趙夜雨，高明利

0 引言

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)是一種以侵蝕性關(guān)節(jié)炎為主的自身免疫性疾病，發(fā)病率逐年提高[1-3]，嚴(yán)重影響患者的工作生活，降低其生活質(zhì)量。目前RA治療目的在于控制病情、改善關(guān)節(jié)功能與預(yù)后[4]，臨床西醫(yī)常聯(lián)合應(yīng)用 DMARDS(慢作用藥)、非甾體類抗炎藥、生物制劑、糖皮質(zhì)激素等藥物，患者常因惡心嘔吐、脫發(fā)、激素不良反應(yīng)等而停藥[5-6]。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中醫(yī)屬“痹證”范疇，以四神煎加減的益氣養(yǎng)陰通絡(luò)法為主要研究對象，治療氣陰兩虛型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎已被列入《類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病證結(jié)合指南》內(nèi)，為治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎提供新思路。目前本法仍缺少大樣本的臨床研究和進(jìn)一步的機(jī)制探討，本文將針對本法治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中醫(yī)古籍及現(xiàn)代文獻(xiàn)進(jìn)行整理、分析，為本病的進(jìn)一步研究及遣方用藥做鋪墊。

1 中醫(yī)病機(jī)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中醫(yī)屬“痹證”范疇，歷史記載中稱之為“鶴膝風(fēng)”“歷節(jié)”“頑痹”等?，F(xiàn)代醫(yī)家在古人經(jīng)驗基礎(chǔ)上結(jié)合自身臨床和時代特點，對RA的病因病機(jī)標(biāo)準(zhǔn)，新的看法。金明秀教授[7]認(rèn)為，活動期RA關(guān)節(jié)出現(xiàn)關(guān)節(jié)腫脹疼痛拒按、關(guān)節(jié)發(fā)熱或觸之發(fā)熱等癥狀主要由于濕熱、血瘀傷及筋脈，毒瘀日久損傷筋骨經(jīng)脈所致，故而臨床以清熱通痹、活血祛瘀、佐以養(yǎng)陰、溫陽，并善用蟲類藥物解毒散結(jié)止痛。婁多峰教授[8]以“虛”“邪”“瘀”偏重不同在RA不同階段予以“扶正”“祛邪”“化瘀”的治療原則。焦樹德[9]認(rèn)為，痹證遷延日久耗傷精血，腠理不固，寒濕之邪侵犯肝腎所致，治療以補(bǔ)腎祛寒之法，配合壯筋骨、利關(guān)節(jié)、散風(fēng)活血，標(biāo)本同治。陳湘君教授[10]認(rèn)為，脾胃虛弱致氣血虧虛、濕濁內(nèi)生，邪留經(jīng)絡(luò)痹阻關(guān)節(jié)筋脈而發(fā)病，故以“健脾利濕化濁，活血通絡(luò)兼顧胃氣”立法。高明利教授認(rèn)為，RA病程超過5年或應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療后，易出現(xiàn)氣陰兩虛的證候，應(yīng)用四神煎可改善諸多癥狀，也可以預(yù)防激素等免疫抑制劑引起的不良反應(yīng)。

2 辨證論治

根據(jù)中華中醫(yī)藥學(xué)會風(fēng)濕病分會《類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病證結(jié)合診療指南》標(biāo)準(zhǔn)，RA主要分為風(fēng)濕痹阻證、寒濕痹阻證、濕熱痹阻證、痰瘀痹阻證、瘀血阻絡(luò)證、氣陰兩虛證、肝腎不足證7個證型。當(dāng)代醫(yī)家在古人經(jīng)驗基礎(chǔ)上，結(jié)合自身臨床和時代特點，對RA的治療提出獨(dú)到的見解。

2.1 祛風(fēng)除濕，通絡(luò)止痛 李東垣《內(nèi)外傷辨惑論》云“背痛項強(qiáng)，腰似折，項似拔，上沖頭痛者，乃足太陽經(jīng)之不行也”，認(rèn)為足太陽經(jīng)外感風(fēng)寒濕邪可應(yīng)用羌活勝濕湯祛風(fēng)除濕。

2.2 溫經(jīng)散寒，祛濕通絡(luò) 《金匱要略》中有云“病歷節(jié)，不可屈伸，疼痛，烏頭湯主之”“諸肢節(jié)疼痛，身體魁羸，腳腫如脫……桂枝芍藥知母湯主之”，提出以寒邪為主邪氣痹阻關(guān)節(jié)可出現(xiàn)關(guān)節(jié)冷痛、拘急、屈伸不利、局部喜溫惡寒等癥狀，而烏頭湯、桂枝芍藥知母湯便為“溫經(jīng)散寒、祛濕通絡(luò)”之專方。

