細胞機制

2017年探討了中性粒細胞在哮喘患者中的作用。Alam等[7]探討了對控制藥物有反應和無反應的成人哮喘患者氣道炎性反應的差異，并將他們與健康者進行了比較。研究發(fā)現(xiàn)對控制藥物無反應的哮喘患者氣道中中性粒細胞計數(shù)和中性粒細胞相關因子(脂鈣蛋白-2、CXCL-7、IL-8、IL-1β和IL-6等)的水平均升高，其中多達40%的患者有亞臨床感染。由此，研究者提出了對控制藥物無反應的哮喘患者是否存在清除感染病原體缺陷的問題。另一項研究認為兒童氣道上皮內中性粒細胞計數(shù)和難治性哮喘患兒肺功能有關聯(lián)[8]。與成年哮喘研究結果不同的是，成人中性粒細胞的存在與炎癥的增加有關，而兒童氣道上皮內中性粒細胞計數(shù)的增加與改善肺功能有關。然而，中性粒細胞在成人和兒童哮喘中的作用是否不同，或者其作用是否與中性粒細胞的位置不同(上皮內和支氣管肺泡)有關，尚需進一步研究探索。此外，有研究顯示在病毒感染患者的鼻腔分泌物中發(fā)現(xiàn)表達半胱氨酸白三烯受體1的中性粒細胞，因此，研究者提出中性粒細胞可能與病毒引起的疾病有關的假設。后期研究者利用小鼠模型證明了表達CD49d的中性粒細胞在病毒感染后氣道疾病的發(fā)展過程中發(fā)揮至關重要的作用[58]。

中性粒細胞的募集可能涉及IL-17，在中性粒細胞性哮喘患者氣道粘液中IL-17相關細胞因子水平增高，并且該類患者更易出現(xiàn)哮喘急性發(fā)作[59]。此外，有研究表明暴露于真菌細胞壁β-葡聚糖還可增加哮喘患者血清IL-17相關細胞因子水平，并可導致嚴重的激素抵抗性哮喘[9]。然而，并非所有的研究都顯示IL-17在中性粒細胞性哮喘患者中發(fā)揮重要的作用。

以Th2和Th17細胞存在作為區(qū)分患者的特征，Liu等[60]發(fā)現(xiàn)中性粒細胞性哮喘與Th2/Th17低表型有關，該組哮喘患者氣道中的IL-8水平升高(IL-4水平降低)，而在Th2/Th17高表型組(低中性粒細胞計數(shù)組)哮喘患者中，IL-1β通路似乎在其中發(fā)揮重要作用。

在2017年，有幾篇文章指出了B細胞在哮喘發(fā)病機制中的重要性。淋巴結B細胞呈現(xiàn)獨立于B細胞受體的抗原，在T細胞首次暴露于抗原后促使其向Th1/Th17表型傾斜。然而，在繼發(fā)免疫反應中，B細胞似乎促進了Th2型炎癥反應[10]。

部分B細胞可以表達FOXP3從而表現(xiàn)為調節(jié)性表型。Oliveria等[11]證實，過敏性哮喘患者外周血中調節(jié)性B(Breg)細胞的比例明顯低于過敏性非哮喘患者或健康對照者。變應原刺激可導致骨髓中的Breg細胞數(shù)量減少，同時外周血中Breg細胞數(shù)量增加。研究者認為Breg細胞介導的免疫反應調節(jié)的降低可能是哮喘患者持續(xù)性氣道炎癥存在的原因之一。此外，研究者發(fā)現(xiàn)過敏性哮喘患者痰中攜帶IgE的B細胞、記憶B細胞和漿細胞數(shù)量均增加。然而，這一發(fā)現(xiàn)僅限于痰，而在血液中這些細胞數(shù)量沒有差別[12]。上述研究均提示了B細胞在哮喘發(fā)展和急性發(fā)作過程中發(fā)揮重要作用。

近年來樹突狀細胞在哮喘發(fā)病機制中的作用受到研究者的重視。因考慮到Th17介導的中性粒細胞炎癥在嚴重哮喘中發(fā)揮主要作用，而Th2介導的嗜酸粒細胞性炎癥在輕中度哮喘發(fā)揮重要作用，Vroman等[13]研究了調控樹突狀細胞影響T細胞發(fā)育分化的因素。在哮喘小鼠模型中，研究者發(fā)現(xiàn)在缺乏TNF-α誘導蛋白3(又稱A20)的情況下，樹突狀細胞驅動Th17炎癥反應，而在A20存在時，樹突狀細胞傾向于驅動Th2炎癥反應。由此可見，A20在樹突狀細胞調節(jié)T細胞分化的過程中發(fā)揮重要作用。此外，研究者發(fā)現(xiàn)A20基因(TNFAIP 3)與人類患哮喘疾病和發(fā)生過敏的風險有關。

圖 3 影響哮喘發(fā)生發(fā)展、表型和急性發(fā)作的遺傳和環(huán)境因素

A:在哮喘的發(fā)生發(fā)展過程中，遺傳和環(huán)境相互作用，遺傳學(綠色)和環(huán)境暴露(黃色)改變了發(fā)生哮喘的風險，而各種遺傳特性更易引起哮喘表型的差異。既往研究確定了遺傳多態(tài)性和與哮喘風險相關的過敏原暴露(包括貓，狗和塵螨)之間的關聯(lián)，過去1年中的研究開拓了對以下方面的認識：早期過敏原暴露對哮喘風險的影響以及室內過敏原與遺傳多態(tài)性之間的相互作用[49,53-56]；這些基因-環(huán)境相互作用可以通過表觀遺傳或非表觀遺傳機制起作用。此外，研究表明遺傳特征和與類固醇反應性，成人哮喘和總IgE水平相關的哮喘表型之間存在聯(lián)系[40-45]。ILC3：3型固有淋巴細胞；B:環(huán)境暴露特別是學校NO2濃度和雷暴雨，與哮喘發(fā)病率有關[46-48]。雷暴雨可能通過造成強烈下降的氣流或產(chǎn)生臭氧來破壞花粉和真菌孢子，從而釋放出可以穿透上呼吸道的過敏原小顆粒。針對單一過敏原(塵螨，蟑螂和鼠)的家庭環(huán)境干預(紅色)可改善兒童的哮喘控制水平并降低哮喘急性發(fā)作的風險[49-52]

另一項探索樹突狀細胞穩(wěn)態(tài)的動物研究發(fā)現(xiàn)，雷帕霉素靶點基因的缺失促進了Th17依賴的中性粒細胞性氣道炎癥反應[61]。在過敏性炎癥反應的背景下，雷帕霉素的靶點可以控制樹突狀細胞的分解代謝，從而防止過度炎癥反應。

