系統(tǒng)免疫-炎癥指數(shù)與晚期非小細(xì)胞肺癌預(yù)后的關(guān)系

郭靜 王又君 褚會(huì)松 曲杰 趙如涵 周鑫 呂喜英作者單位：067000承德 承德醫(yī)學(xué)院，承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腫瘤科

2018年全球癌癥數(shù)據(jù)顯示，中國(guó)癌癥發(fā)病和死亡病例約占全球的23.7%和30.0%，其中肺癌位居首位［1-2］。非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌最常見(jiàn)的類型，約占肺癌總數(shù)的80%［3］。由于臨床癥狀不典型，約三分之二的患者確診時(shí)已為晚期，無(wú)法手術(shù)，預(yù)后較差［4］。系統(tǒng)免疫-炎癥指數(shù)（system immune-inflammation index，SII）是由血小板、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)構(gòu)成的一種新型預(yù)后預(yù)測(cè)指標(biāo)，最早用于評(píng)估原發(fā)性肝癌患者體內(nèi)免疫炎癥情況。有研究發(fā)現(xiàn)，SII水平升高的肝癌患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)亦隨之升高，且疾病進(jìn)展時(shí)間縮短［5］。SII水平升高亦被發(fā)現(xiàn)與小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后不良有關(guān)［6］。但SII在晚期NSCLC患者預(yù)后中的作用仍不明確。本研究探討SII與晚期NSCLC患者預(yù)后的關(guān)系，以期闡明SII在該類患者預(yù)后評(píng)估中的價(jià)值，為早期評(píng)估預(yù)后，制定治療計(jì)劃提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2013年10月至2018年12月就診于承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院的初治NSCLC患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)為NSCLC；⑵第7版AJCC分期為ⅢB期～Ⅳ期的初治肺癌患者；⑶臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴非原發(fā)NSCLC患者；⑵合并其他嚴(yán)重器官功能障礙患者；⑶合并血液系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)疾病患者，或既往有不明原因的長(zhǎng)期血象異常病史者。本研究經(jīng)承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 資料收集

收集患者臨床資料，包括性別、年齡、病理類型、臨床分期、吸煙情況、KPS評(píng)分、中性粒胞絕對(duì)值、淋巴細(xì)胞絕對(duì)值、血小板、血紅蛋白（Hb）水平及治療方法，并計(jì)算SII。SII計(jì)算方法：SII=血小板×中性粒細(xì)胞絕對(duì)值/淋巴細(xì)胞絕對(duì)值，根據(jù)ROC曲線計(jì)算SII最佳截點(diǎn)值分組為高SII組和低SII組。

1.3 隨訪

通過(guò)查閱電子病歷、電話進(jìn)行隨訪。隨訪截至2019年6月，最短隨訪時(shí)間為6個(gè)月，中位隨訪時(shí)間26個(gè)月?？偵嫫诙x為確診至死亡或隨訪結(jié)束的時(shí)間。隨訪期間，死亡199例，存活101例，無(wú)失訪患者。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料采用n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。繪制SII受試者工作特征曲線（ROC曲線），并根據(jù)約登指數(shù)的最大值確定SII的最佳截點(diǎn)值。采用Kaplan-Meier法計(jì)算累計(jì)生存率，組間比較采用Log-rank檢驗(yàn)；采用Cox回歸模型分析SII與患者預(yù)后的關(guān)系，并計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)比（HR）及其對(duì)應(yīng)的95%可信區(qū)間（CI）。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料

共300例患者符合標(biāo)準(zhǔn)納入分析。其中男性190例，女性110例；年齡＜60歲113例，≥60歲187例。其余一般資料詳見(jiàn)表1。繪制SII的ROC曲線，AUC為 0.762，約登指數(shù)為0.40，對(duì)應(yīng)的最佳截點(diǎn)值為767.24×109，見(jiàn)圖1。根據(jù)該截點(diǎn)值將患者分為低SII組（SII＜767.24×109，n=132）和高 SII組（SII≥767.24×109，n=168）。

圖1 SII評(píng)估晚期NSCLC患者預(yù)后的ROC曲線Fig.1 ROC curve of SII for assessing prognosis in patients with advanced NSCLC

2.2 SII與晚期NSCLC患者臨床病理特征的關(guān)系

SII與患者臨床分期、KPS評(píng)分有關(guān)（P＜0.05）；但與性別、年齡、病理類型、吸煙情況、Hb水平及治療方案無(wú)關(guān)（P＞0.05），見(jiàn)表 1。

2.3 SII與晚期NSCLC患者總生存期的關(guān)系

低SII組患者中位OS為21個(gè)月（95%CI：16.228～25.772），高 SII組為 13 個(gè)月（95%CI：10.557～15.443）；低SII組6個(gè)月、1年、2年生存率分別為 87.1%、66.7%、25.0%；高 SII組分別為78.6%、53.6%、16.7%，兩組生存曲線比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=16.824，P＜0.001），見(jiàn)圖 2。

2.4 影響晚期NSCLC患者總生存期的Cox回歸因素

單因素Cox回歸分析結(jié)果顯示，病理類型、臨床分期、吸煙情況、KPS評(píng)分、SII水平、Hb水平和治療方案與晚期NSCLC患者預(yù)后有關(guān)（P＜0.05）。選取單因素差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素納入多因素Cox回歸模型，結(jié)果顯示，SII≥767.24×109是晚期 NSCLC患者總生存期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（HR=1.416，95%CI：1.039～1.930，P=0.028）。見(jiàn)表 2。