2.3 清熱除濕，活血通絡(luò) 《溫病條辨》中記載“濕聚熱蒸，蘊(yùn)于經(jīng)絡(luò)，寒戰(zhàn)熱熾，骨骱煩痛……病名濕痹，宣痹湯主之”，可見濕熱痹阻關(guān)節(jié)、筋骨、肌肉遣方用藥可以“清熱除濕、活血通絡(luò)”為法，在其醫(yī)案中均可見“清、利、宣、通”應(yīng)用。葉天士創(chuàng)“新病濕熱在經(jīng)，久病瘀熱入絡(luò)”之說，在其《臨證指南醫(yī)案》中亦有體現(xiàn)，同時期認(rèn)為上焦屬氣治則多用祛風(fēng)通絡(luò)，下焦屬血治則多用養(yǎng)血活血通絡(luò)。

2.4 化痰通絡(luò)，活血化瘀，通絡(luò)止痛 《證治準(zhǔn)繩》提出，可根據(jù)痰挾寒、風(fēng)、熱、濕、氣滯、瘀血、氣虛分別選方用藥。王清任重視瘀血致病，其“逐瘀湯”在臨床被廣泛應(yīng)用于瘀血證的治療，其中身痛逐瘀湯由《丹溪心法》中趁通散去乳香，加秦艽、川芎而成，為王氏治療痹病血瘀證創(chuàng)立的方子。

2.5 益氣養(yǎng)血，通經(jīng)活絡(luò)，顧護(hù)脾胃 仲景《金匱要略》有云“血痹，陰陽俱微，寸口關(guān)上微，尺中小緊，外證身體不仁，如風(fēng)痹狀，黃芪桂枝五物湯主之”，指出營衛(wèi)氣血不足外感風(fēng)邪，氣血運(yùn)行不暢而致痹證，其方具有益氣通經(jīng)、和血通痹之功效，被廣泛應(yīng)用于RA治療。張錫純在《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》便化裁仲景名方創(chuàng)立加味黃芪五物湯，其云“癥見周身關(guān)節(jié)皆疼，或但四肢作疼，足不能行步，手不能持物”，在仲景方基礎(chǔ)上加白術(shù)健脾益氣，當(dāng)歸生血，秦艽散風(fēng)，黃芪為引經(jīng)藥領(lǐng)肌肉經(jīng)脈之風(fēng)達(dá)腠理而散，張氏認(rèn)為治痹祛邪切記脾胃，病位雖在經(jīng)絡(luò)，但經(jīng)絡(luò)治療需脾胃運(yùn)化，藥力方可直達(dá)病所，故而方中常配伍白術(shù)健脾開痹[11]。

2.6 補(bǔ)肝益腎，蠲痹通絡(luò) 仲景提出歷節(jié)病“肝腎虧虛”為發(fā)病基礎(chǔ)，《備急千金藥方》中有云“治腰背痛，獨(dú)活寄生湯，夫腰背痛者，皆猶腎氣虛弱，臥冷濕地當(dāng)風(fēng)所得也，不時速治，喜流入腳膝……”，其方中除配伍牛膝、杜仲、熟地等補(bǔ)益肝腎之品，更配伍當(dāng)歸、川芎、芍藥等補(bǔ)血活血，正體現(xiàn)“治風(fēng)先治血，血行風(fēng)自滅”。

2.7 益氣養(yǎng)陰 葉天士于《臨證指南醫(yī)案》中引張景岳“治痹之法，只宜峻補(bǔ)真陰，宣通脈絡(luò)，使氣血得以流行，不得過用風(fēng)燥等藥，以再傷陰氣”，指導(dǎo)臨床。高明利教授善用以古方四神煎加減化裁提出益氣養(yǎng)陰通絡(luò)法改善RA氣陰兩虛癥狀，同時亦可以預(yù)防激素等免疫抑制劑引起的不良反應(yīng)。

