老年腸道功能改變與神經退行性疾病的關系

老年人群中神經退行性疾病發(fā)病率較高,近年來越來越多的學者發(fā)現，其與老年腸道功能的改變有著密切聯(lián)系。腸道有消化、吸收營養(yǎng)、防止病原體入侵的屏障功能,在維持機體內環(huán)境穩(wěn)定方面起著關鍵作用,其中腸黏膜屏障功能最為復雜,是腸道功能障礙發(fā)生的關鍵因素之一。衰老可使腸道神經、腸道動力及激素分泌發(fā)生改變,影響食欲、消化吸收及排泄等物質代謝的生理過程;衰老還會引起腸黏膜結構和功能發(fā)生一系列變化,包括腸黏膜屏障的防御缺陷、產生保護性免疫的能力降低以及增加氧化應激和炎癥[1-2]。

1 老年人腸道消化吸收功能的改變

老年人因牙齒脫落或松動、食欲減退等影響攝食量,而且更重要的還伴隨著腸道消化吸收功能下降,導致老年人常合并營養(yǎng)不良。老年人常容易出現小腸細菌過度生長,過量的厭氧菌產生的蛋白酶通過干擾腸上皮細胞頂端刷緣膜中的雙糖酶的作用,從而引起碳水化合物的吸收減少。也有研究結果表明,老年人小腸上皮細胞頂端刷緣膜磷脂成分減少和膜流動性下降,從而使脂質的吸收減少;同時胃酸、蛋白酶、脂肪酶和膽汁酸等消化液分泌減少,小腸微環(huán)境的pH值發(fā)生改變,影響蛋白質、脂質分解為小分子物質,使營養(yǎng)物質的吸收下降[1,3-4]。研究發(fā)現,老齡小鼠的腸絨毛單位面積數量與幼鼠對比明顯減少,腸黏膜的表面積亦明顯下降,在老齡家兔身上也有同樣的發(fā)現。而在人類,老年人與青年人的腸黏膜表面積相比無明顯差異,但黏膜免疫組織化學結果表明,老年人十二指腸絨毛和隱窩中增殖細胞核抗原的表達明顯高于青年人,這提示老年人小腸細胞出現了異常的增殖,上皮細胞的正常分化成熟受阻,從而影響老年人腸道吸收功能[3]。

2 老年人腸道神經及動力的改變

腸神經系統(tǒng)包括固有神經及交感、副交感神經,固有神經又分為腸肌間神經叢和黏膜下神經叢。腸道平滑肌的收縮主要受肌間神經叢的調節(jié),是腸動力的主要影響因素。肌間神經叢神經元的減少,可引起腸道動力障礙,導致便秘、大便失禁等疾病的發(fā)生[1]。嚙齒動物的研究表明,腸肌間神經元退行性變在成年后開始并持續(xù)到老年,因此推測老年時期容易出現與腸道動力障礙相關的疾病。在老齡靈長類動物身上也同樣發(fā)現腸肌間神經元退行性變引起收縮及蠕動功能下降。而在老年人群中,可觀察到腸肌間神經纖維密度及總量減少,從而導致便秘、大便失禁等疾病發(fā)生率明顯升高[5]。此外,腸道神經系統(tǒng)退行性變可使消化液的分泌下降,影響營養(yǎng)物質吸收,容易引起老年營養(yǎng)不良[1]。

