趙強(qiáng)，孫曉東，段鵬，付攀，徐紅霞，杜凱麗，桑明

（湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬襄陽市第一人民醫(yī)院 精準(zhǔn)分子醫(yī)學(xué)研究中心，湖北 襄陽 441000）

0 引言

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是一門綜合考慮個人基因組特征、生存環(huán)境以及個體生活習(xí)慣等信息而進(jìn)行的疾病診斷及治療的醫(yī)學(xué)，是促進(jìn)健康和治療疾病的新興醫(yī)療策略。2015 美國啟動的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計劃，其基礎(chǔ)主要源于近年來人類基因組測序數(shù)據(jù)的海量生成、生物信息分析技術(shù)的不斷進(jìn)步、各種疾病的基因組特征和差異的陸續(xù)發(fā)現(xiàn)。個性化醫(yī)學(xué)是未來醫(yī)學(xué)的必然走向，它是根據(jù)來自患者不同層次的信息（目前主要為病理生理和基因組層面上的差異）來輔助疾病治療，使得療效達(dá)到最大化以及不良反應(yīng)最小化的診療技術(shù)。由目前提出的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)所衍生出的概念來看，未來的醫(yī)藥模式也將實行精準(zhǔn)化，即針對個人具體特征制定藥物模式。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)為精準(zhǔn)用藥、定向用藥和有效用藥提供了更深層次的依據(jù)。與傳統(tǒng)的以群體特征為基礎(chǔ)的循證醫(yī)療方法不同，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)能夠?qū)槊總€人定制化治療、預(yù)防的策略與方式，能夠極大的改善公眾的健康[1]。

隨著科學(xué)的發(fā)展，尤其是測序技術(shù)的不斷進(jìn)步、測序價格的持續(xù)走低、大數(shù)據(jù)技術(shù)的出現(xiàn)等，使得精準(zhǔn)醫(yī)療計劃可以持續(xù)的進(jìn)行下去。生物樣本庫的建設(shè)是精準(zhǔn)醫(yī)療的重要基礎(chǔ)，如英國生物銀行的建立帶動了相關(guān)診療技術(shù)和產(chǎn)業(yè)的發(fā)展[2,3]。隨著精準(zhǔn)醫(yī)療計劃的持續(xù)發(fā)展，疾病的個性化治療方式逐步普及，如腫瘤的免疫治療、病人的藥物敏感性等。這一轉(zhuǎn)變驅(qū)動醫(yī)院的醫(yī)務(wù)人員工作方式的改變，目前緊缺的是需要培養(yǎng)醫(yī)學(xué)研究生的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)相關(guān)知識和技能，以應(yīng)對將來的醫(yī)療方式轉(zhuǎn)變的需求。同時，這也為醫(yī)學(xué)研究生的教育改革提供了一個方向，提升了研究生的創(chuàng)新意識[4]。

1 醫(yī)學(xué)發(fā)展的新方向——精準(zhǔn)醫(yī)療

“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計劃”（Precision Medicine Initiative，PMI）這一概念首先由奧巴馬政府于2015 年1 月20 日的國情咨文上提出來，其目的在于為病人提供精確、準(zhǔn)時的個體化治療，提高病人的健康水平[5]。隨后，中國的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計劃也于2016年啟動。根據(jù)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計劃（Precision Medicine Initiative）的定義，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是指綜合考慮每個人的遺傳組成、環(huán)境和生活方式等個性化差異的新興的疾病治療和預(yù)防方法，通過這種方式，醫(yī)生或研究者能夠針對特定人群和特定疾病制定更加準(zhǔn)確的治療和預(yù)防方案[6]。21 世紀(jì)以來，隨著生物學(xué)研究技術(shù)的進(jìn)步，我們進(jìn)入了基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、表觀組學(xué)等生物大數(shù)據(jù)時代，使得科學(xué)家可以系統(tǒng)的研究人類各個層面的信息，這些信息的整合推動了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)邁入精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時代。