3 中醫(yī)益氣養(yǎng)陰法之四神煎

3.1 四神煎源流 四神煎首載于《驗方新編》，其記載：“病在筋則伸不能屈，在骨則移動多艱，久則日粗日腫，大腿日細(xì)，痛而無膿，顏色不變，成敗癥矣。立方四神煎?！狈絼┧庪m僅五味，但組方嚴(yán)謹(jǐn)、全面，堪稱藥簡量大、功專效宏。岳美中教授于著作《醫(yī)論集》中提到：“膝關(guān)節(jié)紅腫疼痛，步履維艱，投以《驗方新編》四神煎恒效”。其方中重用黃芪，用來扶助正氣，古人多用黃芪蠲痹除滯、祛邪外，《校注婦人良方》之三痹湯,以黃芪強(qiáng)壯肌表而能祛濕,為方中主藥，費(fèi)伯雄評價此方“峻補(bǔ)氣血，而祛風(fēng)除寒利濕之法，悉寓乎其中，本末兼賅，誠治痹之上策也”。牛膝味苦、酸，性平，益陰壯陽，強(qiáng)健筋骨，祛瘀止瘀，尤善膝關(guān)節(jié)屈伸不利，《神農(nóng)本草經(jīng)》云其“主寒濕痿痹，四肢拘攣，膝痛不可屈，逐血?dú)狻?。黃芪與牛膝配伍，一升一降，氣血同調(diào)，通利關(guān)節(jié)。方中石斛味甘淡，性偏寒，養(yǎng)陰生津清熱，《神農(nóng)本草經(jīng)讀》記載“痹者,脾病也,風(fēng)寒濕三氣,而脾先受之,石斛甘能補(bǔ)脾,故能除痹”。遠(yuǎn)志味辛、苦，微溫，交通心腎，《本草正義》中提到遠(yuǎn)志“用于寒凝氣滯，痰濕入絡(luò)，發(fā)為癰腫等證，其效甚捷”。金銀花甘寒，清熱解毒之佳品，可消除因瘀而化熱的關(guān)節(jié)腫痛，且可制約黃芪溫?zé)嶂?，是治療?nèi)外癰腫要藥?？傆^諸藥相伍，有扶正之功，祛邪之力，寒溫并用，理法嚴(yán)謹(jǐn)，被岳美中老中醫(yī)譽(yù)為治鶴膝風(fēng)之專方。

3.2 四神煎基礎(chǔ)研究

3.2.1 四神煎復(fù)方研究 四神煎在臨床應(yīng)用中療效肯定，但其作用機(jī)制尚不明確。陳西平等[12]通過觀察小鼠痛閾、耳廓炎性腫脹程度，發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)煎服高劑量四神煎對炎癥有明顯抑制作用，給藥60 min后鎮(zhèn)痛效果最明顯?？枷Ａ嫉萚13]研究表明，四神煎可抑制關(guān)節(jié)炎大鼠足趾腫脹程度，降低大鼠血清炎性因子IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α水平，明顯改善佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠關(guān)節(jié)囊內(nèi)纖維結(jié)締組織增生、充血水腫。王宇等[14]以不同劑量四神煎加味、雷公藤為治療組發(fā)現(xiàn)，四神煎可下調(diào)佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠NO、IL-6水平，并使其恢復(fù)正常水平，且沒有劑量依賴。馬俊福等[15]以雷公藤多苷片為對照組，不僅得出四神煎大劑量組降低TNF-α水平的效果優(yōu)于對照組，并且在降低α-GST、PNP、OCT、NGAL水平方面優(yōu)于對照組，中低劑量組在降低PNP、CystC水平方面與對照組相當(dāng)，提示其可緩解膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎大鼠所致的早期肝腎功損傷。其治療機(jī)制需進(jìn)一步探討。

3.2.2 四神煎單味藥研究 四神煎中黃芪為君，近年來研究表明，黃芪具有多方面的免疫調(diào)節(jié)作用，黃芪中大分子化合物黃芪多糖在機(jī)體免疫調(diào)節(jié)中起到重要作用。梁華平等[16]研究發(fā)現(xiàn)，黃芪多糖可促進(jìn)創(chuàng)傷小鼠淋巴細(xì)胞IL-2的表達(dá)，在一定劑量和療程下，淋巴細(xì)胞數(shù)量及TNF-α、IL-1明顯下降，炎癥損傷程度減輕[17]。牛膝中富含多糖類、皂苷類等多種化學(xué)成分，其賦予了牛膝多樣的生物活性和藥理作用。楊柳等[18]通過牛膝補(bǔ)腎壯骨有效部位高低劑量組對比地塞米松組發(fā)現(xiàn)，牛膝補(bǔ)腎壯骨的有效部位能抑制蛋清引起的大鼠足趾腫脹和棉球引起的肉芽組織生長，具有抗急性、亞急性炎癥作用。高昌琨等[19]通過觀察大鼠蛋清足腫脹、大鼠瓊脂肉芽腫等炎癥模型，表明不同劑量牛膝總皂苷能減輕大鼠急性炎癥反應(yīng)，降低大鼠瓊脂肉芽腫重量，延長熱板上小鼠舔足時間。鐵皮石斛化學(xué)成分多樣，主要含有生物堿、多糖、氨基酸等，藥理研究表明，鐵皮石斛具有明顯的抗氧化、提高免疫力等作用，在關(guān)節(jié)炎、血栓閉塞性脈管炎、糖尿病等治療上具有較好的療效。侯少貞等[20]以吲哚美辛為對照組，通過觀察小鼠扭體次數(shù)、熱板實驗，表明石斛榨汁可提高痛閾，起鎮(zhèn)痛作用；通過觀察小鼠耳腫脹度以及大鼠肉芽腫實驗，得出石斛有抗急性、亞急性炎癥作用。金銀花為忍冬科植物，藥理學(xué)研究表明，其具有抗氧化、抗炎止痛、免疫調(diào)節(jié)等多種作用。金銀花中多酚類物質(zhì)能抑制IL-1β、IL-6等促炎因子，同時金銀花可通過調(diào)節(jié)Th1/Th2的平衡起到免疫調(diào)節(jié)作用[21]。

