運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)可溶性Klotho的研究現(xiàn)狀與展望

饒志堅(jiān) 鄭莉芳 常蕓 于濤 史仍飛

1上海師范大學(xué)體育學(xué)院（上海 200234）

2上海體育學(xué)院運(yùn)動(dòng)科學(xué)學(xué)院（上海200438）

3國(guó)家體育總局體育科學(xué)研究所（北京100061）

1 前言

目前，人類對(duì)衰老的認(rèn)知已經(jīng)取得了巨大的進(jìn)步，并據(jù)此發(fā)展出了各種策略以預(yù)防、延緩甚至逆轉(zhuǎn)衰老。據(jù)統(tǒng)計(jì)全球老年人群在2050年將急劇增加，隨著壽命的延長(zhǎng)意味著老年期也越長(zhǎng)，而在衰老期會(huì)出現(xiàn)各種慢性病，如心血管疾病、癌癥和神經(jīng)退行性病變，在發(fā)展中國(guó)家這些疾病是致病和致死的主要因素，且為此花費(fèi)巨大。因此，人們不僅關(guān)注壽命，更加關(guān)注健康壽命。

Klotho是由Kuro-o等在1997年發(fā)現(xiàn)的一種抗衰老基因并得以命名[1]。在Klotho-/-小鼠中發(fā)現(xiàn)多種與衰老相關(guān)的癥狀，如運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元變性、骨量減少、皮膚皺縮、軟組織鈣化、動(dòng)脈粥樣硬化、聽力減退、認(rèn)知功能障礙、不育等，而且這種小鼠與野生型小鼠相比壽命顯著下降，在2月齡左右會(huì)因衰老而死亡[1]。相反，若小鼠過量表達(dá)Klotho，則其壽命可延長(zhǎng)20%～30%[2]。人體研究結(jié)果也發(fā)現(xiàn)，40歲之后人血清Klotho水平下降[3-5]，且在一些患有與衰老相關(guān)疾病的患者中（如癌癥、高血壓、腎病等）也發(fā)現(xiàn)血清Klotho濃度下降[6]。這些結(jié)果表明Klotho可能會(huì)影響衰老的進(jìn)程，這一發(fā)現(xiàn)引起許多研究人員的興趣，從而展開對(duì)Klotho的研究。后來研究發(fā)現(xiàn)，Klotho除了具有抗衰老功能外，還參與調(diào)節(jié)礦物質(zhì)[7]和能量代謝[8]，改善認(rèn)知功能[9]等。

運(yùn)動(dòng)能延緩衰老，降低與衰老相關(guān)疾病的發(fā)病率和死亡率；運(yùn)動(dòng)還能提高骨密度，改善認(rèn)知功能，降低心血管疾病、糖尿病及腎病的風(fēng)險(xiǎn)等[10]。但運(yùn)動(dòng)給人體帶來這些益處的具體機(jī)制仍不清楚。相似地，高水平的血清Klotho與上述的多種癥狀呈負(fù)相關(guān)[6]。運(yùn)動(dòng)和Klotho的效果有如此多的相同之處，那么運(yùn)動(dòng)與Klotho的表達(dá)水平有著怎樣的關(guān)聯(lián)？運(yùn)動(dòng)是不是通過調(diào)節(jié)Klotho的表達(dá)來實(shí)現(xiàn)其給人體帶來的部分益處？本文對(duì)此展開綜述。

2 Klotho一般概述

2.1 Klotho的分類

目前發(fā)現(xiàn)3種Klotho相關(guān)基因：α-Klotho，這種基因在多種組織中表達(dá)，主要是在腎臟和大腦，它可能參與礦物質(zhì)平衡的調(diào)節(jié)[1]；β-Klotho，這種基因主要在肝臟、脾臟、脂肪組織及大腦中表達(dá)，它參與唾液酸、脂代謝和能量代謝[11，12]；γ-Klotho，這是一種半分子 Klotho相關(guān)蛋白，主要表達(dá)在棕色脂肪組織[13，14]。本文所提到的Klotho都是指α-Klotho。

