谷亞偉,趙嵐,范宏光,梁雪梅,王洪新,王利軍

(天津市第四中心醫(yī)院，天津300140)

吉蘭—巴雷綜合征(GBS)是一種免疫介導(dǎo)的多神經(jīng)根神經(jīng)病[1]，病因尚未充分闡明，妊娠是其誘因之一。GBS世界級年發(fā)病率為0.6～4/10萬[2]，歐美妊娠合并GBS的發(fā)病率為1.2～1.9/10萬[3]，產(chǎn)婦病死率超過了10%[4]，我國尚無妊娠合并GBS的發(fā)病率及產(chǎn)婦病死率相關(guān)統(tǒng)計(jì)報(bào)道。妊娠型GBS和非妊娠型GBS的首發(fā)臨床癥狀有無差別、短期預(yù)后是否異同目前也未見報(bào)道。免疫球蛋白(IVIG)靜脈注射是臨床常用的GBS治療方法，但妊娠型、非妊娠型GBS患者IVIG治療效果是否存在差異2008年8月～2017年10月，我們比較了妊娠型、非妊娠型GBS患者的首發(fā)臨床癥狀及靜脈注射IVIG的治療效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2008年8月～2017年10月天津市第四中心醫(yī)院收治的女性GBS患者51例，均符合2010版《中國吉蘭-巴雷綜合征診治指南》制定GBS的診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：青年女性；發(fā)病時(shí)間為入院前1周；有明確的周圍神經(jīng)病的癥狀及體征；神經(jīng)電生理檢查及腦脊液檢測支持GBS診斷；接受了IVIG治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：模擬周圍神經(jīng)病的系統(tǒng)性疾病，如維生素B12缺乏、血卟啉病及妊娠貧血等；既往曾患GBS；未接受IVIG治療；觀察指標(biāo)不齊備；隨訪缺失者。51例患者中妊娠型、非妊娠型GBS患者分別為26、25例。妊娠型、非妊娠型GBS患者年齡分別為(26.9±3.8)、(25.4±4.8)歲，體質(zhì)量分別為(65.1±4.4)、(63.6±7.1)kg；發(fā)病前存在前驅(qū)感染者分別為14、16例，存在上呼吸道感染者分別為11、10例，腹瀉分別為3、6例;就診時(shí)發(fā)病時(shí)間分別為(3.9±2.0)、(4.9±1.7)d,妊娠型GBS患者發(fā)病1～2、3～4、5～6、7～8 d分別為9、12、3、2例，非妊娠型GBS患者發(fā)病1～2、3～4、5～6、7～8 d分別為2、5、11、7例；采用Hughes評分評價(jià)患者的日常生活能力[5]，妊娠型及非妊娠型GBS患者Hughes評分分別為2(1,3)、3(2,3)分。兩者年齡、體質(zhì)量、前驅(qū)感染例數(shù)、就診時(shí)發(fā)病時(shí)間及就診時(shí)的Hughes評分比較，P均>0.05。

1.2 資料收集方法 ①首發(fā)臨床癥狀及癥狀分型：記錄51例患者的首發(fā)臨床癥狀，首發(fā)癥狀依據(jù)出現(xiàn)頻次進(jìn)行排序，共分為肢體無力、感覺障礙、自主神經(jīng)功能障礙和顱神經(jīng)損害等四類。根據(jù)Hughes評分評價(jià)患者癥狀。Hughes評分1分定義為癥狀輕型，2～3分為癥狀中型，4～6分為重型。②GBS亞型分型：抽取患者腦脊液，進(jìn)行神經(jīng)電生理檢查，對患者進(jìn)行GBS亞型分型。依據(jù)2010版《中國吉蘭-巴雷綜合征診治指南》神經(jīng)電生理檢測標(biāo)準(zhǔn)，選取患者正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、脛神經(jīng)和腓總神經(jīng)進(jìn)行神經(jīng)傳導(dǎo)速度、遠(yuǎn)端潛伏期、F波傳導(dǎo)速度和出現(xiàn)率、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)阻滯及復(fù)合肌肉動(dòng)作電位檢查。GBS分型為急性炎性脫髓鞘性多發(fā)神經(jīng)根神經(jīng)病(AIDP)型GBS、急性運(yùn)動(dòng)軸索性神經(jīng)病(AMAN)。AIDP型GBS神經(jīng)電生理診斷標(biāo)準(zhǔn)：所檢運(yùn)動(dòng)神經(jīng)至少有一根遠(yuǎn)端潛伏期較我院經(jīng)年齡校正的正常參考值延長25%以上；至少有一根運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度較我院參考值減慢20%以上；至少有1根神經(jīng)F波潛伏期較我院參考值延長20%以上或出現(xiàn)率下降。AMAN神經(jīng)電生理診斷標(biāo)準(zhǔn)：復(fù)合肌動(dòng)作電位波幅較我院參考值下限下降20%以上或復(fù)合機(jī)動(dòng)作電位波形不能被引出；所檢神經(jīng)未出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢或減慢不明顯；所檢神經(jīng)未出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)潛伏期延長或延長不明顯，F(xiàn)波出現(xiàn)率及傳導(dǎo)速度無明顯異常。③IVIG治療效果：51例患者均接受營養(yǎng)支持及神經(jīng)營養(yǎng)治療，無IVIG禁忌證者接受IVIG治療，治療方案為0.4 g/(kg·d)，共治療5 d。治療后兩周依據(jù)IVIG治療效果進(jìn)行臨床效果分級，共分為四個(gè)等級[6]，Hughes評分降低1分為治療好轉(zhuǎn)，降低2～3分為基本治愈，降低4分或患者神經(jīng)功能缺損癥狀消失為治愈，治療2周后患者Hughes評分未降低1～2分、臨床癥狀無改善或病情惡化為治療無效。觀察兩者治療效果，記錄治療過程中機(jī)械通氣例數(shù)、死亡例數(shù)和平均住院日。