隨著人類基因組于2003 年被解析，人類進(jìn)入了基因組學(xué)時代。而隨著二代測序的高通量、低價等優(yōu)勢，使得大規(guī)模的基因組研究成為可能，越來越多的大型基因組研究項目相繼開展，如千人基因組計劃、NIH 的TCGA 項目、人類蛋白質(zhì)圖譜計劃、人類細(xì)胞圖譜計劃等等。這些項目的開展可以使得我們可以從更加系統(tǒng)的層面上探究基因型和表型、基因型和用藥之間的關(guān)系，使得我們可以從分子的層面上了解疾病的發(fā)生發(fā)展的機(jī)制，這些發(fā)現(xiàn)對疾病的治療和預(yù)防有很大的幫助，為未來的精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展奠定了基礎(chǔ)。

在精準(zhǔn)預(yù)測、精準(zhǔn)預(yù)警、精準(zhǔn)醫(yī)療大背景下，隨著基因分型、新一代測序、傳感和圖像技術(shù)的發(fā)展與成熟，產(chǎn)生了海量的基因組數(shù)據(jù)（包括各類常見和罕見變異、insertion/deletion、CNVs 等）及轉(zhuǎn)錄組、表觀基因組、圖像、生理生化、臨床信息等一系列表型組數(shù)據(jù)（包括RNA-seq、methylationseq 和 Chip-seq 等），使得大數(shù)據(jù)分析成為當(dāng)前研究多基因復(fù)雜疾病易感性、復(fù)雜疾病的發(fā)生機(jī)制和疾病防治研究與藥物開發(fā)的關(guān)鍵技術(shù)，是基因組醫(yī)學(xué)自主創(chuàng)新的重要條件。通過對不斷增加的、越來越復(fù)雜多樣的基因組、表觀基因組及生理和解剖數(shù)據(jù)的分析將為整體解析疾病的遺傳和表觀遺傳結(jié)構(gòu)提供珍貴的信息，同時也將為提高疾病的診斷、預(yù)測臨床結(jié)果、了解疾病進(jìn)展特征、增強(qiáng)健康管理和精準(zhǔn)醫(yī)療提供基礎(chǔ)。

2 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)思維模式的重要性

隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)研究領(lǐng)域的快速發(fā)展以及臨床轉(zhuǎn)化越來越多，如腫瘤的分子標(biāo)志物、PD-1/PD-L1 免疫治療藥物的臨床應(yīng)用、病人藥物反應(yīng)的預(yù)測、疾病的靶向治療等等，未來的醫(yī)療要將病人的分子指征與疾病特征結(jié)合起來以尋求最佳療法，這需要醫(yī)務(wù)工作者具備相應(yīng)的知識和思維的轉(zhuǎn)變以更好的應(yīng)對醫(yī)療模式的轉(zhuǎn)變。未來的醫(yī)學(xué)研究生應(yīng)該具備數(shù)據(jù)科學(xué)的思維模式，具備能夠整合各個層面的數(shù)據(jù)（包括組學(xué)數(shù)據(jù)、臨床表型數(shù)據(jù)、病人的生活環(huán)境數(shù)據(jù)、影像學(xué)數(shù)據(jù)等）的能力，并運用生物醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)算法和相關(guān)的知識來對病人的疾病進(jìn)行個體化治療的能力。這就要求醫(yī)學(xué)研究生具備相應(yīng)的知識、技能和思維模式，從而更好地的應(yīng)對精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)所帶來的醫(yī)療領(lǐng)域的變革[7]。

現(xiàn)在的醫(yī)學(xué)模式該如何向精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)變？眾所周知，在臨床診療方案的決策中，過去是按照群體醫(yī)學(xué)的模式進(jìn)行思考，給一群患有相同癥狀的病人使用相同或相似的治療方案，后來就逐漸演變?yōu)榉诸愔委?，在此之后隨著患者的期望和要求越來越高，我們就需要做出相應(yīng)的精準(zhǔn)的治療決策。例如，對于某種疾病我們有多線診療方案，通常在第一線治療失敗之后啟用第二線治療，再接著使用第三線方案，問題是往往很多患者僅僅只對第三線的方案敏感，這樣既傷害了病患的身體也浪費了醫(yī)療資源。如今隨著基因組學(xué)技術(shù)的發(fā)展，使精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)方案可以逐步實現(xiàn)。在藥物基因組學(xué)領(lǐng)域，通過基因技術(shù)找到相應(yīng)的藥物靶點，選擇特異性的藥物，可獲得確切的療效。