Klotho蛋白存在5種不同的形式，包括一種單次跨膜蛋白和三種脫落蛋白以及一種分泌型蛋白，如圖1。單次跨膜和脫落形式的蛋白是由同一種mRNA轉(zhuǎn)錄而來的，最初會(huì)生成一種分子量約130的單次跨膜Klotho蛋白，稱為m-Klotho。m-Klotho的C端包括穿膜和細(xì)胞內(nèi)片段，而細(xì)胞外的部分有兩個(gè)結(jié)構(gòu)域，KL1和KL2。每一個(gè)KL結(jié)構(gòu)域都擁有葡萄糖苷酶活性，它能從碳水化合物糖蛋白中剪切出唾液酸。脫落型Klotho是由ADAM10、ADAM17及BACE1剪切細(xì)胞表面m-Klotho所釋放的，目前發(fā)現(xiàn)兩個(gè)剪切點(diǎn)：第一個(gè)是直接緊鄰著細(xì)胞外膜剪切，稱為α剪切；第二個(gè)是在KL1和KL2之間剪切，稱為β剪切。近鄰細(xì)胞外膜剪切后得到的蛋白包括KL1和KL2（p-Klotho），而在KL1和KL2之間剪切得到的蛋白只含有KL1（p-KL1）[15]。如果同時(shí)剪切兩個(gè)位點(diǎn)的話則可得到脫落的 p-KL1和另一種含有KL2的蛋白（p-KL2）[16]。相比之下，分泌型Klotho（s-Klotho）是由另一段基因轉(zhuǎn)錄翻譯后形成的，這段基因存在于KL1基因之后是一種比較短且獨(dú)特的序列，這段序列可產(chǎn)生一種幾乎與p-KL1相同的蛋白，但是有一種與p-KL1截然不同的C端[17]（p-KL1:SQLTKPISSLTKPYH;s-KL1:DTTLSQFTDLNVYLW）。但這種小的C端是否會(huì)導(dǎo)致s-Klotho和p-Klotho具有不同的功能還不明確。

圖1 Klotho的分類

2.2 可溶性 Klotho的生物學(xué)功能

目前m-Klotho的作用相對(duì)比較清楚，它可作為纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（FGFR）的共受體與纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23（FGF23）結(jié)合發(fā)揮一些關(guān)鍵作用，包括調(diào)節(jié)維生素D、鈣以及磷的代謝[11，18]。相比之下，可溶性Klotho的作用目前還不是很明確。Klotho主要表達(dá)于腎臟和大腦[1]，然而Klotho-/-小鼠中的一些不表達(dá)Klotho的細(xì)胞也被發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)功能障礙，表明Klotho能作為一種激素遠(yuǎn)程作用于其它細(xì)胞。近些年的相關(guān)研究揭示了可溶性Klotho作為一種循環(huán)激素的生物學(xué)效應(yīng)及其可能機(jī)制（如圖2），綜述如下。

研究發(fā)現(xiàn)可溶性Klotho具有抗衰老的作用，主要原因在于它能抑制胰島素樣生長(zhǎng)因子信號(hào)通路[2，19]?？扇苄訩lotho抑制胰島素樣生長(zhǎng)因子信號(hào)通路導(dǎo)致叉頭轉(zhuǎn)錄因子（FOXO）的激活，并上調(diào)抗氧化酶的基因的表達(dá)，如錳超氧化物歧化酶（MnSOD），這對(duì)清除活性氧及降低氧化應(yīng)激十分重要[20]。除了胰島素/胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（IGF-1）通路外，可溶性Klotho還能通過其他抗氧化通路來發(fā)揮其細(xì)胞保護(hù)作用，如環(huán)磷酸腺苷/激酶A（cAMP/PKA）[21，22]。此外，可溶性 Klotho可通過增強(qiáng)細(xì)胞的氧化能力保護(hù)細(xì)胞免受于高氧和磷的毒性損傷，這可能是通過增加核呼吸因子1/2（Nrf1/2）轉(zhuǎn)錄活性實(shí)現(xiàn)的[23]。可見可溶性Klotho可通過多條信號(hào)通路抑制氧化應(yīng)激，從而發(fā)揮其抗衰老的作用。