Chairakaki等[14]利用動物模型和人體樣本研究了漿細胞樣樹突狀細胞(pDCs)在變應原和病毒誘發(fā)哮喘急性發(fā)作中的作用。研究發(fā)現(xiàn)在病毒或過敏原的刺激下，受到調控的小鼠pDCs會變成促炎性細胞并釋放IL-25，而耗竭pDCs可以預防疾病的發(fā)生。研究者指出人類pDCs數(shù)與哮喘嚴重程度、急性發(fā)作次數(shù)及哮喘發(fā)作風險相關。

有研究表明低密度脂蛋白受體相關蛋白1(LRP-1)在人外周血髓系樹突狀細胞(mDCs)上表達[62]。既往研究認為LRP-1是一種與哮喘無關的清道夫受體。嗜酸粒細胞性哮喘患者mDCs中LRP-1表達水平顯著低于健康對照組(P<0.01)。研究者通過建立小鼠模型證明了mDCs上LRP-1基因缺失與屋塵螨引起的氣道疾病的增加有關，提示LRP-表達的減少可能對哮喘的發(fā)展具有重要的意義。

另一項小鼠模型中的研究證實在蛋白酶變應原與促進Th2型炎癥反應、表達程序性細胞死亡配體2(PD-L2)的樹突狀細胞存在某種聯(lián)系[63]。這種新通路的基礎是蛋白酶誘導的纖維蛋白原裂解產(chǎn)物作用于肥大細胞，導致IL-13釋放，促使樹突狀細胞分化為有利于Th2型炎癥反應的PD-L2陽性的細胞。然而，這一途徑在人體中是否有效仍有待研究。

1.3 哮喘患者發(fā)病信號和蛋白質機制

研究表明編碼血清類黏蛋白3(ORMDL 3)的基因與人類哮喘相關，但是該基因產(chǎn)物在促進哮喘發(fā)展中的機制尚不清楚。2017年，研究者們通過小鼠模型發(fā)現(xiàn)了ORMDL 3通過兩種不同的潛在機制促進哮喘進展。

Chen等[15]先前的研究已證實過表達ORMDL 3的小鼠在缺乏炎癥背景的情況下增加了氣道平滑肌細胞和氣道高反應性。他們最近的研究證明ORMDL 3增加了氣道平滑肌胞漿網(wǎng)Ca2+ATP酶2b的水平，進而導致平滑肌的增殖和收縮，從而提供了ORMDL 3在沒有炎癥的情況下驅動哮喘發(fā)生及發(fā)展的一種機制[64]。

相反，Loser等[16]在觀察ORMDL 3調節(jié)細胞對壓力反應(通過未折疊的蛋白質反應) 的基礎上，研究了過度表達ORMDL 3或Ormdl3缺乏的小鼠對鏈格孢菌誘導作出的應激反應。研究發(fā)現(xiàn)ORMDL 3在氣道上皮細胞對鏈格孢菌刺激形成的應激反應中起著重要的作用。這項研究為探索旨在減少細胞壓力的新型哮喘療法提供了初步的理論支持，并為我們提供了哮喘發(fā)生的另一種機制，即變應原可能通過ORMDL 3誘發(fā)哮喘。

另一項研究探討了上皮細胞屏障在哮喘患者中的重要性。Sweerus等[17]通過細胞培養(yǎng)、人和小鼠模型，證明了封閉蛋白-18是已知的唯一的肺特異性緊密連接蛋白，其在機體維持氣道上皮完整性中發(fā)揮重要作用。與非哮喘患者相比，哮喘患者的上皮細胞刷液中封閉蛋白-18水平較低。此外，IL-13可降低封閉蛋白-18的表達，提示Th2型炎癥反應可通過抑制封閉蛋白-18的表達，導致上皮功能障礙及隨后的氣道高反應。病毒感染可能與哮喘發(fā)病機制有關，在感染RSV的小鼠中封閉蛋白-18表達水平降低[65]，但目前尚不清楚這一機制是否存在于人體。

在過去的一年里，鈣通量在哮喘發(fā)病機制中的作用受到研究者廣泛關注。氣道平滑肌細胞表達CD151，這是一種與層粘連蛋白結合整聯(lián)蛋白相關的四跨膜蛋白。研究表明中度哮喘患者的氣道平滑肌細胞表達CD151顯著高于健康者[18]。此外，通過人細胞培養(yǎng)和建立哮喘小鼠模型，Qiao等[18]證明CD151是G蛋白偶聯(lián)受體誘導細胞內鈣釋放和蛋白激酶C轉移到細胞膜所必需的。因此，CD151在氣道平滑肌收縮中具有一定的功能，可能成為治療哮喘的靶點。

另一組研究利用小鼠模型檢驗已知炎癥介質激活的鈣通道[66]，研究發(fā)現(xiàn)組胺、5-羥色胺和白三烯D4等通過跨膜蛋白16A(一種電壓依賴性鈣通道)誘導氣道平滑肌細胞鈣激活氯電流。如果這些發(fā)現(xiàn)在人體中得到證實，那么跨膜蛋白16A可能成為抑制支氣管收縮的靶點。

另一項利用動物模型和人體樣本的研究發(fā)現(xiàn)Rho家族的GTP酶Rac1通過磷脂酶Cβ2調節(jié)氣道平滑肌細胞內的鈣離子[19]。正如研究者所指出的那樣，因為已有研究證明Rac 1參與了氣道炎癥反應發(fā)生過程，因此針對Rac 1進行干預可能具有阻斷平滑肌收縮和炎癥的雙重作用。

1.4 小鼠實驗研究經(jīng)驗

其他幾項研究利用哮喘小鼠模型來證明免疫反應成分的重要性。一項研究發(fā)現(xiàn)，誘導型調節(jié)性T細胞，而不是自然調節(jié)性T細胞，能夠抑制2型固有淋巴細胞(ILC2)釋放IL-5和IL-13[20]。該細胞的這種能力依賴于同源相互作用(誘導的T細胞共刺激劑和誘導的T細胞共刺激配體之間的相互作用)以及TGF-β和IL-10的產(chǎn)生。

在另一項研究中發(fā)現(xiàn)有一部分ILC2s能產(chǎn)生血管內皮生長因子A，從而驅動氣道高反應性，并可調節(jié)IL-13的自分泌[21]。此外，ILC2s可能是神經(jīng)免疫交叉的重要來源。小鼠ILC2s表達神經(jīng)介素U(NMU)受體1，NMU通過該受體促進ILC2免疫應答而發(fā)出信號(IL-25可進一步增強該信號)[67]。

最后，有兩項研究探討了性激素在控制ILC2數(shù)量中的作用[68-69]。女性哮喘患者的外周血ILC2s水平高于男性患者。在小鼠中，睪酮代謝物通過抑制ILC2數(shù)量和激活導致雄性小鼠肺ILC2s數(shù)少于雌性小鼠。

