徐 誼 趙曉牧 李亞倫 郭 煒 孫武青 王 今

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院普外科 國(guó)家消化系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，北京 100050)

近年來，醫(yī)學(xué)診療技術(shù)得到飛速發(fā)展，結(jié)直腸癌的發(fā)病率和病死率在西方國(guó)家呈下降趨勢(shì)[1]，但在亞洲國(guó)家中，結(jié)直腸癌的發(fā)病率和病死率則逐年上升，在我國(guó)尤為明顯[2-3]。結(jié)直腸癌好發(fā)于中老年人，有研究[4]報(bào)道，超過90%的結(jié)直腸癌患者發(fā)生于50歲以上，然而，越來越多的報(bào)道[5-8]指出結(jié)直腸癌的發(fā)病呈年輕化趨勢(shì)，且與老年患者相比，年輕患者的分期更晚、預(yù)后更差。

因此，筆者回顧了首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院收治的128例50歲以下結(jié)直腸癌患者的臨床資料并分析影響其預(yù)后的因素，進(jìn)而為臨床醫(yī)師提高對(duì)50歲以下結(jié)直腸癌的認(rèn)識(shí)提供幫助。

1 資料與方法

1.1 一般資料

目前對(duì)于結(jié)直腸癌年輕患者的年齡各研究劃定標(biāo)準(zhǔn)不一，有研究[9-10]劃定為<40歲，有研究[11]劃定為<45歲，然而大部分文獻(xiàn)[5,12-15]將其定為<50歲。結(jié)合目前美國(guó)預(yù)防服務(wù)工作組(United States Preventative Services Task Force，USPSTF)[16]推薦結(jié)直腸癌的篩查從50歲開始，且50歲以下和50歲以上結(jié)直腸癌的發(fā)病趨勢(shì)、臨床特征及其預(yù)后被越來越多的文獻(xiàn)報(bào)道存在明顯差異，故本次研究的對(duì)象為年齡小于50歲的結(jié)直腸癌患者。

樣本量計(jì)算：本研究選取進(jìn)行根治性手術(shù)和姑息性手術(shù)的兩組患者，通過采用Log-rank法比較兩組患者的生存期差異來計(jì)算樣本量。根據(jù)預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果預(yù)計(jì)姑息性手術(shù)組患者中位生存時(shí)間為13個(gè)月，根治性手術(shù)組患者中位生存時(shí)間可延長(zhǎng)至79個(gè)月，采用PASS軟件計(jì)算樣本量，結(jié)果顯示，本研究需要44名患者(兩組分別為22例)才能在α=0.05(雙側(cè))的顯著水平下獲得90%的把握度檢測(cè)到此差異。本研究計(jì)劃入組94個(gè)月，隨訪60個(gè)月，在發(fā)生14例死亡事件時(shí)進(jìn)行最終分析可滿足研究要求。估計(jì)兩組患者脫落率均為5%。

病例納入標(biāo)準(zhǔn)：2005年1月1日至2012年12月31日在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院行手術(shù)治療的50歲以下結(jié)直腸癌患者，術(shù)后病理確診為原發(fā)性結(jié)直腸癌。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往有炎性腸病病史、家族性腺瘤性息肉病或遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌的患者。根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，共有128例患者符合，占同期1 155例結(jié)直腸癌患者的11.1%，其中男性71例，女性57例。病變部位以直腸最多見，共60例(46.9%)，其次是乙狀結(jié)腸29例(22.6%)，升結(jié)腸16例(12.5%)，降結(jié)腸12例(9.4%)，橫結(jié)腸6例(4.7%)，盲腸5例(3.9%)。年齡22～49歲，中位年齡44歲。所有手術(shù)均由2名及以上經(jīng)驗(yàn)豐富的普外科專家組成員完成。

結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的患者，術(shù)前常規(guī)行復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分評(píng)估預(yù)后。對(duì)于轉(zhuǎn)移灶可切除的患者，如術(shù)前評(píng)估預(yù)后好，行結(jié)直腸病灶切除、同期或分期行轉(zhuǎn)移灶切除、術(shù)后輔助化學(xué)藥物治療(以下簡(jiǎn)稱化療)；如術(shù)前評(píng)估預(yù)后差，則行新輔助化療、結(jié)直腸病灶切除、轉(zhuǎn)移灶切除/射頻消融、術(shù)后輔助化療；轉(zhuǎn)移灶切除后應(yīng)保證足夠的殘留肝臟體積，切緣達(dá)到R0切除。對(duì)于轉(zhuǎn)移灶不可切除或病情復(fù)雜的患者，行多學(xué)科團(tuán)隊(duì)(multidisciplinary team,MDT)綜合評(píng)價(jià)以確定合理的治療方式。