心血管疾病發(fā)病率的降低與血清中可溶性Klotho水平升高有關(guān)[24]。研究證實(shí)內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙與Klotho的表達(dá)負(fù)相關(guān)，表明可溶性Klotho的降低可能是心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)因素[1]。內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用[25]，可溶性Klotho對(duì)血管的保護(hù)作用可能是通過調(diào)節(jié)一氧化氮（NO）利用度來減輕內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙而實(shí)現(xiàn)的[21，26，27]。

可溶性Klotho也可能是一種腫瘤抑制因子，可以對(duì)包括乳腺癌、宮頸癌、胰腺癌、黑色素瘤、胃癌、大腸癌、肺癌、肝癌、腎細(xì)胞癌和卵巢癌等疾病的發(fā)生有抑制作用[28]。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，可溶性Klotho可通過調(diào)節(jié)多條通路來抑制腫瘤，包括胰島素/IGF-1通路、FGF通路、Wnt信號(hào)通路以及轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）通路[29，30]。

可溶性Klotho還能調(diào)節(jié)瞬時(shí)受體電位陽離子通道（TRPC）6、TRPC1、TRVP5及ATP調(diào)節(jié)鉀離子通道ROM（ROMK）1離子通道，從而維持內(nèi)皮細(xì)胞的完整性、保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞的通透性，防止內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙[31，32]。此外，可溶性Klotho可能還具有抗炎作用，在Klotho-/-小鼠中腫瘤壞死因子α（TNF-α），Wnt和γ-干擾素（IFNγ）的表達(dá)水平升高，這些炎癥因子的上調(diào)促進(jìn)了小鼠的衰老[33]。

圖2 可溶性Klotho的功能

2.3 可溶性 Klotho的來源

如上所述，可溶性Klotho蛋白主要包括兩種類型：脫落型和分泌型?？扇苄訩lotho能在人體多種體液中檢測(cè)出來，如血液、尿液和腦脊液[34，35]。Klotho在腎臟中表達(dá)最多，因此可溶性Klotho可能是來源于腎臟。Lindberg等[36]發(fā)現(xiàn)小鼠全腎敲除Klotho基因后，在這些小鼠的腎臟中檢測(cè)不到可溶性Klotho，此外，這些小鼠血清可溶性Klotho水平與野生型小鼠相比下降80%左右。因此，這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)表明腎臟是血清中可溶性Klotho的主要來源。然而，特異性敲除近曲小管的Klotho基因?qū)ρ蹇扇苄訩lotho水平的影響不大[37]，這可能是由于可溶性Klotho在近曲小管的表達(dá)水平遠(yuǎn)低于遠(yuǎn)曲小管，因此僅僅敲除近曲小管的Klotho基因不足以降低血清可溶性Klotho濃度。另一個(gè)可能的解釋是近曲小管的Klotho從頂端流入尿液，并不會(huì)影響血液可溶性Klotho的水平。

Hu等[38]從大鼠和人類腎臟的下腔靜脈和上腔靜脈取血并檢測(cè)兩種血液中可溶性Klotho的水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)下腔靜脈與上腔靜脈血中可溶性Klotho濃度比值大于1，表明可溶性Klotho是由腎臟釋放到循環(huán)中的。在雙側(cè)腎切除的大鼠中，其血清可溶性Klotho濃度在一天之內(nèi)降低到原來的一半，進(jìn)一步表明腎臟是可溶性Klotho來源的主要器官。此外，可溶性Klotho的清除可能也是在腎臟中完成的，將合成的Klotho注射入無腎大鼠后發(fā)現(xiàn)其清除速度顯著降低，表明腎臟對(duì)可溶性Klotho的清除具有重要作用[38]。除了上述幾個(gè)研究，其它關(guān)于血清可溶性Klotho的來源的報(bào)道很少。慢性腎病的病人其血清可溶性Klotho濃度顯著低于健康人群[39，40]。然而，慢性腎病與全身性Klotho表達(dá)下降有關(guān)[41]，因此并不能證明可溶性Klotho僅來源于腎臟。