2 結(jié)果

妊娠型GBS患者首發(fā)臨床癥狀為四肢無力者13例，其中進(jìn)行性四肢無力8例、四肢乏力2例、雙下肢無力3例；感覺異常7例，其中四肢無力伴麻木6例、四肢無力伴雙下肢疼痛1例； 自主神經(jīng)功能障礙3例；四肢無力伴心悸1例；四肢無力伴嘔吐1例；雙下肢無力伴四肢腫脹1例；出現(xiàn)顱神經(jīng)損害3例，其中進(jìn)行性呼吸困難2例、面肌無力1例。非妊娠型GBS患者首發(fā)臨床癥狀為四肢無力者12例，其中進(jìn)行性四肢無力7例、四肢乏力3例、雙下肢無力2例；感覺異常9例，其中四肢無力伴麻木8例、四肢無力伴雙下肢疼痛1例； 自主神經(jīng)功能障礙3例；四肢無力伴心悸1例；出現(xiàn)顱神經(jīng)損害3例，其中進(jìn)行性呼吸困難1例、面肌無力1例、雙下肢無力伴視物成雙1例。兩者首發(fā)癥狀為自主神經(jīng)功能障礙者比較，P<0.05。 妊娠型GBS患者臨床癥狀輕、中、重型分別為9、14、3例，非妊娠型GBS患者輕、中、重型分別為3、20、2例。妊娠型GBS患者分型為AIDP 15例、AMAN 10例，非妊娠型GBS患者分別為14、11例。

IVIG治療后妊娠型GBS患者基本治愈、治愈、治療無效分別為16、7、3例，非妊娠型GBS患者分別為19、4、2例。二者比較，P<0.05。妊娠型GBS患者機(jī)械通氣2例、死亡2例，住院時(shí)間(14.3±3.8)d,非妊娠型GBS患者分別為2例、2例及(13.7±2.8)d,二者比較，P均>0.05。

3 討論

GBS是一種急性、獲得性、免疫介導(dǎo)的多神經(jīng)根、神經(jīng)病，主要損害多數(shù)脊神經(jīng)根和周圍神經(jīng)，也常累及腦神經(jīng)、髓鞘和(或)軸索，臨床最為常見的是AIDP型GBS和AMAN型GBS[5]。近年有研究提示歐美國家以AIDP為主，而我國，尤其是北方更多見的是AMAN型GBS[7]。妊娠合并GBS，作為GBS的特殊類別，其不同分型所占比例未見大樣本報(bào)道。本研究妊娠型GBS患者AIDP和AMAN的比例為15∶10，非妊娠型GBS患者AIDP和AMAN的比例為14∶11，兩者AIDP和AMAN的比例均接近1∶1，此比例同近年的研究接近，提示妊娠型GBS的分型比例可能同非妊娠型GBS接近或無差異。

既往認(rèn)為，GBS男性發(fā)病率較女性多見，近年研究[8]顯示，妊娠期女性GBS發(fā)病率較同年齡組男性有上升趨勢，妊娠期母嬰新陳代謝旺盛，母體細(xì)胞免疫和體液免疫調(diào)節(jié)失衡[9]等，可能導(dǎo)致妊娠成為GBS的誘發(fā)因素。約2/3的GBS患者可追溯到病前有感染史[10]，最為常見為呼吸道癥狀和消化道癥狀。不同亞型的GBS是否有固定的致病原或特定的前驅(qū)感染，目前未見報(bào)道。本研究中妊娠者15例AIDP中上呼吸道感染和腹瀉分別為5例和1例，10例AMAN中上呼吸道感染和腹瀉分別為7例和2例，非妊娠者14例AIDP中上呼吸道感染和腹瀉分別為7、2例，11例AMAN患者中上呼吸道感染和腹瀉分別為3、4例，提示妊娠型GBS的前驅(qū)感染同非妊娠型GBS接近。