本院輔助化療的指征是Ⅲ期患者及有以下因素的Ⅱ期患者:T4(ⅡB、ⅡC期)、組織學(xué)分化差(3/4級(jí),不包括MSI-H者)、脈管浸潤(rùn)、神經(jīng)浸潤(rùn)、腸梗阻、腫瘤部位穿孔、切緣陽(yáng)性或情況不明、切緣安全距離不足、送檢淋巴結(jié)不足12枚?；煼桨甘荴ELOX方案：第1天，奧沙利鉑130 mg/m2；第1-14天，卡培他濱，每次1 000 mg/m2，每天2次；每3周重復(fù)，共24周。根治術(shù)后病理診斷為Ⅱ/Ⅲ期的直腸癌，先行術(shù)后同步放射治療聯(lián)合化療(以下簡(jiǎn)稱放化療)再行輔助化療。同步放化療方案為放療+卡培他濱：放療5周，期間卡培他濱825 mg/m3，每天2次，每周5天。放療劑量：盆腔劑量45～50.4 Gy/25～28次,單次劑量1.8～2.0 Gy。

1.2 研究?jī)?nèi)容

本研究主要整理患者臨床表現(xiàn)、手術(shù)及術(shù)后病理情況，并分析其與患者預(yù)后的關(guān)系?；颊呋厩闆r包括：性別、年齡、吸煙、酗酒、惡性腫瘤家族史、術(shù)前腸穿孔、術(shù)前腸梗阻、術(shù)前貧血、術(shù)前癌胚抗原(carcino-embryonic antigen，CEA)濃度、術(shù)后放化療；手術(shù)及術(shù)后病理情況包括：手術(shù)是否根治、手術(shù)方式、術(shù)中出血量、腫瘤位置(結(jié)腸/直腸)、腫瘤最大直徑、組織學(xué)類型、淋巴結(jié)檢出總數(shù)、TNM分期、脈管癌栓、癌結(jié)節(jié)。臨床病理分期采用由國(guó)際抗癌聯(lián)盟和美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)聯(lián)合制定的第八版TNM分期[17-18]。

1.3 隨訪

患者的隨訪在手術(shù)后第1年內(nèi)每3個(gè)月進(jìn)行1次，第二年每6個(gè)月進(jìn)行1次，之后每年進(jìn)行1次。隨訪內(nèi)容包括常規(guī)的體格檢查和CEA的監(jiān)測(cè)，如果復(fù)查CEA濃度升高，則需行腹部電子計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography，CT)檢查。另外，術(shù)后第1年復(fù)查腸鏡，之后每隔1年進(jìn)行1次。隨訪至2018年1月31日，共失訪3例，隨訪率97.6%。生存時(shí)間的計(jì)算為從結(jié)直腸癌確診起到患者因該病造成的死亡或到最后一次隨訪的時(shí)間為止，以月為單位。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。Kaplan-Meier法繪制生存曲線，Log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行單因素分析。將單因素分析中有意義的因素，帶入COX回歸進(jìn)行多因素分析，判斷影響預(yù)后的獨(dú)立因素。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 生存期

本組研究中患者的總生存期2.0～151.0個(gè)月,中位生存期75.5個(gè)月。

2.2 臨床表現(xiàn)和病理分期

50歲以下結(jié)直腸癌患者的臨床表現(xiàn)通常為多個(gè)癥狀同時(shí)存在，本組研究中患者主要存在的癥狀總結(jié)如下：便血63例，占49.2%；腹痛43例，占33.6%；排便習(xí)慣改變33例，占25.8%；腹脹18例，占14.1%；大便性狀改變11例，占8.6%；體檢發(fā)現(xiàn)5例，占3.9%。本組研究病理結(jié)果顯示：腺癌95例，占74.2%；黏液腺癌和印戒細(xì)胞癌共33例，占25.8%。TNM分期顯示：Ⅰ期和Ⅱ期共49例，占38.3%；Ⅲ期69例，占53.9%，Ⅳ期10例，占7.8%。

2.3 生存的單因素分析

對(duì)患者基本情況行單因素分析，結(jié)果顯示，總生存期與年齡、術(shù)前腸梗阻、術(shù)前CEA濃度有關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，詳見表1。對(duì)手術(shù)及術(shù)后病理情況行單因素分析,結(jié)果顯示，總生存期與根治性手術(shù)(圖1)、組織學(xué)類型、TNM分期、癌結(jié)節(jié)(圖2)有關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，詳見表2。

2.4 預(yù)后的COX多因素回歸分析

多因素分析結(jié)果顯示，根治性手術(shù)、癌結(jié)節(jié)是影響50歲以下結(jié)直腸癌患者預(yù)后的獨(dú)立因素(P<0.05)，詳見表3、圖3。

表1 患者基本情況單因素分析Tab.1 Univariate analysis of patient-related factors

CEA：carcino-embryonic antigen.