3 運(yùn)動(dòng)對(duì)可溶性Klotho的影響

人體和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究都已經(jīng)證明運(yùn)動(dòng)后血清可溶性Klotho會(huì)發(fā)生相應(yīng)的變化，如Sven-Jean等[42]發(fā)現(xiàn)，無論男女，受試者在大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)后即刻其血清可溶性Klotho濃度升高，而在半小時(shí)后回復(fù)到運(yùn)動(dòng)前水平。Amaro-Gahete等[43]也發(fā)現(xiàn)12周的運(yùn)動(dòng)干預(yù)可提高受試者血清Klotho的水平。而其它研究表明依據(jù)受試者年齡、性別、健康狀況以及身體素質(zhì)的不同，運(yùn)動(dòng)對(duì)血清可溶性Klotho的影響也有所不同，此外運(yùn)動(dòng)的強(qiáng)度及類型也能影響血清可溶性Klotho的變化，具體分述如下。

3.1 年齡

隨著年齡的增長(zhǎng)，血清可溶性Klotho的濃度也隨之下降，這一點(diǎn)已經(jīng)在人體中被證實(shí)[3]。而運(yùn)動(dòng)則能上調(diào)年齡引起的血清可溶性Klotho下降，且改善衰老相關(guān)癥狀。Behrouz等[44]發(fā)現(xiàn)中年大鼠（13～15月齡）血清可溶性Klotho濃度顯著低于青年大鼠（4月齡），而經(jīng)過中強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)后中年大鼠血清可溶性Klotho濃度升高，在第8周時(shí)出現(xiàn)明顯升高（文中未給出具體數(shù)值，因此無法得知增加幅度）。此外，他們還發(fā)現(xiàn)與青年大鼠相比，中年大鼠心肌細(xì)胞氧化應(yīng)激水平顯著升高，且心肌出現(xiàn)纖維化，而經(jīng)過8周有氧運(yùn)動(dòng)后上述情況得到改善；他們還觀察到有氧運(yùn)動(dòng)后心肌ERK及P38 MAPK表達(dá)水平上調(diào)，因此他們認(rèn)為有氧運(yùn)動(dòng)可增加可溶性Klotho的水平，進(jìn)而激活ERK和P38通路，從而降低心肌細(xì)胞氧化應(yīng)激水平，緩解年齡相關(guān)的心肌纖維化。在人體實(shí)驗(yàn)中，Tomoko等[45]也發(fā)現(xiàn)12周有氧運(yùn)動(dòng)后絕經(jīng)期女性血清可溶性Klotho濃度增加，并且伴隨著血管僵硬度下降，他們認(rèn)為可溶性Klotho在其中發(fā)揮重要作用。雖然這兩項(xiàng)研究都發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)能改善年齡引起的血清可溶性Klotho濃度下降，但是運(yùn)動(dòng)能否增加青年時(shí)期血清可溶性Klotho的濃度？若是能增加，那么隨著年齡的增加運(yùn)動(dòng)后血清可溶性Klotho的變化程度是否有差異？

針對(duì)上述問題，Elmira等[46]發(fā)現(xiàn)年輕橄欖球運(yùn)動(dòng)員（18～22歲）血清可溶性Klotho濃度（3.38 ng/ml）顯著性高于對(duì)照年輕人群（18～27歲，1.39 ng/ml），表明運(yùn)動(dòng)確實(shí)能提高年輕人群的血清可溶性Klotho濃度。隨后，Keith等[47]對(duì)年輕小鼠和老年小鼠進(jìn)行一次急性的45分鐘中強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)，兩組小鼠之前都沒有訓(xùn)練過，然后對(duì)比運(yùn)動(dòng)前和運(yùn)動(dòng)后血清可溶性Klotho濃度的變化。結(jié)果顯示，與運(yùn)動(dòng)前相比，兩組小鼠運(yùn)動(dòng)后血清可溶性Klotho濃度都顯著性增加，且都增加到運(yùn)動(dòng)前的兩倍左右。同時(shí)，他們還觀察了經(jīng)過16周訓(xùn)練的年輕女性（平均36歲）和12周訓(xùn)練的老年女性（平均68.3歲）在一次急性運(yùn)動(dòng)后血清可溶性Klotho的變化情況，結(jié)果顯示急性運(yùn)動(dòng)后年輕女性血清可溶性Klotho增加了30.1%，而老年女性增加了15.3%。相似地，Moran等[48]對(duì)比男性年輕運(yùn)動(dòng)員（平均23.9歲）和非運(yùn)動(dòng)員（平均24.5歲）血清可溶性Klotho的水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)年輕運(yùn)動(dòng)員比非運(yùn)動(dòng)員高19.4%；同時(shí)他們還對(duì)比了男性老年運(yùn)動(dòng)員（平均58.1歲）和非運(yùn)動(dòng)員（平均58.6歲）血清可溶性Klotho的水平，發(fā)現(xiàn)老年運(yùn)動(dòng)員比非運(yùn)動(dòng)員高35.5%。