3 老年人腸黏膜屏障功能的改變

腸黏膜屏障是一個復雜而有效的防御功能系統(tǒng),包括機械、化學、免疫及生物屏障功能,其作用是維持營養(yǎng)和電解質吸收,限制腔內抗原進入機體內環(huán)境。衰老可使腸黏膜屏障發(fā)生一系列的變化。有學者提出衰老本身伴隨有體內的炎癥反應,又稱為“炎性衰老”,由于持續(xù)不斷累積的抗原負載和應激,引起機體低度慢性炎癥反應,伴隨著血清急性時相蛋白和促炎細胞因子[如白細胞介素-6(IL-6)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)]水平增加,導致腸道通透性增加和腸道微生物群改變[2,6]。Tran等[7]在狒狒的動物模型中發(fā)現,與年輕狒狒相比,老齡狒狒的結腸活檢結果提示促炎細胞因子如干擾素-γ、IL-6和IL-1β的表達上調,同時腸上皮細胞間的緊密連接蛋白發(fā)生改變,如閉鎖小帶蛋白-1(ZO-1)、閉鎖蛋白、連接黏附分子A(JAM-A)表達下降及claudin-2表達增加,這些蛋白均與腸道通透性受損有關[8]。而在一項對健康老齡個體的研究中發(fā)現,其末段回腸IL-6的表達比年輕人明顯升高,提示腸道通透性增加[9]。但有學者認為,炎性衰老引起的腸道通透性增加,主要是源于腸道微生物群的改變。越來越多的研究結果表明,老年腸道微生物群的組成本身與年輕人不同,老年人的腸道微生物群的特點是菌群多樣性下降、優(yōu)勢菌種發(fā)生變化。例如,厚壁菌門主要在年輕個體中占優(yōu)勢,而擬桿菌門則在中老年人群中更普遍。老年人與年輕人的微生物群對比,厚壁菌門(主要是集群XIVa梭狀芽胞桿菌、普拉梭菌)和放線菌門(主要是雙歧桿菌)水平下降,而變形菌門(主要是腸桿菌,如大腸桿菌)水平增加,其中普拉梭菌具有抑制炎癥反應的作用。有動物實驗將老齡小鼠和年輕小鼠的腸道菌群分別移植至無菌小鼠腸道內,4周后采用Affymetrix基因芯片檢測全基因組在受體小鼠回腸中的表達,結果顯示在移植了老齡小鼠腸道菌群的受體小鼠回腸組織中,參與促炎癥反應的相關基因的表達量均明顯上調。此外,該受體小鼠脾臟中CD4+T細胞的分化提高,循環(huán)血液中TNF-α水平也明顯升高,而TNF-α強大的促炎作用眾所周知,其可造成腸道損傷,從而導致腸道的通透性增加,使腸屏障防御功能下降[10]。因老年腸道微生物群的改變,相應的微生物代謝產物亦隨之改變,特別是短鏈脂肪酸(如丁酸鹽)水平下降,其不僅是結腸上皮細胞的主要能量來源,還可促進結腸蠕動,抑制病原體在腸上皮黏附定植[11],此外,丁酸鹽可誘導結腸調節(jié)性T細胞的分化,其水平的下降可引起腸道防御功能下降[12]。

衰老的另一個重要影響是使機體的免疫系統(tǒng)功能明顯下降,特別是腸道免疫系統(tǒng),而且衰老相關性消化道黏膜免疫系統(tǒng)的改變相對于全身性免疫系統(tǒng)而言,更早出現。衰老相關性腸道黏膜免疫反應功能的明顯下降,又稱為免疫衰老。在覆蓋免疫誘導部位(如Peyer小體)的濾泡相關腸黏膜上皮表面,有一種特殊的細胞,即抗原攝取M細胞,專門在胞吞微生物及大分子物質并轉運至腸相關淋巴組織(GALT)中發(fā)揮關鍵作用[8]。有動物研究表明,在老齡小鼠腸道上,由于介導調節(jié)M細胞功能成熟的內源性因子EST家族轉錄因子(Spi-B)及趨化因子CCL20表達下降,使M細胞的成熟過程受損以及功能M細胞的數量明顯減少,導致免疫監(jiān)視功能降低[12]。有動物實驗表明,老齡小鼠腸道的抗原提呈細胞DC(Dentritic cell)不能激活Peyer小體中的T細胞,但是將幼鼠的DC替代老齡小鼠的DC后,可激活免疫T細胞,提示了老齡相關性的DC細胞存在功能缺陷[13]?；罨癁闈{細胞的B細胞從Peyer小體移動至腸道固有層,分泌IgA發(fā)揮效應,然而老年嚙齒類動物實驗報道,活化后的漿細胞從Peyer小體移動至腸固有層數量也明顯下降。此外,還發(fā)現老年人IgA的親和力較低,不利于結合腸腔病原體。

4 老年人腸道功能改變與神經退行性疾病的關系

帕金森病(PD)、阿爾茲海默病(AD)等神經退行性疾病在老年人群中發(fā)病率較高。近年越來越多的研究表明,老年腸道功能的改變,與上述疾病的發(fā)生密切相關,更有學者提出腸道可能是PD、AD等神經退行性變發(fā)病的起始點,因為這些疾病有幾個共同的特點:腸道菌群改變,腸道及全身慢性炎癥反應,異常蛋白積累,類似朊病毒感染的方式由腸神經系統(tǒng)傳播至中樞神經系統(tǒng)[14-15]。臨床上PD病人的胃腸運動功能障礙往往先于運動癥狀出現。有病例報道在PD病人典型的運動癥狀開始之前,其結腸活檢標本中就已發(fā)現有α-突觸核蛋白的沉積,隨訪2～5年后診斷為PD[16]。同時,PD病人結腸通透性增加、腸黏膜上皮閉鎖蛋白表達減少。進一步研究發(fā)現,與對照組相比,PD病人腸道微生物群中抗炎型的菌群減少,促炎型的菌群則增多,比如大腸桿菌[17]。動物實驗也表明,PD模型的轉基因無菌小鼠,分別予移植正常人、PD病人的微生物群,發(fā)現接受PD病人微生物群的小鼠運動功能明顯惡化[18]。故有新學說認為,病原體通過“滲漏”的腸上皮屏障進入腸道神經元,促進機體內慢性炎癥反應,導致異常α-突觸核蛋白積累,然后通過迷走神經,類似朊病毒感染的傳播方式到達腦內背側運動核[19],導致PD發(fā)病。