3 討論

肺癌患者確診時(shí)約80%已屬晚期，5年生存率不理想，約80%的已屬晚期［7-8］。因此，正確評(píng)估晚期NSCLC患者預(yù)后具有重要意義。本研究通過(guò)ROC曲線計(jì)算SII最佳截點(diǎn)值為767.24×109，并以此值為界回顧性分析SII與晚期NSCLC患者預(yù)后關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)高SII是影響晚期NSCLC患者總生存期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，SII可作為預(yù)后評(píng)估指標(biāo)。

表1 SII與晚期NSCLC患者臨床病理特征的關(guān)系［n（%）］Tab.1 SII relationship with clinical pathological characteristics of patients with adanced NSCLC［n（%）］

圖2 不同SII組患者生存曲線比較Fig.2 Comparison of survival curves of patients in different SII groups

表2 影響晚期NSCLC患者總生存期的Cox回歸分析Tab.2 Cox regression analysis of overall survival in patients with advanced NSCLC

炎癥微環(huán)境在腫瘤的演變過(guò)程中具有重要作用，各種炎癥因子相互作用對(duì)患者預(yù)后也可產(chǎn)生重要影響［9-11］。血小板、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞是外周血中常見(jiàn)的炎癥因子。當(dāng)機(jī)體發(fā)生全身炎癥反應(yīng)時(shí)中性粒細(xì)胞數(shù)量通常增加，而淋巴細(xì)胞數(shù)量減少［12］。中性粒細(xì)胞能產(chǎn)生多種與腫瘤相關(guān)的因子，如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β，可在不同程度上抑制腫瘤相關(guān)免疫炎癥反應(yīng)，加快腫瘤周圍血管及基質(zhì)生成，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移［13］。這些細(xì)胞因子在促進(jìn)腫瘤發(fā)展的過(guò)程中亦可進(jìn)一步增強(qiáng)中性粒細(xì)胞增殖及滅活淋巴細(xì)胞。淋巴細(xì)胞作為淋巴器官的主要產(chǎn)物，在機(jī)體的免疫應(yīng)答過(guò)程中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。中性粒細(xì)胞升高將抑制淋巴細(xì)胞免疫活性，從而使免疫功能下降［14］。全身炎癥反應(yīng)產(chǎn)生的細(xì)胞因子也能促進(jìn)血小板數(shù)量增加，并釋放血小板源生長(zhǎng)因子、血小板反應(yīng)蛋白及血小板因子-4，有利于腫瘤細(xì)胞黏附、擴(kuò)散、浸潤(rùn)以及新生血管形成［15］。SII是由外周血小板、淋巴細(xì)胞及中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)構(gòu)成的一項(xiàng)綜合性指標(biāo)［16］，相比單一的炎癥指標(biāo)，能更全面地反映宿主免疫及炎癥情況，更好評(píng)估患者的預(yù)后［17］。研究發(fā)現(xiàn)SII可用于消化道腫瘤預(yù)后評(píng)價(jià)［18-19］。TONG 等［20］研究亦顯示，高 SII值的NSCLC患者死亡風(fēng)險(xiǎn)是低SII值患者的2.1倍。本研究觀察晚期NSCLC患者SII值與其預(yù)后的關(guān)系，亦發(fā)現(xiàn)低SII值較高SII值患者中位生存期明顯延長(zhǎng)，且SII值與患者臨床分期及KPS評(píng)分有關(guān)；進(jìn)一步的多因素分析顯示，高SII值患者死亡風(fēng)險(xiǎn)是低SII值患者的1.416倍，說(shuō)明高SII值是晚期NSCLC患者總生存期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，因此應(yīng)加強(qiáng)注意觀察患者治療前SII值的變化，可能助于評(píng)估患者預(yù)后。

本研究還進(jìn)一步對(duì)可能影響晚期NSCLC預(yù)后的因素進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，臨床分期為Ⅳ期、吸煙指數(shù)≥400、KPS評(píng)分<80、貧血及單一治療方式或僅行最佳營(yíng)養(yǎng)支持治療的患者預(yù)后較差，與既往研究結(jié)果相似［21-22］。貧血可加重腫瘤細(xì)胞乏氧狀態(tài)，進(jìn)而增強(qiáng)腫瘤侵襲性，加快疾病進(jìn)展［23］。晚期NSCLC患者一般要經(jīng)受化療、靶向治療等多種治療，加上腫瘤過(guò)度消耗、加速衰竭，營(yíng)養(yǎng)不良難以被糾正［24］，若僅接受最佳營(yíng)養(yǎng)支持治療（例如癌性疼痛患者給予嗎啡類止痛藥物治療，進(jìn)食差患者給予口服或靜脈營(yíng)養(yǎng)支持治療等）的患者中位生存期較短；此外，單一治療方法患者生存率亦較低，聯(lián)合治療（如放化療聯(lián)合，化療聯(lián)合靶向藥物、免疫治療及抗血管生成治療等）有助于消除體內(nèi)微小病灶，提高治療療效。因此，未來(lái)進(jìn)一步進(jìn)行SII值與這些因素的亞組研究，將更有助于利用SII值精準(zhǔn)評(píng)估預(yù)后。

綜上所述，高SII是晚期NSCLC患者總生存期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，SII可作為預(yù)后評(píng)估指標(biāo)。但本研究為回顧性研究，可能存在回顧性偏倚。因此，有關(guān)結(jié)論仍需開展多中心、大樣本臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證。