這些研究表明運(yùn)動(dòng)可引起血清可溶性Klotho濃度增加，且并不依賴于年齡。但現(xiàn)有的研究還無法確定年齡對(duì)運(yùn)動(dòng)后血清可溶性Klotho增加幅度的影響，這其中可能還與受試者性別、身體素質(zhì)等有關(guān)。

3.2 性別

性別可能影響到運(yùn)動(dòng)后血清可溶性Klotho濃度的增加幅度。Alana等[49]分別檢測(cè)了男性（平均32.7歲）和女性（平均36.3歲）一次急性20分鐘大強(qiáng)度跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)后血清可溶性Klotho的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)女性受試者運(yùn)動(dòng)后血清可溶性Klotho水平顯著高于運(yùn)動(dòng)前，而男性運(yùn)動(dòng)前后血清可溶性Klotho濃度變化不大。因此，他們認(rèn)為運(yùn)動(dòng)可引起血清可溶性Klotho濃度升高，特別是在女性人群中。然而，正如該作者在文章中交待的一樣，這些受試者之前至少進(jìn)行了一年的力量運(yùn)動(dòng)或耐力運(yùn)動(dòng)（每周3～4次），但作者并未區(qū)分男性和女性受試者中分別有哪些人參加了耐力運(yùn)動(dòng)、哪些人參加了力量運(yùn)動(dòng)，那么這些不同的訓(xùn)練類型是否會(huì)影響急性大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)后血清可溶性Klotho的變化？另一項(xiàng)試驗(yàn)中，Sven-Jean等[42]研究發(fā)現(xiàn)，男性（平均47歲）和女性（平均50歲）受試者在一次急性大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)（經(jīng)典Bruce方案）后即刻血清可溶性Klotho濃度分別上升23.4%和14.3%。這項(xiàng)研究中，作者排除了吸煙以及藥物的可能影響，但是他們并未交待這些受試者之前是否進(jìn)行過運(yùn)動(dòng)鍛煉、進(jìn)行過什么類型的鍛煉。因此，這兩項(xiàng)實(shí)驗(yàn)在急性大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)后，男女受試者的血清可溶性Klotho上升幅度的趨勢(shì)不一致。這種不一致可能是由于受試者身體素質(zhì)不一樣，或者之前所進(jìn)行的運(yùn)動(dòng)項(xiàng)目不一樣。因此，今后的研究應(yīng)減少混淆因素，控制單一變量，才能更清楚地反映出性別對(duì)運(yùn)動(dòng)后血清可溶性Klotho變化的影響。

3.3 身體素質(zhì)

年輕女性未經(jīng)訓(xùn)練時(shí)，一次急性運(yùn)動(dòng)后血清可溶性Klotho濃度與運(yùn)動(dòng)前相比變化不大，而經(jīng)過16周有氧運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練后，再次進(jìn)行一次急性運(yùn)動(dòng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與運(yùn)動(dòng)前相比血清可溶性Klotho濃度升高30.1%，顯著高于16周訓(xùn)練前的變化。該研究在老年女性身上得到了相似的結(jié)果，未經(jīng)訓(xùn)練時(shí)老年女性急性運(yùn)動(dòng)后血清可溶性Klotho濃度變化不大，在經(jīng)過12周的有氧訓(xùn)練后，急性運(yùn)動(dòng)可顯著增加血清可溶性Klotho的濃度[47]。此外，還有研究表明同等年齡和性別的情況下，運(yùn)動(dòng)員血清可溶性Klotho濃度高于非運(yùn)動(dòng)員[46，48]。

