李鶴，王潔，顧嬌嬌，王鑫璐

(中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院，沈陽(yáng)110000)

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，近年來其發(fā)病率有不斷增長(zhǎng)的趨勢(shì)，對(duì)女性的健康產(chǎn)生了巨大的危害。雖然近些年來對(duì)乳腺癌已經(jīng)應(yīng)用了手術(shù)、放化療、內(nèi)分泌治療等多種治療方式相結(jié)合的綜合治療方案，但其臨床效果不盡如人意，耐藥及復(fù)發(fā)率高仍是臨床治療中的主要難題，因此急需尋找新的治療方法，以個(gè)性化的方式精確調(diào)整治療方案。近年來，對(duì)乳腺癌治療的廣泛研究推動(dòng)了細(xì)胞毒性治療和生物驅(qū)動(dòng)的靶向治療的發(fā)展，神經(jīng)纖維蛋白-1(NRP-1)作為一個(gè)多功能受體，在很多腫瘤的發(fā)生發(fā)展中都發(fā)揮著一定作用?，F(xiàn)就NRP-1的功能及其在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展、診斷和治療中的作用研究進(jìn)展綜述如下。

1 NRP-1的功能

A5神經(jīng)元特異性細(xì)胞表面抗原最初在爪蟾胚胎中被鑒定出來，隨后被重新命名為神經(jīng)纖維蛋白(NRP)。研究人員同時(shí)發(fā)現(xiàn)人類基因組中還存在另一種神經(jīng)纖維蛋白樣基因，因此，神經(jīng)纖維蛋白被改名為NRP-1。NRP-1是一種I型跨膜糖蛋白，在脊椎動(dòng)物中高度保守，由胞外區(qū)、跨膜區(qū)及胞內(nèi)區(qū)三部分組成，其中胞外區(qū)又有三個(gè)不同的結(jié)構(gòu)域，分別稱為a1/a2、b1/b2和c結(jié)構(gòu)域。a1/a2結(jié)構(gòu)域參與3類信號(hào)素(Sema3A)的結(jié)合；b1/b2結(jié)構(gòu)域是NRP-1與其配體結(jié)合的位點(diǎn)，介導(dǎo)其與多糖硫酸肝素和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子165(VEGF165)的結(jié)合[1]；近膜的c結(jié)構(gòu)域的功能是介導(dǎo)NRP-1的二聚化，傳導(dǎo)NRP-1配體的信號(hào)。NRP-1的跨膜區(qū)及短的胞內(nèi)區(qū)歸入d結(jié)構(gòu)域，不是NRP-1發(fā)揮作用所必需的[2]。

1.1 NRP-1調(diào)節(jié)血管生成 VEGF是調(diào)節(jié)血管生成最主要的因子，NRP-1作為其共受體參與血管的生成。人類的VEGF單體存在5種不同的亞型：VEGF121、VEGF145、VEGF165、VEGF189、VEGF206，其中VEGF165是VEGF生物學(xué)活性的主要存在形式，在各種細(xì)胞表達(dá)中占優(yōu)勢(shì)。VEGF165在血管生成中起著重要作用，能夠誘導(dǎo)血管增生。研究[3]發(fā)現(xiàn)，NRP-1在內(nèi)皮細(xì)胞上的表達(dá)增強(qiáng)了血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2(VEGFR2)對(duì)VEGF165同種型響應(yīng)的生物學(xué)活性，提示NRP-1是VEGF165的共受體，并且形成了NRP-1參與體內(nèi)VEGF介導(dǎo)的血管生成的理論，是調(diào)節(jié)血管生成的關(guān)鍵因素。同時(shí)研究人員[1,3,4]還發(fā)現(xiàn)，NRP-1在卵黃囊和胚胎中的血管發(fā)生、血管生成、女性子宮周期性血管增殖以及血管的損傷修復(fù)中都扮演著重要角色，這說明NRP-1在生理和病理性血管生長(zhǎng)中都發(fā)揮著重要作用。而Plein等[1]則通過小鼠試驗(yàn)進(jìn)一步證明了NRP-1介導(dǎo)的VEGF信號(hào)傳導(dǎo)對(duì)于圍產(chǎn)期和病理性新血管形成比胚胎血管發(fā)育更為重要。