3.3 四神煎臨床研究 益氣養(yǎng)陰通絡(luò)法主要以四神煎為基礎(chǔ)。有研究以甲氨蝶呤為對照組，結(jié)果表明，四神煎可減少關(guān)節(jié)腫脹個數(shù)，縮短晨僵時間，治療后四神煎組ESR、CRP顯著降低，其總有效率可達(dá)93.33%。符小艷等[22]以甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶為對照組，對比關(guān)節(jié)疼痛指數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹指數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛指數(shù)，結(jié)果表明，治療前后上述指標(biāo)比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，但四神煎加味組常于第6周后開始起效且效果明顯，在降低ESR、CRP、RF方面明顯優(yōu)于對照組。宋紹良等[23]以雷公藤、醋酸酚酸鈉為對照組，在改善關(guān)節(jié)癥狀、關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、壓痛、晨僵、活動受限方面，四神煎組與對照組所有主癥、體征治療后數(shù)值均降低，治療前后比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，治療后組間比較，二者在改善關(guān)節(jié)腫脹、活動受限、晨僵時間方面均有效，但四神煎組療效優(yōu)于對照組。

3.4 四神煎經(jīng)驗總結(jié) 四神煎其方后注“服后覺兩腿如火之熱，即蓋暖被，汗出如雨，待汗散后緩緩去被忌風(fēng)”，臨床RA患者大多無汗、少汗、汗出不暢，《金匱要略》 中提出汗法治療痹證的原則，四神煎發(fā)展了汗法治療痹證，通過大劑量黃芪補(bǔ)益正氣鼓動衛(wèi)氣，使伏于內(nèi)的邪氣因汗而去，馮興華教授[24]認(rèn)為，黃芪用量最為關(guān)鍵，臨床應(yīng)用可達(dá)60 g以上。宋欣偉教授認(rèn)為[25]四神煎體現(xiàn)中醫(yī)治療痹證的基本治法，即祛邪、扶正、通痹，具有益氣養(yǎng)陰、清熱除濕、補(bǔ)腎祛瘀、化痰通絡(luò)之功效，臨床應(yīng)用時除同樣注重黃芪外，注意到遠(yuǎn)志用量較大時，部分患者出現(xiàn)惡心嘔吐等不適，故常應(yīng)用清風(fēng)藤、法半夏等祛濕化痰之品。李朝陽等[26]認(rèn)為，四神煎主要適用于氣陰虧虛、寒濕凝滯關(guān)節(jié)經(jīng)絡(luò)者，若郁而化熱但熱象不盛也可應(yīng)用，應(yīng)根據(jù)虛、邪、瘀三者在體內(nèi)各自所占程度及證型寒熱酌情加減調(diào)整用藥用量。雖然多項臨床研究及名老中醫(yī)經(jīng)驗均表明四神煎可以改善癥狀體征，延緩病程進(jìn)展，但目前仍缺乏大樣本臨床研究。

4 總結(jié)

RA是風(fēng)濕免疫系統(tǒng)的常見病、高發(fā)病，目前其發(fā)病率逐年增加，選擇療效好而又無明顯不良反應(yīng)的個體化治療方案是控制病情、改善RA預(yù)后的關(guān)鍵。西醫(yī)主要以甲氨蝶呤、來氟米特等控制病情藥物以及生物制劑、激素等治療，配合中藥可以提高療效，減輕不良反應(yīng)，減輕患者生存壓力，提高生活質(zhì)量。益氣養(yǎng)陰通絡(luò)法于四神煎之上加減化裁，通過對患者個體化治療，辨證施治，發(fā)揮中醫(yī)藥“減毒增效”作用，力求療效最大化，有效控制病情發(fā)展。臨床療效卓著，但目前尚缺乏大樣本臨床研究，其機(jī)制有待進(jìn)一步研究。