1.5 哮喘患者的生物標志物

骨膜素與成人Th2型高嗜酸粒細胞性哮喘有關。兒童骨膜素含量是成人的2～3倍，并在2歲時達到峰值[22]。骨膜素在兒童中基線水平的升高可能會降低其在兒童哮喘患者中潛在的臨床應用價值。然而，有研究表明兒童2歲時骨膜素水平為150 ng/ml或更高可預測該兒童在6歲時發(fā)生哮喘。此外，這項研究還發(fā)現(xiàn)骨膜素水平在4～11歲之間保持相對穩(wěn)定的狀態(tài)。

另一組研究成人骨膜素水平的波動，發(fā)現(xiàn)在8周內血清骨膜素水平?jīng)]有波動，表明成年人的血清骨膜素水平是穩(wěn)定的[70]。此外，該研究未發(fā)現(xiàn)骨膜素水平受季節(jié)性影響的證據(jù)。這些研究共同支持血清骨膜素可作為成人和兒童高2型炎癥哮喘的生物標志物。事實上，Airways Disease Endotyping for Personalized Therapeutics(氣道疾病個體化治療，ADEPT)研究采用氣道黏膜CCL26、膜蛋白和多基因標記(一種多基因IL-13的體外標記)在輕、中、重度哮喘患者中可以鑒別2型炎癥狀態(tài)[71]。有趣的是，在使用的所有生物標記物中，氣道黏膜CCL26是識別2型炎癥最好的生物標志物。研究者還證明臨床生物標志物的組合(呼出氣一氧化氮、血清CCL 17和CCL 26值以及血嗜酸性粒細胞計數(shù))對高2型炎癥哮喘的識別能力相似。雖然這些研究都是探索哮喘相關的生物標志物，但值得注意的是外周血研究往往不能反映氣道生物學，因此外周血生物標志物可能不能代表氣道的炎癥反應情況。

在Unbiased Biomarkers for the Prediction of Respiratory Diseases Outcome(U-BIOPRED)隊列研究中，使用8個預先指定的臨床生理變量(哮喘發(fā)病年齡、吸煙包齡、體重指數(shù)、FEV1%預測、FEV1/FVC、ACQ-5評分、過去1年哮喘發(fā)作次數(shù)和每日口服糖皮質激素劑量)對生物標志物無差異(用于預測呼吸疾病結果)的266例成人哮喘患者進行聚類分析[72 ]。經(jīng)數(shù)據(jù)分析后確定了4個哮喘組群(T1組群由控制良好的中-重度哮喘患者組成；T2組群由有吸煙和慢性氣流阻塞史的遲發(fā)性嚴重哮喘患者組成；T3組群由有慢性氣流阻塞史但無吸煙史的遲發(fā)性嚴重哮喘患者組成；T4組群主要由未控制的嚴重哮喘伴急性發(fā)作但肺功能正常的肥胖女性哮喘患者組成)，此外，這4個哮喘群在含有152名受試者的第二組研究中得到了驗證。各組群哮喘患者的疾病嚴重程度、癥狀控制水平、氣流阻塞程度、急性發(fā)作率、吸煙史、性別和血嗜酸細胞計數(shù)等方面存在差異。該研究結果表明通過上述無偏倚的研究方法發(fā)現(xiàn)了成人哮喘中存在相似的哮喘表型，進一步支持了存在特定類型哮喘的觀點如上文和圖1所示，研究者們近些年在哮喘發(fā)病機制和生物標志物的研究領域取得了重大突破，其中值得關注的有微生物群與哮喘(和喘息)發(fā)病風險之間的關系以及細胞應激(尤其是ORMDL 3)可能是哮喘發(fā)病機制之一的研究[4-5,15,63-64]。盡管這些研究擴展了我們對哮喘的認識，但這些發(fā)現(xiàn)是否會促進新的哮喘治療方法或/和針對特定哮喘患者群體的靶向治療仍有待進一步研究。

2 胸部影像學和其他新的評估工具

有文獻報道除了胸部X線片和計算機斷層掃描，一些新的評估方法也可用于評估哮喘患者的肺功能及肺部結構[73,75]。此外，也有關于定量計算機斷層成像(QCT)技術用于哮喘患者病情評估的研究。QCT通過測量氣道壁厚度百分比和氣道壁面積百分比來評估氣道重構程度。氣體陷閉用功能殘余容量下測量的低衰減面積的百分比表示[76]。氣道重構和氣體陷閉與哮喘患者的肺功能、嚴重程度及肺組織結構有關。

在一項名為Severe Asthma Research Program的研究中，Shim等[77]使用QCT評估肺總量和功能殘氣量之間的氣道管腔面積的變化與哮喘嚴重程度、氣道壁厚度及氣體陷閉程度是否有關。研究人員定義了一個△管腔，這是一種基于每一次吸氣和呼氣之間氣道管腔面積變化百分比的新度量指標?！鞴芮豢煞从硽獾乐貥嫼?或氣道末梢氣體陷閉程度，是評估疾病嚴重程度的一個指標，并且其結果不受吸入糖皮質激素的影響。研究表明△管腔數(shù)值與氣道重塑、氣體陷閉和不穩(wěn)定難治性哮喘病情嚴重程度呈負相關。

在另一項也名為Severe Asthma Research Program的研究中，Choi等[76]對248例非吸煙哮喘患者、142例重度吸煙哮喘患者和106例非重度吸煙哮喘患者進行了QCT和主成分分析，然后對57個成像變量進行聚類分析。這些分析確定了四個獨特的哮喘臨床組群，即(1)伴有可逆性氣流阻塞的年輕哮喘患者；(2)伴有輕度氣道炎癥但肺功能持續(xù)異常的重度或非重度哮喘患者；(3)伴有可逆性肺功能改變的肥胖且以女性為主的重度哮喘患者；(4)以中性粒細胞炎癥反應為主的老年且以男性為主的遲發(fā)性重癥哮喘患者。研究人員表示這種技術可能會促成基于病理生理差異的哮喘新分型，進而推動新干預措施的產(chǎn)生。

3 哮喘患者的生物制劑治療

許多癥狀難以控制的哮喘患者主要的治療方法是頻繁的口服糖皮質激素，而口服糖皮質激素可能會導致許多不良反應。目前，隨著人們對哮喘發(fā)病機制和生物標志物了解的深入，已經(jīng)開發(fā)出了針對嚴重哮喘的靶向治療 (圖2)，取代了長期類固醇類藥物的使用，從而避免了類固醇相關的不良事件。