1.2 NRP-1調(diào)節(jié)腫瘤發(fā)生發(fā)展 血管生成在支撐實(shí)體腫瘤生長(zhǎng)中起重要作用，而NRP-1基因的表達(dá)通過VEGF增強(qiáng)腫瘤血管新生最終導(dǎo)致腫瘤體積增大，同時(shí)腫瘤衍生的NRP-1還充當(dāng)著血管生成的正調(diào)節(jié)劑。不僅如此，相關(guān)研究[5]表明，NRP-1作為VEGF的共受體高表達(dá)于腫瘤脈管系統(tǒng)和腫瘤細(xì)胞，如乳腺癌細(xì)胞系每個(gè)細(xì)胞上約有2×105個(gè)NRP-1,在同一腫瘤細(xì)胞上,NRP-1與VEGF165、VEGFR2形成二聚體復(fù)合物增強(qiáng)了VEGF的結(jié)合能力及功能，而且可以不依賴VEGF獨(dú)立介導(dǎo)促血管生成作用及抗凋亡作用，這提示NRP-1自身可能具有信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能。近期的研究[4; 6]還表明，NRP-1能通過與Sema3A、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF-β)相互作用從而促進(jìn)纖連蛋白聚集，改善腫瘤微環(huán)境，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展。研究[7]發(fā)現(xiàn)，腫瘤來源的VEGF為癌癥干細(xì)胞(CSCs)創(chuàng)造血管周圍生態(tài)位，并通過NRP-1在自分泌環(huán)中直接影響CSCs，以調(diào)節(jié)皮膚腫瘤的起始和細(xì)胞干性。多效磷(PTN)是一種多效生長(zhǎng)因子，具有血管生成特性，參與腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。Rania等[8]通過抗體沉默或阻斷NRP-1可抑制PTN誘導(dǎo)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞遷移和腫瘤細(xì)胞侵襲，形成了NRP-1是一種新的PTN受體、NRP-1介導(dǎo)PTN誘導(dǎo)的細(xì)胞遷移和侵襲的論點(diǎn)，這為NRP-1促進(jìn)腫瘤進(jìn)展提供了新的證據(jù)。研究[9; 10]證實(shí)，腫瘤自分泌的VEGF促進(jìn)前列腺癌、胰腺癌和成膠質(zhì)細(xì)胞瘤細(xì)胞的存活和侵襲，特別是在以NRP-1依賴方式的癌癥干細(xì)胞樣細(xì)胞中?？傊?，NRP-1在許多腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。

1.3 NRP-1調(diào)節(jié)神經(jīng)發(fā)育 NRP-1最早是作為神經(jīng)細(xì)胞導(dǎo)向調(diào)節(jié)因子的受體而被發(fā)現(xiàn)，NRP-1是Sema3A最重要的特異性受體之一。Sema3A是一類重要的軸突導(dǎo)向蛋白，引導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中軸突的生長(zhǎng)，使其選擇正確途徑以成功到達(dá)靶區(qū)，在神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育過程中對(duì)神經(jīng)元及膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)揮重要導(dǎo)向作用[11]。NRP-1與Sema3A及叢蛋白形成復(fù)合物，共同調(diào)控神經(jīng)生長(zhǎng)錐的方向，引導(dǎo)生長(zhǎng)錐向著最終的目的地延伸，從而形成精密而復(fù)雜的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)[2]。除了廣泛的神經(jīng)導(dǎo)向作用之外，通過NRP-1的VEGF激活ERK和AKT信號(hào)通路為促性腺激素釋放激素(GnRH)細(xì)胞的子集提供重要的生理學(xué)存活信號(hào)，該細(xì)胞是脊椎動(dòng)物正常性腺發(fā)育和生育所必需的一類神經(jīng)元[6,12]。