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)可理解為一種新的醫(yī)學(xué)模式或醫(yī)療策略，隨著生物樣本資源的極大豐富，成果可以更容易、更快捷的獲得，基于大數(shù)據(jù)挖掘和分析方法的生物醫(yī)學(xué)研究已經(jīng)在促進(jìn)人類健康方面取得了巨大成就。目前在癌癥基因組測序中取得了一些重要進(jìn)展，許多已經(jīng)與癌癥相關(guān)的致病基因已被鑒別出來[8]。以此為靶點，通過高通量實驗、高效能模擬計算等大數(shù)據(jù)分析，快速的發(fā)現(xiàn)藥物靶標(biāo)進(jìn)而揭示其作用規(guī)律，極大地提高了藥物創(chuàng)新的效率[9]。2014 年，國內(nèi)首個心血管醫(yī)療大數(shù)據(jù)中心的建立，將啟動一系列大數(shù)據(jù)挖掘和分析項目，包括臨床常用藥物的心血管安全性評價、心血管疾病的風(fēng)險預(yù)測模型等。這些精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的成果將更多的惠及廣大心血管疾病患者，從而提高心血管疾病的醫(yī)療科研及診療水平。

3 醫(yī)學(xué)研究生的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)思維培養(yǎng)策略

3.1 增加相關(guān)課程設(shè)置

傳統(tǒng)的醫(yī)學(xué)教育很少強(qiáng)調(diào)基因組的重要性，加上以往的疾病治療方式很少考慮病患的遺傳多態(tài)性。在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的時代下，部分醫(yī)生在解讀病人的基因組數(shù)據(jù)的時候會有一定的困難。為了解決這一困難，應(yīng)該給醫(yī)學(xué)研究生開設(shè)一些關(guān)于基因組學(xué)的課程以了解相關(guān)的知識，醫(yī)學(xué)研究生需要了解并掌握基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、表觀組學(xué)、蛋白組學(xué)等技術(shù)，并結(jié)合生物信息學(xué)分析技術(shù)、大數(shù)據(jù)分析技術(shù)為患者提供整合型診療策略。目前，國內(nèi)醫(yī)學(xué)院校雖然本科生培養(yǎng)階段開設(shè)了各種基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)及特色課程，然而尚未開設(shè)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)相關(guān)的獨立課程，如各種組學(xué)、生物信息學(xué)等課程，甚至在研究生培養(yǎng)階段這些課程的開設(shè)也不多，這將制約醫(yī)學(xué)院校研究生對精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的系統(tǒng)學(xué)習(xí)。

3.2 加強(qiáng)醫(yī)學(xué)研究生基礎(chǔ)理論的培養(yǎng)

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是由大數(shù)據(jù)驅(qū)動的，近年來隨著算力、算法和大數(shù)據(jù)上的井噴式的發(fā)展，使得醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)呈現(xiàn)快速的發(fā)展，從而使得精準(zhǔn)醫(yī)療的實現(xiàn)成為可能。目前在醫(yī)學(xué)研究生的培養(yǎng)中普遍缺乏一些相關(guān)基礎(chǔ)知識的培養(yǎng)，學(xué)校的培養(yǎng)方式一般來說都會包含有生物統(tǒng)計學(xué)這門課，但是僅僅了解統(tǒng)計學(xué)這些知識不足以讓學(xué)生能夠更好的理解驅(qū)動精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的大數(shù)據(jù)技術(shù)的原理和方法。醫(yī)學(xué)研究生要學(xué)會并理解怎樣從醫(yī)療數(shù)據(jù)中獲得高質(zhì)量數(shù)據(jù)、整合數(shù)據(jù)和挖掘數(shù)據(jù)的原理和方法，就必須注重基礎(chǔ)知識的培養(yǎng)，有必要給醫(yī)學(xué)研究生開設(shè)一些了解線性代數(shù)、數(shù)理統(tǒng)計、編程、算法和機(jī)器學(xué)習(xí)等方面知識的通識課程，讓學(xué)生了解大數(shù)據(jù)背后的基本原理，以及怎樣去整合不同維度的數(shù)據(jù)進(jìn)而做出結(jié)論[10]。