3.1 抗IgE治療

奧馬珠單抗是一種針對IgE的重組人源化單克隆抗體，研究表明使用ICS和長效β受體激動劑(LABAs)維持治療的哮喘患者加用奧馬珠單抗可以減少哮喘急性發(fā)作次數(shù)、減少ICS使用量、改善哮喘癥狀控制及生活質量[23]。The Epidemiologic Study of Xolair: Evaluating Clinical Effectiveness and Long-term Safety in Patients with Moderate to Severe Asthma(Xolair的流行病學研究：評估Xolair在中重度哮喘患者中的臨床療效及長期安全性，EXCELS)研究是一項上市后觀察性研究，該研究以惡性腫瘤發(fā)生風險為主要終點指標，以評估奧馬珠單抗在中-重度哮喘患者中的臨床療效和長期安全性。通過研究分析沒有發(fā)現(xiàn)該藥物的使用與惡性腫瘤發(fā)生有關，但觀察到存在心腦血管不良事件的偏倚風險[23]。一項隨訪分析評估了奧馬珠單抗治療導致嚴重心腦血管不良事件的風險，研究顯示在接受奧馬珠單抗治療的患者中嚴重心腦血管不良事件的發(fā)生率高于未接受過奧馬珠單抗治療的患者[24]。然而，與非奧馬珠單抗治療組相比，奧馬珠單抗治療組的患者有超過一半為嚴重哮喘患者，這可能是導致上述結果的原因之一。事實上，在校正混雜因素后，原先粗略估計的風險已經(jīng)減少。

在對25項核心試驗和2項擴展研究進行的匯總分析中，研究者發(fā)現(xiàn)奧馬珠單抗治療組或安慰劑組發(fā)生心血管事件的數(shù)量很少，兩組動脈血栓事件的發(fā)生率相似[25]。然而，該研究中數(shù)據(jù)的置信區(qū)間較寬，從而限制了排除小風險差異的能力。此外，也有患者接受奧馬珠單抗治療發(fā)生過敏反應的報道。

與先前發(fā)表關于奧馬珠單抗導致過敏反應的病例對照研究相比，Lieberman等[26-27]通過一個更大的病人群體評估奧馬珠單抗導致患者發(fā)生過敏反應的風險。在這項隊列研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)43%的患者曾發(fā)生過與奧馬珠單抗無關的過敏事件，最常見的過敏反應癥狀涉及呼吸道，血管水腫和皮膚癥狀也有報告。大多數(shù)奧馬珠單抗導致的過敏反應發(fā)生在前3次藥物注射后的60 min內[26]。這些研究結果可能有助于確定過敏反應的危險因素和用藥后的觀察時間。

3.2 抗IL-5治療

哮喘是一種炎性疾病，嗜酸性粒細胞在其中起著關鍵作用。IL-5是嗜酸性粒細胞的主要激活劑。美泊利單抗、瑞利珠單抗和benralizumab的靶標為IL-5或其受體。根據(jù)Cochrane回顧評述，在控制不良的嗜酸粒細胞性哮喘患者中，所有的抗IL-5藥物治療(美泊利單抗、瑞利珠單抗和benralizumab)可使哮喘患者的急性發(fā)作率下降約50%，且嚴重不良事件并未增加[78]。美泊利單抗是一種針對IL-5的人源化單克隆抗體，其具有糖皮質激素樣效應[28]。Yancey等[29]通過對4項為期為24～52周的臨床隨機對照研究行Meta分析發(fā)現(xiàn)，接受美泊利單抗治療的重度嗜酸粒細胞哮喘患者因哮喘急性發(fā)作需要住院治療和住院/急診就診率明顯低于安慰劑組。在一項關于美泊利單抗輔助治療重癥哮喘研究的事后分析中發(fā)現(xiàn)，使用美泊利單抗作為輔助治療組的重癥哮喘患者的急性發(fā)作率低于安慰劑組，并且美泊利單抗的療效不受哮喘患者使用的控制藥物的種類和數(shù)量影響[30]。

Nair等[31]為評估benralizumab(一種針對IL-5受體α亞單位的單克隆抗體)在減少哮喘患者口服糖皮質激素用量中的作用而進行了一項臨床隨機對照研究，該研究納入的受試者需滿足的條件有：重度哮喘、血嗜酸性粒細胞計數(shù)不低于150個/mm3、使用大劑量吸入性糖皮質激素及LABA和口服糖皮質激素治療至少6個月。研究結果顯示，使用benralizumab的哮喘患者口服糖皮質激素劑量的中位數(shù)比基線降低了75%，其中基線強的松劑量小于或等于12.5 mg/d的受試者大約有一半可完全停止口服糖皮質激素，而安慰劑組患者口服糖皮質激素劑量的中位數(shù)僅比基線降低了25%。此外，benralizumab治療的哮喘患者每年急性發(fā)作率和急性發(fā)作相關的住院率也較低。加拿大一項規(guī)模較小的亞臨床研究顯示benralizumab顯著減少了人外周血及痰液中成熟嗜酸性粒細胞、嗜酸性粒細胞系祖細胞和IL-5Rα陽性的ILC2s，此研究結果表明靶向阻斷IL-5Rα可減輕接受口服糖皮質激素治療的重癥哮喘患者IL-5驅動的氣道內募集的嗜酸性粒細胞[32]。

3.3 抗-IL-4/IL-13

Th2型細胞因子如IL-4，IL-5和IL-13在哮喘的發(fā)病機制中發(fā)揮作用，全人單克隆抗體Dupilumab能夠與IL-4受體α亞基(IL-4Rα)靶向結合，抑制IL-4Rα與IL-4和IL-13結合，從而阻斷IL-4和IL-13介導的信號通路。目前，Dupilumab已被批準用于治療局部用藥不能控制的中至重度特應性皮炎的成人患者。一項2b期研究發(fā)現(xiàn)，Dupilumab能夠降低接受中-高劑量ICS和LABAs的未控制持續(xù)性哮喘患者重度急性發(fā)作的發(fā)生率，改善其肺功能和生活質量[33]。這項試驗的事后分析表明，在對煙曲霉，貓皮屑，塵螨，狗皮屑，德國蟑螂或東方蟑螂的IgE水平為0.35 kU/L或更高的哮喘合并常年性過敏性鼻炎的患者中[34]，每2周使用300 mg Dupilumab的患者與使用安慰劑的患者相比，其在24周時22項鼻腔鼻竇結局測試的得分顯著改善。并且，使用Dupilumab的患者肺功能和重度哮喘急性發(fā)作的年發(fā)生率得到改善。但是，對于每2周使用200 mg Dupilumab治療24周的哮喘合并常年性過敏性鼻炎的患者，其鼻部癥狀、肺功能或重度哮喘急性發(fā)作的年發(fā)生率與安慰劑組相比無統(tǒng)計學差異。上述數(shù)據(jù)顯示，300 mg Dupilumab可作為中-高劑量ICS加LABA的附加療法，能改善哮喘合并常年性過敏性鼻炎患者的鼻部癥狀、肺功能和哮喘急性發(fā)作率。