臨床上AD病人的腸道微生物群也發(fā)生了明顯變化,促炎型的菌群增多,體內IL-1、IL-6、TNF-α等炎性細胞因子水平異常升高,并且與健康對照組相比,AD病人血漿中細菌脂多糖(LPS)水平也升高,提示腸道黏膜對LPS通透性增加[20-21]。動物實驗表明,外周注射LPS后，可在引起神經系統(tǒng)炎癥反應的同時升高IL-6等水平,誘導腦淀粉樣蛋白-β(Aβ)的形成和聚集[15]。更有研究發(fā)現,轉基因AD模型無菌小鼠與AD野生型小鼠腸道微生物相比差異明顯,而無菌小鼠腦內Aβ病理改變明顯較輕,當移植了野生型小鼠腸道微生物群至無菌小鼠腸道后,其大腦Aβ病變則明顯增加,進一步說明了腸道微生物群促進了AD的進展[22]。

另外,研究還發(fā)現,腸道內某種細菌可分泌淀粉樣蛋白,是一種病原體相關的分子模式,可引起Toll樣受體-2的激活,誘導Notch1的上調和激活小膠質細胞,導致神經系統(tǒng)炎癥,促進AD或PD進展[15,23]。

5 神經退行性疾病的相關治療

老年腸道功能改變與神經退行性疾病的發(fā)生關系密切。臨床上此類病人的消化系統(tǒng)癥狀多表現為胃癱、便秘或排便障礙等胃腸道運動功能障礙,以及腸道消化吸收功能障礙[14]。這嚴重影響病人的日常生活質量,而腸道正常功能的維持在治療管理中意義重大,現臨床常通過非藥物或藥物治療的手段進行干預。非藥物治療手段則從改變生活方式開始,對于便秘或排便困難的病人,可增加水和纖維的攝入量,及更多的體力活動,從而增加結腸傳輸時間和促進結腸蠕動。藥物治療:(1) 胃輕癱,主要是促胃腸動力藥,包括多潘立酮、甲氧氯普胺及5-羥色胺4激動劑(普蘆卡必利、莫沙必利);(2) 便秘或排便困難,除了5-羥色胺4激動劑以外,還包括促分泌素(魯比前列酮、利那洛肽),滲透性瀉藥(聚乙二醇),均可有效改善病人癥狀;而處于臨床實驗階段的藥物,如Relamorelin(Ghrelin激動劑),可促進胃排空和結腸傳輸時間,緩解便秘和排便困難癥狀。此外,PD病人小腸常出現細菌過度生長,引起營養(yǎng)吸收不良,口服抗生素利福昔明被證明可使該類病人受益。

但上述治療手段多是針對病人的癥狀,而不是疾病根本原因。越來越多證據表明,年齡相關的腸道微生物群組成變化是神經退行性疾病的啟動因素,腸道微生物群可影響病人的大腦和行為,而中樞神經系統(tǒng)與腸道微生物群之間的雙向通路傳導對維持人體健康起著舉足輕重的作用[23]。很多學者試圖把補充益生菌作為一種新的治療手段,用于神經退行性疾病病人身上。已有隨機對照研究(RCT)結果顯示,在AD病人中每日補充益生菌12周,可顯著改善認知功能[24]。益生菌可減少小膠質細胞的活化,改善腦線粒體功能和海馬可塑性,并使海馬腦源性神經營養(yǎng)因子增加,而腦源性神經營養(yǎng)因子的增加可下調炎癥細胞因子的表達,降低氧化應激,改善記憶和行為[15,25],并可減輕焦慮、抑郁及一系列神經和精神障礙[26-28]。也有動物實驗發(fā)現,增加PD小鼠腸道益生菌數量,可抑制小膠質細胞和星形膠質細胞的活化,同時下調炎癥相關分子表達,從而減輕小鼠全身炎癥反應和運動癥狀[29]。總的來說,補充益菌生可減輕神經炎癥反應和減少神經退行性變。而近年來的熱點“糞便微生物移植”,多用于改善便秘、排便困難及失禁等腸功能紊亂,其進一步運用于神經退行性疾病病人上需要更多的臨床循證醫(yī)學證據支持。而且,老年人腸功能改變由于多因素聯(lián)合、交互作用以及其發(fā)生機制的復雜性,使臨床醫(yī)務人員對其診治存在更大的挑戰(zhàn)。

6 小結

老年人的腸道消化吸收、神經和動力、以及黏膜屏障功能隨著衰老發(fā)生一系列改變,目前越來越多研究表明,這些改變可能是PD、AD等神經退行性變發(fā)病的起始點。已有研究表明,補充益生菌可減輕神經炎癥反應和減少神經退行性變。但是益生菌治療受腸道菌群定植抗力因素影響,療效不穩(wěn)定,而且益生菌種類繁多,每一種益生菌具有菌株特異性,其之間的相互作用以及參與神經退行性疾病發(fā)生發(fā)展的詳細機制,仍需進一步深入研究。