特別需要指出，醫(yī)學(xué)研究生要具備從數(shù)據(jù)中推斷結(jié)論的能力，即機(jī)械推斷。精準(zhǔn)醫(yī)療的進(jìn)步強(qiáng)調(diào)了機(jī)械推斷的價值，包括區(qū)別強(qiáng)和弱的機(jī)械推斷的方法。隨著基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和表觀遺傳組學(xué)的發(fā)展，越來越多的生物學(xué)的機(jī)制被發(fā)現(xiàn)，未來的機(jī)械推斷能夠更加的廣泛和準(zhǔn)確的發(fā)現(xiàn)疾病的分子層面的病理學(xué)基礎(chǔ)，從而更好的幫助醫(yī)生診斷、治療、評估疾病[11]。

3.3 通過實踐提高醫(yī)學(xué)研究生的培養(yǎng)水平

精通一個領(lǐng)域或掌握一個知識最好的辦法就是實踐，除了理論上的學(xué)習(xí)，研究生接觸精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)相關(guān)項目會使得其能夠更加深入的了解現(xiàn)代精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)。增加精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)相關(guān)領(lǐng)域的導(dǎo)師的人數(shù)，或增加相關(guān)領(lǐng)域的導(dǎo)師聯(lián)合培養(yǎng)的研究生的數(shù)量，這樣可以通過導(dǎo)師或聯(lián)合培養(yǎng)，使得研究生能夠直接的接觸精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)相關(guān)的科研項目。在研究生的臨床實踐中，可以讓研究生多接觸一些精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)醫(yī)療項目，比如腫瘤的靶向治療、藥物敏感性檢驗、藥物不良反應(yīng)的預(yù)測和疾病易感性的基因分析等。通過這樣的實踐，也可以讓研究生更好的更直觀的理解精準(zhǔn)醫(yī)療工作方式。

3.4 開辦系列“大講堂”和學(xué)術(shù)會議，增加領(lǐng)域交流

在科研領(lǐng)域，溝通與交流顯得格外重要。而講座是學(xué)術(shù)領(lǐng)域溝通與交流的重要的方式，通過設(shè)置精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)系列講座的方式或舉辦該精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)相關(guān)領(lǐng)域的學(xué)術(shù)會議，邀請該領(lǐng)域其他專家、學(xué)者和教授來分享他們的研究成果，使得學(xué)生可以面對面的跟這些學(xué)者進(jìn)行交流，可以極大的促進(jìn)醫(yī)學(xué)研究生的研究視野，擴(kuò)寬研究思路，使得學(xué)生能夠跟蹤國內(nèi)國際的研究熱點。這樣的交流既能夠加深學(xué)生對精準(zhǔn)醫(yī)療的理解，促進(jìn)學(xué)生的思考，又保證學(xué)生掌握前言的研究方向、技術(shù)手段和臨床應(yīng)用場景，從而使得研究生具備深厚的知識水平。

4 結(jié)語

總的來說，“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”給醫(yī)療領(lǐng)域帶來了巨大的改變，它的變化也給醫(yī)生提出了新的要求，僅僅依靠基本的醫(yī)學(xué)知識已經(jīng)不能很好的滿足未來的醫(yī)療方式轉(zhuǎn)變的要求，“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”的提出促使醫(yī)學(xué)研究生的思維方式的轉(zhuǎn)變，醫(yī)學(xué)研究生應(yīng)該具備整合不同來源的各種異質(zhì)性數(shù)據(jù)的知識和能力，從病人的疾病致病機(jī)理入手來進(jìn)行臨床診斷，從而達(dá)到精準(zhǔn)治療的目的。