3.4 抗胸腺基質淋巴細胞生成素

胸腺基質淋巴細胞生成素(TSLP)是一種來源于上皮細胞的細胞因子，它能通過活化固有淋巴細胞、T細胞和B細胞來調節(jié)Th2型反應。Tezepelumab是一種尚在研究階段的可與TSLP結合并抑制Th2型炎癥的人IgG2單克隆抗體。一項多中心、安慰劑對照、雙盲的2期試驗發(fā)現(xiàn)，接受中-高劑量ICS和LABAs的未控制哮喘患者使用Tezepelumab 52周后，其哮喘年急性發(fā)作率與安慰劑組相比顯著降低，并且與基線血液嗜酸性粒細胞計數(shù)或其它Th2型生物標志物無關[35]。此外，與安慰劑組相比，低劑量、中劑量和高劑量Tezepelumab組的患者在治療52周后FEV1均有增加。Tezepelumab能減少呼出氣一氧化氮水平、血液嗜酸性粒細胞計數(shù)和血清總IgE水平。安全性方面，Tezepelumab組和安慰劑組的不良事件發(fā)生率相似。

4 哮喘患者的遺傳和環(huán)境因素

哮喘是一種復雜的疾病，遺傳和環(huán)境因素在其發(fā)生發(fā)展和表現(xiàn)中發(fā)揮著作用(圖3)。在2017年中，部分研究旨在更好地詮釋遺傳和環(huán)境因素如何導致哮喘的表型差異。

4.1 哮喘表型異質性

了解遺傳變異如何導致疾病表達差異的一種方法是研究不同哮喘表型之間的基因表達差異。Hekking等[40]研究了與成人重度哮喘相關的特定基因表達譜。該研究對成人重度哮喘患者的誘導痰(n=83)，鼻刷片(n=41)和支氣管刷片(n=65)中分離出的RNA進行基因集變異分析。他們的研究結果表明，成人哮喘(哮喘發(fā)病年齡>18歲)與兒童哮喘之間存在著基因差異富集。具體而言，與兒童哮喘相比，成人哮喘患者具有更多與嗜酸粒細胞性氣道炎癥、肥大細胞和3型固有淋巴細胞相關的基因特征，具有較少的與誘導性肺損傷相關的特征。作者認為這些通路可能成為成人哮喘患者的潛在治療靶點。

鑒于IgE在某些哮喘表型中的已知作用，另一項研究探究了879名波多黎各和拉丁美洲兒童哮喘的WBC計數(shù)全基因組DNA甲基化與總IgE水平的相關性[41]。通過使用多變量線性回歸分析，作者確定許多WBC基因內的甲基化位點與總IgE水平顯著相關，這個發(fā)現(xiàn)與先前在非西班牙裔白人中的報道相一致。兩個最顯著相關的基因(ACOT7和ZFPM1)與哮喘有關[79]。

4.2 ICS反應性

過去10年中，藥物遺傳學研究已經(jīng)確定了幾種可能與ICS反應性差異相關的候選基因。最近，部分研究旨在更好地說明可能導致ICS反應可變性的遺傳差異。Clemmer等[42]先前發(fā)表的文章認為一種結合了6種不同臨床表型的復合ICS反應表型比單獨的一種臨床表型更能夠識別人群中對類固醇有反應的哮喘表型。

今年，該課題組將此復合表型應用于來自Childhood Asthma Management Program(兒童哮喘管理計劃，CAMP研究)的104名使用布地奈德治療的兒童哮喘患者，同時，該研究檢測了每名患者對地塞米松的體外細胞反應[43]。通過使用系統(tǒng)方法將受試者的基因組數(shù)據(jù)與復合ICS反應表型相結合，他們確定了與臨床哮喘類固醇反應性變化相關的7種不同基因。該研究進一步證明，通過使用小干擾RNA轉染，敲除人肺上皮細胞中FAM129A基因家族能夠降低類固醇反應性。

另一項研究通過獨立公布的數(shù)據(jù)庫，采用還原工程的方法來預測基因、轉錄因子和蛋白質之間的調節(jié)關系。Qiu等[44]分析了來自CAMP項目的47名ICS反應良好和48名ICS反應不良者的永生化B細胞系的基因表達數(shù)據(jù)，并證明了ICS反應良好和不良者之間基因調節(jié)網(wǎng)絡的差異。其中，最顯著的差異是ICS反應良好者有更多的“促凋亡”途徑，而ICS反應不良者則有更多的“抗凋亡”途徑。

盡管新的分子技術對于幫助我們理解哮喘患者某些遺傳變異與ICS反應性之間的關聯(lián)性方面取得了重大進展，但仍有部分研究結果相互矛盾。為了在更大的規(guī)模上重復驗證既往發(fā)表的研究結果，Mosteller等[45]進行了迄今為止最大的藥物遺傳學研究，對2 672名來自7個不同的隨機、雙盲、安慰劑對照、平行組多中心臨床研究中的使用糠酸氟替卡松或丙酸氟替卡松的哮喘患者進行基因分型。盡管分析了超過980萬種常見基因變異，但在ICS治療8～12周后，沒有發(fā)現(xiàn)與FEV1變化顯著相關的基因變異。

4.3 哮喘患者的環(huán)境誘因

環(huán)境暴露仍然是兒童和成人哮喘患者的重要誘發(fā)因素。Chipps等[80]對一項名為Epidemiology and Natural History of Asthma: Outcomes and Treatment Regimens(流行病學和哮喘自然史：結果和治療方案，TENOR I)的多中心研究中納入的4 756例重度或難治性哮喘患者中的341例患者從2004年進行了隨訪分析。研究者發(fā)現(xiàn)，超過一半的隨訪患者仍哮喘控制不佳。最常見的并發(fā)癥是過敏性鼻炎和鼻竇炎(分別為84%和48%的患者)。環(huán)境誘發(fā)因素如寵物和害蟲暴露、霉菌和二手煙暴露，也是導致患者生活質量下降的重要因素。

在過去10年中引起更多關注的一個領域是花粉或霉菌致敏患者中與雷暴雨相關的哮喘發(fā)作。一個課題小組試圖使用谷歌趨勢來確定基于網(wǎng)絡的監(jiān)測工具是否可以預測過去13年中10個不同國家的雷暴雨引起的哮喘發(fā)作[46-47]。研究者使用4個搜索術語(“過敏”，“過敏性鼻炎”，“哮喘”和“花粉”)，確定了2016年發(fā)生的2次嚴重的雷暴雨引起的哮喘發(fā)作。雖然他們無法確定哮喘發(fā)作的其他高峰，但過敏性疾病和哮喘似乎確實存在季節(jié)性趨勢。