這些結(jié)果表明，運(yùn)動(dòng)引起的血清可溶性Klotho濃度的變化可能與身體素質(zhì)有關(guān)，身體素質(zhì)越好，運(yùn)動(dòng)后血清可溶性Klotho的升高幅度越大。

3.4 健康狀況

大鼠經(jīng)16周高脂飲食后，血清可溶性Klotho濃度明顯低于普通飼料組大鼠，而另外兩組大鼠經(jīng)24周高脂飲食，其中一組不做任何處理，另一組大鼠在16周時(shí)開始進(jìn)行為期8周的游泳運(yùn)動(dòng)，在24周時(shí)檢測(cè)兩組大鼠血清可溶性Klotho濃度時(shí)發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)組顯著高于高脂對(duì)照組，而且運(yùn)動(dòng)組大鼠胰島素抵抗得到一定的改善[50]。因此，該研究認(rèn)為運(yùn)動(dòng)改善長(zhǎng)期高脂飲食引起的胰島素抵抗可能是通過提高可溶性Klotho濃度實(shí)現(xiàn)的。

Moran等[51]比較經(jīng)一年有氧訓(xùn)練和未經(jīng)訓(xùn)練的冠心病患者及年齡匹配的健康人群血清可溶性Klotho的濃度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，未訓(xùn)練的冠心病患者血清可溶性Klotho濃度略微低于健康人群，但沒有顯著性差異，而經(jīng)過訓(xùn)練的冠心病患者其血清可溶性Klotho濃度顯著高于未訓(xùn)練的冠心病患者，據(jù)此推測(cè)運(yùn)動(dòng)改善冠心病的效果可能是通過提高血清可溶性Klotho濃度實(shí)現(xiàn)的。

3.5 運(yùn)動(dòng)負(fù)荷

盡管之前的研究發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)可提高血清可溶性Klotho的濃度，而且無論中強(qiáng)度還是大強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)都有效果，但是沒有研究對(duì)比不同運(yùn)動(dòng)負(fù)荷對(duì)可溶性Klotho的增加效果是否一樣。Stefania等[52]采用三種不同負(fù)荷（小、中和大負(fù)荷）有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)大鼠進(jìn)行為期四周的干預(yù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)三種負(fù)荷都能使大鼠血清可溶性Klotho濃度升高，但是運(yùn)動(dòng)負(fù)荷對(duì)可溶性Klotho的提高似乎沒有劑量依賴性，三種負(fù)荷下各組大鼠血清可溶性Klotho濃度相差不大。然而，我們并不知道更長(zhǎng)時(shí)間的運(yùn)動(dòng)干預(yù)后，不同負(fù)荷運(yùn)動(dòng)對(duì)血清可溶性Klotho變化幅度是否有影響。