1.4 NRP-1調(diào)節(jié)免疫反應(yīng) NRP-1在胸腺細(xì)胞中表達(dá)，調(diào)節(jié)胸腺細(xì)胞的遷移。此外，最近的研究[11]報(bào)道，NRP-1還在原始T細(xì)胞與樹突狀細(xì)胞(DC)的接觸中起作用；并且在免疫系統(tǒng)DC、靜息與活化的T細(xì)胞上表達(dá)，激活DC及T細(xì)胞分泌Sema3A，啟動(dòng)初始免疫反應(yīng),這提示NRP-1在免疫反應(yīng)的起始階段起作用。而在漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞(pDC)中,NRP-1則調(diào)節(jié)pDC分泌α型干擾素，發(fā)揮抗病毒作用。NRP-1還可以介導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Tregs)到腫瘤部位抑制機(jī)體的抗腫瘤免疫。高表達(dá)NRP-1的Tregs以VEGF依賴性方式介導(dǎo)這些細(xì)胞向腫瘤的浸潤(rùn)，由此促成與癌癥相關(guān)的免疫抑制，發(fā)揮免疫抑制功能，抑制抗腫瘤免疫[13，14]。研究[15]在腫瘤病變和癌癥患者的外周血中發(fā)現(xiàn)了高水平的Tregs，并且這種增加已被證明與受乳腺癌、胃癌和卵巢癌影響的患者的不良預(yù)后相關(guān)。Delgoffe等[16]發(fā)現(xiàn)NRP-1/信號(hào)素4A(SEMA4A)軸在腫瘤浸潤(rùn)Tregs細(xì)胞中起關(guān)鍵作用，而在周圍Tregs細(xì)胞中不起關(guān)鍵作用，僅維持其穩(wěn)定性，從而逃避抗腫瘤免疫反應(yīng)。還有研究[16]表明，腫瘤細(xì)胞通過分泌Sema3A進(jìn)而抑制T細(xì)胞的增殖及功能，對(duì)其進(jìn)行負(fù)性調(diào)節(jié)，進(jìn)而達(dá)到免疫逃脫?？傊琋RP-1通過多種機(jī)制在腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)測(cè)方面發(fā)揮作用。