環(huán)境誘因也可以在非過敏性哮喘患者中發(fā)揮重要作用。眾所周知，二氧化氮(NO2)是城市和家庭環(huán)境中與交通和燃燒相關的空氣污染物，與哮喘急性發(fā)作和肺功能下降有關，但是人們對教室中NO2暴露的影響知之甚少。Gaffin等[48]檢測了學校內城哮喘研究中的兒童哮喘患者的肺功能及其教室中的NO2含量。在37所學校的218個教室中測得的NO2平均水平為11.1 ppb。有趣的是，即使在調整種族和季節(jié)后，>8 ppb的NO2暴露與FEV1/FVC和FEF25-75的下降顯著相關。最近電子煙銷量激增，近期研究的數(shù)據(jù)顯示電子煙對呼吸道有害，長期暴露于電子煙會改變人類支氣管上皮蛋白質組[81-82]。

4.4 環(huán)境回避策略的效果

2017年，該領域的專家發(fā)布了一份工作報告，總結了既往發(fā)表的文獻，評估了兒童哮喘預防和管理中家庭環(huán)境干預的證據(jù)[49]。在過去1年中，文獻在評估各種環(huán)境過敏原回避策略降低哮喘并發(fā)癥的效果方面做出了數(shù)項新的貢獻。

3項隨機臨床試驗測試了針對單一過敏原的環(huán)境干預措施的效果，針對的過敏原重點是塵螨、鼠或蟑螂過敏原[50-52]。 Murray等[51]評估了英國284名對塵螨過敏并且有因哮喘急性發(fā)作需入院治療史的兒童哮喘患者使用12個月防屋塵螨臥具或對照組臥具對哮喘急性發(fā)作的影響。與對照組相比，使用防屋塵螨臥具的兒童需要急診就診且使用全身皮質類固醇激素的重度哮喘急性發(fā)作率降低42%。與對照組相比，使用防屋塵螨臥具組的總急診就診率下降了27%，但兩者差異無統(tǒng)計學意義。另一項研究調查了在361例對鼠致敏的兒童和青少年哮喘患者中傳播專業(yè)的綜合蟲害管理教育(IPM)或單一的蟲害管理教育的效果差異[50]。盡管進行了1年的干預，但主要研究結局即患者出現(xiàn)哮喘癥狀最多天數(shù)以及次要結局均無差異。盡管兩組在鼠致敏水平上無統(tǒng)計學顯著差異，但兩組患者對鼠致敏水平較前均顯著降低，并且這與改善患者哮喘癥狀和急性發(fā)作有關。作者得出結論，鼠IPM干預可能不僅優(yōu)于單一的蟲害管理教育，而且可能較大程度地減少鼠過敏原暴露，且與改善哮喘相關，其療效可能與哮喘控制藥物相似。

由于IPM成本高且難以實施，另一項研究探究了在102例中度至重度兒童和青少年哮喘患者中使用殺蟲誘餌的單一干預對減少蟑螂感染和哮喘發(fā)病率的影響[52]。1年后，與對照家庭組相比，接受干預的家庭組蟑螂數(shù)量明顯減少。此外，無論是否對蟑螂過敏，居住在對照組家中的兒童與居住在干預家庭的兒童相比，出現(xiàn)更多的哮喘癥狀和計劃外就醫(yī)及肺功能下降。作者得出結論，這種單一干預可能是IPM的一種經(jīng)濟有效的替代方案，可以改善居住在蟑螂滋生家庭中的兒童的哮喘發(fā)病率。總之，這3項研究均表明，在社區(qū)中基于群體水平針對主要過敏原的干預方法值得進一步研究。

4.5 早期暴露和喘息/哮喘的發(fā)生發(fā)展

近年來大家持續(xù)關注的一個領域是環(huán)境暴露在哮喘發(fā)生發(fā)展中的作用。大量證據(jù)表明，生命早期病毒暴露，特別是鼻病毒和RSV，可以增加受試者后期發(fā)生喘息的風險，并且作者討論了可能發(fā)生這種情況的各種機制。在這里，我們討論了去年研究各種高風險出生隊列所獲得的證據(jù)。Urban Environment and Childhood Asthma(城市環(huán)境和兒童哮喘，URECA)出生隊列建立于2004年，旨在評估生命早期環(huán)境暴露對變態(tài)反應性疾病高風險城市人群的免疫發(fā)育和后續(xù)臨床結局的影響。O’Connor等[53]對該人群中的442名兒童進行了評估，以確定與兒童7歲時出現(xiàn)哮喘相關的某些特定的產(chǎn)前和早期生活環(huán)境因素。有趣的是，在生命早期前3年內，室內蟑螂、鼠和貓過敏原的粉塵濃度較高，發(fā)生哮喘風險較低，作者認為這可能歸因于隨著室內害蟲和寵物變化而改變的室內細菌微生物組。相反地，后代嬰兒期產(chǎn)婦壓力和產(chǎn)前吸煙與發(fā)生哮喘風險增加有關。

另一項使用URECA隊列的研究檢測了與喘息和變應性致敏相關的細胞因子反應[54]。該研究將納入者出生時、1歲和3歲時血液中分離的單核細胞與多種刺激物一起孵育。研究者發(fā)現(xiàn)細胞因子反應通常隨著年齡的增長而增加，但出生時的反應并不能預測1歲和3歲時的反應。暴露于蟑螂，鼠和塵螨與兒童3歲時細胞因子反應增強顯著相關，3歲時復發(fā)性喘息的兒童LPS誘導產(chǎn)生的IL-10較出生時減少。作者得出結論，生命早期的環(huán)境暴露會刺激細胞因子反應的發(fā)展，細胞因子反應的差異可能導致反復發(fā)作的喘息。Schoos等[83]對來自Copenhagen Prospective Studies on Asthma in Childhood 2000(哥本哈根兒童哮喘前瞻性研究，COPSAC2000)的398名兒童進行了調查，這些兒童的母親均具有哮喘史。該研究分析了納入者在0.5、1.5、4和6歲時對各種食物和環(huán)境過敏原的敏感性，以確定特定的致敏模式是否可能與變態(tài)反應性疾病相關。通過使用無監(jiān)督數(shù)據(jù)驅動的聚類分析，發(fā)現(xiàn)了7個不同的年齡特異性和過敏原特異性模式，然后在3 051名兒童的獨立隊列中進行了驗證。1.5歲時對狗/貓/馬的早期致敏與7歲時診斷哮喘最相關，而其他致敏模式更可能與過敏性鼻炎或濕疹有關。研究者提出，童年時期不同的致敏模式可能代表有生物學意義和與臨床相關的致敏表型。

