前言
——基因多態(tài)性，常見(jiàn)慢性疾病靶向治療的希望？

預(yù)防和控制常見(jiàn)病是健康中國(guó)、積極老齡化需要高度重視的問(wèn)題。高血壓、冠心病、糖尿病、骨質(zhì)疏松癥等是嚴(yán)重影響老年人健康的常見(jiàn)慢性疾病。經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期研究，慢性病的預(yù)防、治療取得了不少進(jìn)步，但總體控制率仍很不理想。由于基因組學(xué)研究進(jìn)展、技術(shù)進(jìn)步，醫(yī)學(xué)科研從宏觀到微觀再?gòu)奈⒂^過(guò)渡到臨床的過(guò)程有了更豐富的手段。影響復(fù)雜性狀的基因多態(tài)，在許多慢性疾病的發(fā)生、發(fā)展中具有重要作用。隨著技術(shù)的進(jìn)步，基礎(chǔ)研究與內(nèi)科臨床治療關(guān)系越來(lái)越密切，如惡性腫瘤的靶向治療、免疫治療就是基因水平研究成果向臨床轉(zhuǎn)化最好的例子。

目前多基因研究比較好的方法是對(duì)所有基因及相關(guān)單核苷酸多態(tài)性（SNPs）的全基因掃描，研究方法主要包括：（1）全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS），是從人類全基因組范圍內(nèi)的序列變異中，篩選出與疾病有關(guān)的SNPs；（2）國(guó)際人類基因組單體型圖計(jì)劃（HapMap），HapMap的目標(biāo)是要構(gòu)建整個(gè)人類基因組DNA序列中多態(tài)位點(diǎn)的常見(jiàn)模式。無(wú)論是 HapMap還是GWAS，都為多基因疾病的研究提供了一種新的模式。本專題圍繞高血壓、冠心病、糖尿病、骨質(zhì)疏松癥、慢性阻塞性肺疾病等常見(jiàn)病的基因多態(tài)性進(jìn)行綜述，為我們展示該方面研究對(duì)于老年常見(jiàn)病治療的廣闊前景。

GWAS已證實(shí)有60多個(gè)SNPs與冠心病的易感性增加有關(guān)，主要包括對(duì)氧磷酶基因、細(xì)胞色素P450基因、驅(qū)動(dòng)蛋白6基因、載脂蛋白基因、甲羥戊酸激酶基因、一氧化氮合酶基因、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子基因等。

在高血壓病研究中，發(fā)現(xiàn)單基因多態(tài)與一些早發(fā)、難治性高血壓病有關(guān)。其他的高血壓相關(guān)基因涉及腎素-血管緊張素系統(tǒng)、交感神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)皮素系統(tǒng)，調(diào)節(jié)血容量激素和水電解質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)，與動(dòng)脈硬化和彈性變化相關(guān)的脂質(zhì)代謝、轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)等有關(guān)。由于個(gè)體的差異，不同的病人表現(xiàn)出不同的基因差異，這將會(huì)導(dǎo)致高血壓的分子機(jī)制可能在不同的個(gè)體中表現(xiàn)為這些高血壓相關(guān)基因的不同組合。

通過(guò)糖尿病相關(guān)基因多態(tài)研究，可針對(duì)個(gè)體化用藥，設(shè)計(jì)出最佳治療方案，達(dá)到最佳療效，減少不良反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)基礎(chǔ)研究向臨床應(yīng)用的完美轉(zhuǎn)換。

GWAS已經(jīng)證實(shí)了骨質(zhì)疏松病人中骨密度（BMD）基因的多態(tài)性。BMD在母親和女兒之間存在高度相關(guān)性，主要是由于骨表型的遺傳決定了骨質(zhì)疏松癥。雙胞胎和家庭研究表明，BMD中50%～85%的個(gè)體間變異是由遺傳決定的。對(duì)雙胞胎或多代家庭進(jìn)行的研究也證實(shí)，骨微結(jié)構(gòu)和重塑標(biāo)記的差異主要是由遺傳因素而非環(huán)境因素引起。

隨著老齡化的到來(lái)，慢性病的負(fù)擔(dān)會(huì)越來(lái)越重，因病致殘將會(huì)是一個(gè)重大的健康問(wèn)題，更是社會(huì)問(wèn)題。而常見(jiàn)病的基因多態(tài)性研究顯示，基因多態(tài)性不僅與常見(jiàn)病發(fā)病有關(guān)，而且與疾病轉(zhuǎn)歸有關(guān)。但多態(tài)性的有些研究結(jié)果差異較大，甚至得出相反的結(jié)論，可能與地區(qū)、種族的差異有關(guān)。因此，進(jìn)一步進(jìn)行我國(guó)自己的大規(guī)模、多中心、前瞻性的臨床試驗(yàn)研究來(lái)確定基因多態(tài)性與我國(guó)不同種族人群常見(jiàn)病之間的關(guān)系，具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。

雖然從總體上講，常見(jiàn)病中發(fā)現(xiàn)的基因多態(tài)性對(duì)于整個(gè)基因組對(duì)應(yīng)人類疾病關(guān)系的復(fù)雜性僅是滄海一粟。它為大家展示基因多態(tài)性在常見(jiàn)疾病中的微觀情況，以及可能在宏觀方面的（臨床）關(guān)聯(lián)及意義，雖有管中窺豹之嫌，但仍可以為常見(jiàn)疾病的篩查、預(yù)防、治療帶來(lái)新思路、新方法。由于技術(shù)、費(fèi)用問(wèn)題，目前這些技術(shù)還不能用于臨床，但在不久的將來(lái)，常見(jiàn)病的防治可能也會(huì)進(jìn)入靶向治療的行列，健康老齡化將離我們?cè)絹?lái)越近，我們很是期待！