2 NRP-1在乳腺癌發(fā)生發(fā)展中的作用

在1998年，Soker等從人乳腺癌細(xì)胞系中純化了NRP-1，并揭示了NRP-1在乳腺癌轉(zhuǎn)移過程中的重要作用。而近年來，研究人員也從不同角度對(duì)NRP-1與乳腺癌的相關(guān)性進(jìn)行了分析。陶德友等[17]發(fā)現(xiàn)乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌組織中NRP-1的陽(yáng)性表達(dá)率遠(yuǎn)高于纖維腺瘤和正常乳腺組織。Stephenson等[18]通過對(duì)人乳腺正常組織、非腫瘤組織和腫瘤組織樣本中NRP-1狀態(tài)綜合分析顯示，與正常組織對(duì)比，鄰近腫瘤的腫瘤組織和非腫瘤組織中的NRP-1 mRNA表達(dá)顯著增高，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)NRP-1在與腫瘤相鄰的非腫瘤性導(dǎo)管中過量產(chǎn)生，但是在從導(dǎo)管增生向?qū)Ч茉话┗驅(qū)Ч馨┻^渡期間減少，同時(shí)肌上皮細(xì)胞消失，這表明NRP-1的差異表達(dá)可能與分散肌上皮細(xì)胞的細(xì)胞應(yīng)答有關(guān)。Han等[19]選擇高表達(dá)NRP-1的乳腺癌細(xì)胞系MCF-7和SK-BR-3，基于攜帶干擾序列的慢病毒載體成功構(gòu)建了干擾人NRP-1基因的慢病毒載體，通過抑制NRP-1 mRNA和蛋白表達(dá)進(jìn)一步抑制了乳腺癌細(xì)胞的增殖并促進(jìn)了乳腺癌細(xì)胞的凋亡。人們還發(fā)現(xiàn)在NRP-1陽(yáng)性而VEGFR-2陰性的乳腺癌細(xì)胞系中，通過靶向NRP-1上的VEGF165結(jié)合位點(diǎn)的抗NRP-1肽，拮抗VEGF對(duì)乳腺癌細(xì)胞的自分泌抗細(xì)胞凋亡作用，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，并且發(fā)現(xiàn)NRP-1的表達(dá)水平與細(xì)胞存活直接相關(guān)。Luo等[20]發(fā)現(xiàn)，NRP-1對(duì)乳腺癌發(fā)生與轉(zhuǎn)移的正調(diào)節(jié)與上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)過程有關(guān)，并且發(fā)現(xiàn)VEGF-A/NRP-1軸可通過促進(jìn)EMT促進(jìn)乳腺癌進(jìn)展。值得注意的是，EMT可以使腫瘤細(xì)胞具有干性特征，并且相對(duì)于低干性的乳腺癌細(xì)胞系MCF-7，NRP-1在高干性的乳腺癌細(xì)胞系MDA-MB-231中表達(dá)水平更高，認(rèn)為NRP-1通過上調(diào)EMT過程間接上調(diào)了乳腺癌細(xì)胞的干性。Fertig等[21]在乳腺癌細(xì)胞系MDA-MB-231中發(fā)現(xiàn)NRP-1也是一種潛在的分子，可以靶向有利地改變腫瘤微環(huán)境和先天免疫系統(tǒng)，以產(chǎn)生有效的抗腫瘤免疫應(yīng)答。Vintonenko等[22]通過體外細(xì)胞試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在應(yīng)激條件下VEGF189通過NRP-1誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞凋亡，這進(jìn)一步揭示了NRP-1在乳腺癌中作用的復(fù)雜性。

NRP-1與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展的相關(guān)性在很多學(xué)者的研究中已經(jīng)得到了證實(shí)，然而其促進(jìn)乳腺癌發(fā)展的具體機(jī)制及相關(guān)信號(hào)通路卻還未得到闡明，為了進(jìn)一步解釋上述現(xiàn)象，研究人員試圖通過體外細(xì)胞試驗(yàn)了解上述過程中可能存在的具體機(jī)制及相關(guān)信號(hào)通路。有學(xué)者認(rèn)為，在惡性乳腺癌細(xì)胞中激活誘導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)通路的作用是非常重要的。以前的研究表明，NF-κB和β-連環(huán)蛋白通路與調(diào)節(jié)乳腺癌細(xì)胞的遷移和侵襲有關(guān)，并受糖原合成酶激酶-3(GSK-3β)表達(dá)的調(diào)節(jié)。Luo等[23]的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)一步表明，VEGF/NRP-1軸對(duì)乳腺癌的發(fā)生和轉(zhuǎn)移的正調(diào)節(jié)可能與NF-κB和β-連環(huán)蛋白信號(hào)傳導(dǎo)有關(guān)，但其機(jī)制需要進(jìn)一步闡明。Zhang等[23]通過體外細(xì)胞試驗(yàn)證明，VEGF/NRP-1軸通過激活Wnt/β-連環(huán)蛋白途徑賦予乳腺癌細(xì)胞CSCs表型，而不是依賴于VEGF受體。miR-376a作為乳腺癌腫瘤抑制因子，其表達(dá)與乳腺癌患者的總體存活率(OS)呈正相關(guān)，而在乳腺癌細(xì)胞中則顯著下降。miR-376a過表達(dá)可以抑制細(xì)胞增殖、遷移和侵襲，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。Zhang等[24]通過試驗(yàn)表明，miR-376a可以直接靶向NRP-1并使下游Wnt/β-連環(huán)蛋白失活，證明miR-376a通過靶向乳腺癌中的NRP-1而充當(dāng)腫瘤抑制劑。此外，人們還發(fā)現(xiàn)許多轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子作用于NRP-1的下游，例如轉(zhuǎn)錄抑制因子Snal1，它對(duì)于細(xì)胞分化和存活至關(guān)重要，可逆轉(zhuǎn)TGF-β在早期乳腺癌中誘導(dǎo)的腫瘤抑制作用[25]。糖蛋白神經(jīng)介素B(GPNMB)是許多癌癥的惡性表型，Maric等[26]發(fā)現(xiàn)，在乳腺癌細(xì)胞中GPNMB通過NRP-1誘導(dǎo)乳腺癌腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，但對(duì)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移卻不是必須的。還有研究[27]發(fā)現(xiàn)，在乳腺癌細(xì)胞中NRP-1過表達(dá)可引起載脂蛋白D(ApoD)表達(dá)的下調(diào)，而ApoD表達(dá)下調(diào)被證明與高級(jí)別進(jìn)行性浸潤(rùn)性乳腺癌有關(guān)。Bachelder等[28]的研究發(fā)現(xiàn)，VEGF可以支持表達(dá)NRP-1的乳腺癌細(xì)胞的存活，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)表達(dá)NRP-1的乳腺癌細(xì)胞系MDA-MB-453可以免于缺氧誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，并闡明了NRP-1在乳腺癌轉(zhuǎn)移細(xì)胞系MDA-MB-231和MDA-MB-435中表達(dá)，但在非轉(zhuǎn)移細(xì)胞系MDA-MB-453中不表達(dá)，這表明NRP-1可能是乳腺癌轉(zhuǎn)移的重要決定因素。