圖1 根治性手術(shù)的單因素分析Fig.1 Univariate analysis of radical surgery

P<0.001; 5-year cumulative survival:Yes:72.2%(95%CI:73.4%-84.5%);No:30.8%(95%CI: 0-30.6%).

圖2 癌結(jié)節(jié)的單因素分析Fig.2 Univariate analysis of tumor deposits

P=0.003; 5-year cumulative survival:Yes: 47.4% (95%CI: 5.7%-90.2%);No:75.6%(95%CI: 73.5%-84.4%).

表2 手術(shù)及術(shù)后病理情況單因素分析Tab.2 Univariate analysis of surgery and tumor related factors

TNM: tumor lymph nodes metastasis.

表3 50歲以下結(jié)直腸癌患者預(yù)后的多因素分析Tab.3 Multivariate analysis of prognosis inpatients under 50 years old with colorectal cancer

圖3 協(xié)變量均值處的生存函數(shù)Fig.3 Cumulative survival at mean of covariates

3 討論

在我國(guó)，結(jié)直腸癌發(fā)病率位于男性惡性腫瘤的第4位，女性惡性腫瘤的第3位[2]。有研究者[8]估計(jì)，到2030年，20～34歲結(jié)腸癌和直腸癌的發(fā)病率將分別上升90.0%和124.2%，35～49歲的患者分別上升27.7%和46.0%。屆時(shí)，50歲以下結(jié)腸癌患者和直腸癌患者將分別占所有結(jié)直腸癌患者的10.9%和22.9%，而在2010年，這一比例僅為4.8%和9.5%。因此，提高對(duì)50歲以下結(jié)直腸癌的認(rèn)識(shí)，找出50歲以下結(jié)直腸癌患者的臨床特征和影響預(yù)后的因素，對(duì)其做到早期診療具有重要意義。

目前國(guó)內(nèi)外對(duì)于50歲以下結(jié)直腸癌患者尚未發(fā)現(xiàn)有特征性的臨床表現(xiàn)。有研究[19-20]顯示，絕大多數(shù)患者就診時(shí)已有癥狀，腹痛、便血通常為50歲以下結(jié)直腸癌患者主要的臨床表現(xiàn)，與本研究結(jié)果一致。本研究結(jié)果顯示，便血、腹痛、排便習(xí)慣改變?yōu)?0歲以下結(jié)直腸癌患者最常見的臨床表現(xiàn)。另外，有研究[12,20]顯示，年輕患者的腫瘤侵襲性往往比老年患者更強(qiáng)，且年輕患者中黏液腺癌和印戒細(xì)胞癌的比例更高、TNM分期更晚，本研究中黏液腺癌和印戒細(xì)胞癌的比例達(dá)25.8%，Ⅲ期和Ⅳ期的比例達(dá)61.7%。有學(xué)者[9,21-22]將其歸因?yàn)橛苫颊吆歪t(yī)生共同造成的診斷延誤：兩者由于都未能考慮到患者存在的癥狀可能是由潛在的惡性腫瘤引起的，從而導(dǎo)致診斷延誤的發(fā)生。直腸和乙狀結(jié)腸是年輕患者最常見的發(fā)生部位，直腸指診操作簡(jiǎn)單易行，可以發(fā)現(xiàn)大多數(shù)的直腸癌。本組患者初診時(shí)，直腸指診發(fā)現(xiàn)80%以上的直腸癌，筆者認(rèn)為對(duì)于存在上述臨床表現(xiàn)的年輕患者就診時(shí)，主診醫(yī)師不應(yīng)忽視對(duì)結(jié)直腸癌的鑒別診斷，直腸指診可以減少直腸癌誤診和漏診。本組研究結(jié)果顯示，TNM分期和組織學(xué)類型并不是50歲以下結(jié)直腸癌患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素，原因可能與本組研究例數(shù)較少有關(guān)。