3.6 運(yùn)動(dòng)類型

運(yùn)動(dòng)類型可能對(duì)血清可溶性Klotho的濃度有一定的影響。一項(xiàng)研究[53]觀察了有氧運(yùn)動(dòng)和無氧運(yùn)動(dòng)對(duì)血清可溶性Klotho濃度的影響，這項(xiàng)研究的對(duì)象是15名國(guó)家級(jí)短跑運(yùn)動(dòng)員（平均24.2歲）和15名優(yōu)秀耐力運(yùn)動(dòng)員（平均24.7歲）。75%最大攝氧量跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)后，有氧運(yùn)動(dòng)員（645 pg/ml）血清可溶性Klotho顯著高于無氧運(yùn)動(dòng)員（427 pg/ml）。因此，該研究認(rèn)為有氧運(yùn)動(dòng)可刺激可溶性Klotho水平升高，而無氧運(yùn)動(dòng)可能沒有升高血清可溶性Klotho的效果，因而推薦人們進(jìn)行有氧運(yùn)動(dòng)。然而，這項(xiàng)研究存在兩個(gè)問題，首先兩組實(shí)驗(yàn)對(duì)象都是運(yùn)動(dòng)員，與非運(yùn)動(dòng)員相比，這兩種運(yùn)動(dòng)員急性運(yùn)動(dòng)后血清可溶性Klotho的變化處于什么水平？其次，兩組實(shí)驗(yàn)對(duì)象都是在進(jìn)行有氧運(yùn)動(dòng)后檢測(cè)的血清可溶性Klotho濃度，若是都進(jìn)行無氧運(yùn)動(dòng)后再檢測(cè)會(huì)出現(xiàn)怎樣的變化尚不得而知。Ji等[54]發(fā)現(xiàn)中強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)和間歇有氧運(yùn)動(dòng)都可以提高大鼠大腦和腎臟Klotho的水平，且兩者對(duì)Klotho的提高效果相似，但是他們并未檢測(cè)血清中可溶性Klotho的變化。Ramez等[55]發(fā)現(xiàn)高強(qiáng)度間歇運(yùn)動(dòng)和中強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)都能使大鼠血清Klotho濃度升高，其中高強(qiáng)度間歇運(yùn)動(dòng)后大鼠血清Klotho水平也顯著高于中強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)組，表明高強(qiáng)度間歇運(yùn)動(dòng)可能對(duì)Klotho的影響更大。

目前沒有文獻(xiàn)報(bào)道力量訓(xùn)練是否會(huì)影響血清可溶性Klotho的濃度，也沒有研究對(duì)比耐力運(yùn)動(dòng)與力量訓(xùn)練對(duì)血清可溶性Klotho的影響效果。未來需進(jìn)行這方面的研究。

4 總結(jié)與展望

運(yùn)動(dòng)和Klotho給人類帶來許多相似的益處，而多項(xiàng)研究表明運(yùn)動(dòng)可上調(diào)血清可溶性Klotho的水平，并且可改善年齡相關(guān)的癥狀和一些疾病。因此，Klotho可能是運(yùn)動(dòng)給人類帶來益處的關(guān)鍵性執(zhí)行因子。但是，目前沒有直接的證據(jù)表明運(yùn)動(dòng)后血清可溶性Klotho的升高與一些疾病的改善直接相關(guān)，只是分析了兩者的相關(guān)性。因此，今后應(yīng)加強(qiáng)這方面的研究，印證兩者是否直接相關(guān)。此外，目前關(guān)于運(yùn)動(dòng)和血清可溶性Klotho之間關(guān)系的研究仍然不夠系統(tǒng)和嚴(yán)謹(jǐn)，許多問題仍未解決，如它的來源，骨骼肌是最大的運(yùn)動(dòng)器官，而骨骼肌中也表達(dá)Klotho，運(yùn)動(dòng)是否會(huì)導(dǎo)致骨骼肌表達(dá)的m-Klotho被剪切形成脫落型Klotho，隨后進(jìn)入血液，從而升高血清可溶性Klotho水平？除了腎臟外，骨骼肌是不是血清可溶性Klotho來源之一？還有運(yùn)動(dòng)類型、運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度、一次運(yùn)動(dòng)持續(xù)時(shí)間、長(zhǎng)期或短期訓(xùn)練等因素對(duì)血清可溶性Klotho的影響都有待進(jìn)一步研究。此外，運(yùn)動(dòng)后Klotho是通過哪些途徑發(fā)揮其生物學(xué)作用的，涉及到的分子信號(hào)通路有哪些？作用的靶器官有哪些？在不同靶器官中Klotho的作用是否相同？

隨著老齡化的加劇，健康壽命無疑更應(yīng)受到關(guān)注，運(yùn)動(dòng)能使生命更健康，但其機(jī)制還不明確。Klotho可能在運(yùn)動(dòng)促進(jìn)健康壽命過程中發(fā)揮重要作用。揭示運(yùn)動(dòng)對(duì)Klotho的調(diào)控作用，闡明運(yùn)動(dòng)后血清可溶性Klotho的變化規(guī)律及機(jī)制，將進(jìn)一步豐富運(yùn)動(dòng)促進(jìn)健康壽命的理論依據(jù)。