以上研究結(jié)果為NRP-1促進(jìn)乳腺癌的發(fā)生發(fā)展提供了有力的直接證據(jù)，表明NRP-1可能是人乳腺中的一種多功能蛋白，在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展中有復(fù)雜且多樣的作用，與乳腺癌的生物學(xué)行為密切相關(guān)。NRP-1可能參與誘導(dǎo)腫瘤和血管生成的局部侵襲，并與乳腺癌的進(jìn)展有直接關(guān)系。這種腫瘤細(xì)胞來源的NRP-1在功能上是有活性的，并且可以在存在或不存在VEGF時(shí)充當(dāng)腫瘤血管生成的正調(diào)節(jié)劑和腫瘤細(xì)胞凋亡的負(fù)調(diào)節(jié)劑[18]，提示NRP-1的過量產(chǎn)生以及差異分布可能與乳腺癌的臨床分期、侵襲轉(zhuǎn)移有關(guān)，這表明NRP-1也可能是一種癌基因，與乳腺癌預(yù)后密切相關(guān)，是乳腺癌患者重要的獨(dú)立預(yù)后因素[29]。

3 NRP-1在乳腺癌診斷中的作用

分子成像是乳腺癌的早期檢測(cè)、分期以及評(píng)估治療反應(yīng)的有前景的方法。郭凱峰等[29]通過動(dòng)物試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，乳腺癌靶向肽CLKADKAKC(CK3)為NRP-1靶向肽，具有乳腺癌單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像術(shù)(SPECT)和近紅外熒光成像的潛力，并且CK3不會(huì)積聚到肺和心臟中。這種新型NRP-1靶向肽代表了乳腺癌診斷、分期和評(píng)估治療反應(yīng)的新途徑。此外，Naik等[25]發(fā)現(xiàn)NRP-1是血液中的一種相關(guān)分子，可以對(duì)具有不良預(yù)后的乳腺癌進(jìn)行區(qū)分。