本組研究結(jié)果顯示:根治性手術(shù)對(duì)提高50歲以下結(jié)直腸癌患者的預(yù)后有促進(jìn)作用。本組患者中10例處于TNM分期的Ⅳ期，失去了手術(shù)根治的機(jī)會(huì)，另有3例患者由于腫瘤造成的腸梗阻或穿孔急診入院，術(shù)前準(zhǔn)備不充分，導(dǎo)致未行根治性手術(shù)。該13例未行根治性手術(shù)患者的中位生存期為13.0個(gè)月，遠(yuǎn)低于行根治性手術(shù)患者的79.0個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，主要原因?yàn)楣孟⑿允中g(shù)對(duì)受累的器官未完全清除，沒有達(dá)到根治目的，大大增加了病灶殘留與術(shù)后復(fù)發(fā)的可能。追求R0切除、有效保留臟器功能，是結(jié)直腸癌外科原則的基本主線[23]。對(duì)結(jié)直腸癌患者實(shí)施姑息性手術(shù)必須嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，能夠施行根治性手術(shù)的絕不行姑息性手術(shù)，有姑息性手術(shù)意義的也應(yīng)該積極合理的實(shí)施姑息性手術(shù)以提高患者生命質(zhì)量[24]。特別是年輕患者，對(duì)性功能、排便及泌尿等功能要求比較高，手術(shù)前應(yīng)結(jié)合患者全身狀況及影像學(xué)資料，必要時(shí)MDT團(tuán)隊(duì)綜合評(píng)價(jià)以確定合理的手術(shù)方式，在保證腫瘤根治性原則的前提下，最大限度的保留年輕患者的上述功能以提高生命質(zhì)量。有研究[25]顯示，對(duì)于55歲以下的男性結(jié)直腸癌，83.6%的患者術(shù)后存在一定程度的陰莖勃起功能障礙，影響其發(fā)生的危險(xiǎn)因素是年齡、腫瘤位置、手術(shù)類型、手術(shù)造口和輔助放化療。當(dāng)然，對(duì)于年輕患者，早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療仍是提高其根治率的根本。

癌結(jié)節(jié)是影響本組50歲以下結(jié)直腸癌患者預(yù)后的另一獨(dú)立因素，有癌結(jié)節(jié)的患者通常具有較差的預(yù)后。本組研究結(jié)果顯示，無癌結(jié)節(jié)患者的中位生存期為79.0個(gè)月，遠(yuǎn)高于有癌結(jié)節(jié)患者的48.0個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。第七版結(jié)直腸癌TNM分期[26-27]將癌結(jié)節(jié)定義為沉積于結(jié)、直腸周圍脂肪組織內(nèi)的癌灶，與原發(fā)腫瘤不連續(xù)，且沒有淋巴結(jié)的病理學(xué)結(jié)構(gòu)，但分布于腫瘤的淋巴引流途徑上，同時(shí)將伴有癌結(jié)節(jié)而無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病例定義為N1c。第八版分期系統(tǒng)延續(xù)了之前的N分期，并堅(jiān)持認(rèn)為癌結(jié)節(jié)是結(jié)直腸癌患者較差預(yù)后的影響因素，但癌結(jié)節(jié)數(shù)目與預(yù)后的關(guān)系尚未明確。有學(xué)者[28]比較了第五、六、七版TNM分期發(fā)現(xiàn)：每次TNM分期版本發(fā)生改變，會(huì)使有癌結(jié)節(jié)患者的分期遷移率在33%到64%之間，第五版TNM分期的再現(xiàn)性最佳，第七版評(píng)估預(yù)后的價(jià)值僅在所有癌結(jié)節(jié)(無論大小或形狀)納入到淋巴結(jié)分類時(shí)才是最佳的，第五版評(píng)估預(yù)后的價(jià)值優(yōu)于第六版。目前對(duì)癌結(jié)節(jié)的認(rèn)識(shí)仍未達(dá)成共識(shí)，不能更加準(zhǔn)確地評(píng)估患者的預(yù)后，存在問題主要有：什么是真正的癌結(jié)節(jié)、癌結(jié)節(jié)分期方法、癌結(jié)節(jié)數(shù)目與預(yù)后的關(guān)系[29]。有研究[30]顯示，癌結(jié)節(jié)的形成與年齡、神經(jīng)侵犯和分化程度有關(guān)，年輕患者更容易形成癌結(jié)節(jié)，具體原因還需進(jìn)一步的研究明確。本研究結(jié)果顯示，有癌結(jié)節(jié)的患者占32.7%(38/116),遠(yuǎn)高于相關(guān)報(bào)道[31-33]的10.2%～22%。

綜上所述，根治性手術(shù)和癌結(jié)節(jié)是影響50歲以下結(jié)直腸癌患者預(yù)后的因素，有癌結(jié)節(jié)的患者通常具有較差的預(yù)后，而根治性手術(shù)對(duì)提高50歲以下結(jié)直腸癌患者的預(yù)后有促進(jìn)作用[34]。由于本研究為單中心研究，納入的病例數(shù)較少，對(duì)于50歲以下結(jié)直腸癌患者的特征性臨床表現(xiàn)、病理學(xué)特征及影響預(yù)后的因素仍亟待多中心、大樣本的研究進(jìn)一步的探討和證實(shí)。