4.6 基因-環(huán)境的相互作用

受試者遺傳信息及與環(huán)境間的相互作用可能解釋為什么既往評估環(huán)境暴露與發(fā)生哮喘風險之間關聯(lián)性的研究出現(xiàn)相互矛盾的結果。由于塵螨暴露被認為會增加哮喘急性發(fā)作的風險，因此一個課題組研究了塵螨暴露與肺功能之間特定的基因-環(huán)境相互作用。該研究納入了Puerto Rico Genetics of Asthma and Lifestyle (波多黎各哮喘和生活方式遺傳學，PRGOAL)隊列中根據(jù)塵螨致敏結果未進入PRGOAL研究的兒童，對納入的440名波多黎各兒童進行了全基因組相互作用分析，并且研究者計劃分別在其他2個獨立隊列(CAMP與哥斯達黎加哮喘的遺傳學研究)的552名和549名兒童中重復驗證他們的研究結果[55]。有趣的是，單個核苷酸多態(tài)性(SNP)rs117902240與暴露于低水平塵螨兒童的FEV1呈正相關，但與暴露于高塵螨水平兒童的FEV1呈負相關。這一發(fā)現(xiàn)在CAMP隊列中得到了重復驗證，但在哥斯達黎加哮喘的遺傳學研究隊列中沒有得到相同的結果，作者認為此單個核苷酸多態(tài)性可能有受到塵螨暴露改變的轉錄因子調節(jié)功能。

另一項試驗研究了17q21基因位點SNP與貓或狗暴露之間的基因-環(huán)境相互作用。Stokholm等[56]對來自高風險COPSAC2000出生隊列的377名兒童進行基因分型，發(fā)現(xiàn)出生時貓和/或狗的暴露與TT基因型患兒12歲時哮喘患病率降低有關，而不是SNP rs7216389的CC或CT基因型。在TT基因型和1歲時貓過敏原水平之間發(fā)現(xiàn)了類似的相互作用，但在狗過敏原水平中沒有發(fā)現(xiàn)。在COPSAC2010出生隊列中未被選入的604兒童中，rs7216389 TT而非CC或CT基因型中貓的暴露與降低哮喘患病率風險的相關性也得到了驗證。過去1年中發(fā)表的研究有助于我們進一步認識各種遺傳和環(huán)境差異在哮喘發(fā)生發(fā)展和表現(xiàn)中所起的作用。其中，部分研究突出表明了遺傳易感性和環(huán)境暴露在哮喘發(fā)病和哮喘表型異質性中的重要作用[40-44,46-48,53-54,83]。重要的是，一些研究還表明了環(huán)境和遺傳之間的相互作用是如何導致哮喘的表現(xiàn)差異[55-56]。此外，部分研究在塵螨，蟑螂和鼠回避/管理的環(huán)境回避策略方面做出了重要貢獻，這些干預措施可能成為哮喘管理的重要組成部分[50-52]。進一步了解遺傳背景與環(huán)境影響之間復雜的相互作用將有望帶來更好、更個性化的治療方法，因此基因-環(huán)境的相互作用還需要更多的研究去探索。

5 膳食補充

膳食補充今年倍受關注。γ-生育酚是在膳食源中發(fā)現(xiàn)的，是維生素E主要的同共型。部分研究認為它可作為一種抗炎化合物，但是還需要更多的研究進一步證實。因為既往的研究表明γ-生育酚可以減少嗜酸性粒細胞增多和內毒素(LPS)誘導的鼠模型及健康志愿者對吸入性LPS的中性粒細胞反應，Burbank等[84]研究了γ-生育酚對輕度哮喘患者吸入LPS反應的影響。與既往的研究結果相似，γ-生育酚可以減少嗜酸粒細胞性氣道炎癥反應并減弱對吸入性LPS的中性粒細胞性氣道反應。魚油是長鏈n-3多不飽和脂肪酸的來源，它可以透過胎盤并被認為具有抗炎特性，根據(jù)國家醫(yī)院出生登記處的數(shù)據(jù)，魚油能降低后代哮喘的發(fā)病風險[85]。2017年，通過24年的隨訪，研究人員擴大了他們的觀察結果，最初的533名孕婦在懷孕的第9個月被隨機分配食用魚油、橄欖油或無油；在給予魚油的孕婦中，后代使用哮喘藥物的可能性降低(HR，0.54; 95%CI，0.32～0.90;P=0.02)。然而，各組之間在過敏性鼻炎發(fā)病率、肺功能、總體或特異性IgE或嗜酸粒細胞陽離子蛋白方面沒有顯著差異[86]。最后，近期的一項薈萃分析顯示，未發(fā)現(xiàn)魚油可降低致死性或非致死性冠心病或卒中死亡等主要血管事件的風險，但該研究未說明患者對魚油的依從性[87]。

6 其他潛在靶點

過去1年部分研究探索了未來可治療或預防哮喘的充滿前景的療法(圖2)。Jo等[36]證實纖溶酶原激活物抑制劑1型是尿激酶和組織型纖溶酶原激活劑的抑制劑，可在鼠哮喘模型中促進氣道炎癥和重塑。研究者發(fā)現(xiàn)，肥大細胞是Th1型纖溶酶原激活物抑制劑的重要來源，可作為一種潛在的治療靶點。Notch受體家族在哮喘中的作用引起了人們的興趣，它們是淋巴細胞上的細胞表面蛋白質，其在與相鄰細胞的配體相互作用時被蛋白水解切割，切割的片段遷移至細胞核并調節(jié)特定靶基因的表達。Notch蛋白及其配體在Th2型免疫中起著重要作用。在鼠模型中，Notch信號可被來源于mastermind-like 1(Notch信號通路中的一種調節(jié)因子)的結合α-螺旋肽抑制[37]。另一項鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，單核細胞趨化蛋白誘導蛋白1可通過Notch通路和GATA-3抑制Th2分化和其功能[38]。因此，如果Notch信號通路可以在人類中被類似地抑制而沒有顯著不良反應的話，則它可能成為潛在的治療靶點。

針對炎性細胞是治療哮喘的重要的潛在靶向途徑。Th2和Th17途徑都與哮喘發(fā)病有關，其中Th17主要見于中性粒細胞性炎癥反應。樹突細胞可以通過核因子κB激活Th2和Th17途徑。因此，Vroman等[13]和Mishra等[62]建議將樹突狀細胞作為潛在的治療靶點(在機制部分討論)。Hekking等[40]研究成人重癥哮喘時發(fā)現(xiàn)，3型固有淋巴細胞可能成為肥胖相關哮喘和中性粒細胞性哮喘的潛在治療靶點。

人們感興趣的是環(huán)境暴露是否導致表觀遺傳修飾如DNA甲基化，進而影響靶基因的表達如17q21基因位點的GSDMB和ORMDL3。在一個基于群體且使用2個大型和種族多樣性群組的17q21哮喘易感性基因位點的整合基因組學分析中，發(fā)現(xiàn)甲基化與GSDMB和ORMDL3變異型的功能效應相關[88]。因此，研究者提出表觀遺傳操縱是一種潛在的治療策略。