4 NRP-1在乳腺癌治療中的作用

近年來對(duì)乳腺癌的治療綜合手術(shù)、放化療及靶向治療等方法，但是預(yù)期結(jié)果并不理想。貝伐珠單抗是針對(duì)VEGF人源化單克隆抗體，是靶向VEGF的典型代表藥物。但有研究[30]表明，貝伐珠單抗并沒有使乳腺癌患者的總生存率顯著提升，且長(zhǎng)期使用會(huì)出現(xiàn)高血壓、出血、器官損傷甚至心臟衰竭等一系列嚴(yán)重的不良反應(yīng)。此外，當(dāng)用激素治療其他乳腺癌亞型腫瘤時(shí)，治療耐藥性也很常見。近年來，對(duì)乳腺癌管理的廣泛研究已經(jīng)推動(dòng)了細(xì)胞毒性治療和生物驅(qū)動(dòng)的靶向治療的發(fā)展，這有助于提高乳腺癌患者的生存率，但是盡管乳腺癌管理有所改善，但在診斷和治療預(yù)后不良的乳腺癌類型、克服腫瘤異質(zhì)性方面仍存在挑戰(zhàn)。因此，我們急需尋找新的治療方法，以增加乳腺癌腫瘤的額外的分子因子靶點(diǎn)[21,30]。因此，驗(yàn)證合適的生物標(biāo)志物、以個(gè)性化的方式精確調(diào)整治療方案的選擇是目前在乳腺癌治療中一個(gè)高度優(yōu)先考慮的問題。

NRP-1作為一個(gè)多功能受體，與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展、轉(zhuǎn)移及免疫均有一定的相關(guān)性，在乳腺癌治療中可作為抗癌藥物的新靶點(diǎn)，特別是其作為VEGF的共受體在腫瘤組織血管生成中的作用，可以在抗腫瘤血管生成中提供一個(gè)很好的靶點(diǎn)[31]。此外，在乳腺癌治療中的耐藥現(xiàn)象是一個(gè)非常棘手的問題。最近的研究[32,33]表明，CSCs是導(dǎo)致耐藥性的主要因素，CSCs還可以修復(fù)損傷的乳腺癌細(xì)胞。在乳腺癌中，VEGF-A/NRP-1軸通過激活Wnt/β-連環(huán)蛋白途徑賦予腫瘤細(xì)胞CSCs表型。這種新的信號(hào)傳導(dǎo)可為臨床實(shí)驗(yàn)中使用VEGF-A/NRP-1抑制劑如EG00229提供理論依據(jù)。參考NRP-1在GPNMB介導(dǎo)的原發(fā)性乳腺癌中的作用,針對(duì)GPNMB的臨床實(shí)驗(yàn)中的治療劑可以與針對(duì)NRP-1或GPNMB的核心結(jié)構(gòu)域RGD結(jié)合整聯(lián)蛋白的藥劑偶聯(lián)，以更好地控制表達(dá)高水平GPNMB的乳腺癌[26]。此外，參考miR-376a在NRP-1調(diào)節(jié)乳腺癌進(jìn)展中的作用，可以將miR-376a的激活作為一種潛在的新型治療策略來特異性抑制乳腺癌進(jìn)展[24]。

此外，NRP-1在激素不敏感的三陰性乳腺癌(TNBC)的治療中有著更為廣闊的發(fā)展前景。TNBC是一種預(yù)后不良的乳腺癌亞型，由于缺乏有效的分子靶點(diǎn)，有效管理這一亞型的治療方案有限，而GPNMB則是其潛在的高表達(dá)靶點(diǎn)，靶向GPNMB細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域的藥物正在乳腺癌患者的臨床實(shí)驗(yàn)中進(jìn)行評(píng)估，而NRP-1作為其在乳腺癌的中間作用分子，NRP-1在乳腺癌特別是TNBC的靶向治療中的有著不可預(yù)估的研究前景。并且研究人員發(fā)現(xiàn)，NRP-1有助于增加TNBC的化療敏感性[19,27]。

綜上所述，NRP-1作為一種跨膜糖蛋白，在血管生成、腫瘤的發(fā)生發(fā)展、神經(jīng)發(fā)育、免疫調(diào)節(jié)等過程中發(fā)揮著重要作用，并且在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展中也扮演著重要的角色。隨著對(duì)NRP-1與乳腺癌相關(guān)性研究的不斷深入，NRP-1在乳腺癌的診斷與治療中的作用也進(jìn)一步被發(fā)掘，這為乳腺癌的診治提供了新的思路。