寄生蟲可以在哺乳動物宿主中存活并且不會引起過多的組織損傷，并且寄生蟲的抗炎免疫應答可使得寄生蟲在宿主中存活。該抗炎免疫應答中產(chǎn)生的物質可能具有一定的臨床應用價值。Tanaka等[89]研究了在動物和人類中寄生的肝片吸蟲所分泌的肽。肝片吸蟲蠕蟲防御分子1(FhHDM-1)具有潛在的抗炎特性，既往研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)hHDM-1在體外可以抑制鼠和人巨噬細胞中溶酶體相關NLRP3炎性體的激活。研究者發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)hHDM-1可以抑制鼠哮喘模型的嗜酸粒細胞性和中性粒細胞性炎癥和氣道高反應性，這項研究支持了FhHDM-1未來可能成為治療哮喘的方法。

7 衛(wèi)生知識、衛(wèi)生資源不均衡和哮喘

雖然全球哮喘病死率從1993年～2006年顯著下降，但是此后，5～34歲之間人群的死亡率并沒有發(fā)生明顯的變化[90]。衛(wèi)生知識、種族/民族和社會經(jīng)濟狀況都影響著哮喘患病率、依從性、管理和醫(yī)療資源使用。2016年的一項研究表明，父母童年的社會經(jīng)濟地位可能影響孩子的哮喘控制水平[91]。兒童時期社會經(jīng)濟地位較低的父母，其孩子的哮喘控制水平較差，并且當前家庭關系壓力更大，但這些與當前的社會經(jīng)濟狀況無關。此外，兒童時期社會經(jīng)濟地位較低的父母更有可能生育在佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯和離子霉素刺激下PBMCs可出現(xiàn)大量Th1和Th2細胞因子反應的孩子。

2009年～2010年間一項研究納入了150萬例兒童哮喘患者，該研究發(fā)現(xiàn)，雖然哮喘患病率沒有增加，但居住在市中心(貧困-城市)地區(qū)的患者的哮喘相關急診就診和哮喘相關住院的風險較高[92]。為了改善城市地區(qū)兒童的哮喘控制水平，Halterman等[93]研究了遠程醫(yī)療臨床醫(yī)生會診和監(jiān)督哮喘學生使用預防性哮喘藥物的干預措施。城市中的持續(xù)性哮喘兒童接受這些干預后哮喘相關急診就診和住院治療更少，并且癥狀控制更佳，活動受限和氣道炎癥反應得到改善。

兒童哮喘中也存在種族/民族差異。在2009年～2010年納入的5～19歲兒童中，在調整社區(qū)貧困后，黑人的哮喘門診就診率、急診就診率和住院率增加。這可能是由于遺傳差異和社會經(jīng)濟差異對種族/民族差異的影響所導致[92]。一項單獨的研究發(fā)現(xiàn)，在調整混雜因素(年齡、性別、過敏狀態(tài)、體重指數(shù)、FEV1%預計值和未控制哮喘)后，使用ICS的非裔美國人更易有嗜酸性粒細胞性氣道炎癥反應[94]。非洲裔美國人與白人相比，其肺功能更差，血清總IgE水平更高，哮喘癥狀控制更差，但這項研究沒有調整社區(qū)貧困這一因素。

老年哮喘患者的哮喘發(fā)病率和病死率也很高。一項研究評估了60歲及以上哮喘患者的衛(wèi)生知識，健康觀念和認知與藥物依從性的關系。研究發(fā)現(xiàn)，衛(wèi)生知識有限的患者對他們的疾病有較多負面的看法，有更多的藥物關注和擔憂，認知測試表現(xiàn)得更差[95]。藥物依從性差的患者更可能認為哮喘是暫時的，只有出現(xiàn)癥狀時才有意義。通過使用結構方程模型，研究發(fā)現(xiàn)，衛(wèi)生知識能夠影響患者對藥物的關注和擔憂，這反過來影響患者藥物依從性，并且片面的衛(wèi)生知識可能導致患者更加關注控制藥物的副作用而出現(xiàn)依從性下降。

8 結論

2017年，我們在理解哮喘流行病學，遺傳學，環(huán)境暴露和哮喘發(fā)生發(fā)展及急性發(fā)作的潛在機制等方面等取得了許多進展，在探索哮喘新療法，確定新的生物標志物和探索哮喘潛在治療方法等方面取得了進步。雖然現(xiàn)在不知道哪些發(fā)現(xiàn)會對哮喘發(fā)生發(fā)展和治療產(chǎn)生最大的影響，但是我們在關鍵進展部分強調了認為最重要的研究結果。此外，圖1～3展示了我們認為最重要且最可能經(jīng)得起時間考驗的研究結果。每一項新發(fā)現(xiàn)都會有助于我們更好地診斷哮喘，對哮喘進行表型分析和治療哮喘，且可能在某一天發(fā)現(xiàn)和闡明預防哮喘發(fā)生發(fā)展的機制。

關鍵進展

·哮喘(喘息)發(fā)生發(fā)展的機制與微生物組差異相互交織：早期病毒(RSV)感染可改變鼻腔微生物組[3]，成人中的健康者、哮喘患者和氣道炎癥患者之間的鼻腔微生物組存在差異[4-5]。

·細胞應激特別是ORMDL3，可能成為引起氣道高反應性和哮喘發(fā)病機制中的一種新治療靶點[15,63-64]。

·新成像模式包括定量計算機斷層掃描可用于評估肺功能，且可以協(xié)助估計氣道壁重塑和氣體陷閉[76-77]。

·最近用于治療哮喘的生物制劑包括：上游靶點如抗TSLP(tezepelumab)和下游靶點如抗IgE(omalizumab)，抗IL-5(mepolizumab和benralizumab)和抗IL-4 / IL-13(dupilumab)，以上藥物均被證實可以減少哮喘急性發(fā)作[23,29,31,33,35]。

·遺傳易感性和環(huán)境暴露均在哮喘的臨床表現(xiàn)[46-48,53-54,83]和表型異質性[40-41,43-44]中起重要作用，兩者間的相互作用可導致差異性反應[55-56]。

·針對塵螨[51]和蟑螂[52]的單一過敏原的環(huán)境回避策略在特定兒童哮喘人群中是有效的，并且針對鼠的IPM可使致敏和高度過敏原暴露的兒童哮喘患者的過敏原水平大幅降低并改善其哮喘控制水平。

·種族/民族，社會經(jīng)濟地位包括父母的社會經(jīng)濟地位、年齡、生活在城市環(huán)境，這些因素都可能影響哮喘控制水平[91-95]。

參考文獻請見原文：

J Allergy Clin Immunol， 2018，142:1423-1436.