不同的免疫損傷部位可引發(fā)不同的神經(jīng)功能缺損，當(dāng)髓鞘和(或)軸索多部位損傷時(shí)，GBS患者常以復(fù)合癥狀就診，導(dǎo)致患者臨床表現(xiàn)多樣性和不均一性。本研究中非妊娠GBS患者常以四肢遠(yuǎn)端對稱性無力或雙下肢無力起病，累及腦神經(jīng)時(shí)可出現(xiàn)面肌無力和視物成雙，累及肋間肌和(或)膈肌可導(dǎo)致周圍性呼吸麻痹，感覺障礙一般比較輕，常見為肢體麻木感，也可為肢體疼痛感，自主神經(jīng)功能損害為心悸。妊娠GBS患者的首發(fā)癥狀中，肢體無力、感覺障礙及顱神經(jīng)損害同非妊娠患者相似，但自主神經(jīng)損害較非妊娠者突出，除心悸外，也可有嘔吐和肢體腫脹。妊娠型GBS的自主神經(jīng)功能障礙突出可能同妊娠患者在妊娠期體內(nèi)內(nèi)環(huán)境較非妊娠女性紊亂，較易引發(fā)自主神經(jīng)功能障礙，但妊娠早期亦可出現(xiàn)嘔吐和肢體腫脹，鑒別點(diǎn)是單純的妊娠嘔吐和妊娠腫脹無客觀的進(jìn)行性肢體無力，而妊娠型GBS的嘔吐和肢體腫脹僅為伴隨癥狀。從臨床表現(xiàn)分析，妊娠型GBS和非妊娠型GBS雖然沒有固定的發(fā)病形式，也沒有單一的臨床特征，其首發(fā)癥狀常具有個(gè)體化和差異性的特點(diǎn)，但總體上兩組患者起病形式相似，妊娠型GBS的自主神經(jīng)功能障礙較同年齡組非妊娠女性多見。

GBS的發(fā)病時(shí)間、進(jìn)展速度和起病時(shí)的病情嚴(yán)重分級高度特異。有研究[11]認(rèn)為起病時(shí)病情嚴(yán)重程度分級為輕型的GBS比例為5%～28%。本研究中非妊娠者就診時(shí)輕型患者3例，占比12.0%，妊娠者輕型患者9例，占比34.6%，較非妊娠者明顯升高且超過既往研究值高限，考慮妊娠婦女自身或家庭關(guān)注度高，即使臨床癥狀輕微，仍會(huì)到醫(yī)院就診，導(dǎo)致妊娠型GBS在疾病早期就診率較非妊娠女性高。本研究兩者的中型和重型例數(shù)相似。

一部分研究[12]提示，軸索型GBS進(jìn)展速度較快、起病時(shí)病情常較為嚴(yán)重、自然病程較長、病死率較高且常預(yù)后不良。但也有研究[7]提示，AIDP和AMAN型GBS起病時(shí)病情分級、自然病程、轉(zhuǎn)歸和預(yù)后相似。妊娠型GBS和非妊娠型GBS的臨床進(jìn)程有無異同，妊娠合并不同亞型GBS的臨床演變有無差異均未見報(bào)道。本研究中，兩者AIDP和AMAN的比例均接近1∶1，且二者住院日和治愈時(shí)間均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示GBS的亞型分類不是GBS預(yù)后的決定性因素，同時(shí)提示同年齡組妊娠型GBS和非妊娠型GBS的臨床進(jìn)程無差異。妊娠型GBS的好轉(zhuǎn)時(shí)間和治愈時(shí)間均較非妊娠型GBS短暫，考慮與妊娠型GBS患者的發(fā)病時(shí)間較短、輕型患者占比較高有關(guān)。但妊娠型GBS中型和重型患者總比例約為65.4%，考慮其原因可能是妊娠患者體內(nèi)雌激素水平和孕激素水平較非妊娠患者高[13]，激素的保護(hù)作用也參與了妊娠型患者的康復(fù)過程。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究[14]提示，GBS的病情演變和轉(zhuǎn)歸可能與細(xì)胞免疫和體液免疫的應(yīng)答相關(guān)。CD4陽性細(xì)胞可趨化、促進(jìn)B淋巴細(xì)胞增殖為漿細(xì)胞并產(chǎn)生抗磷脂抗體，而CD8陽性細(xì)胞可抑制自身殺傷細(xì)胞對神經(jīng)的浸潤，CD8陽性細(xì)胞也可以調(diào)節(jié)CD4陽性細(xì)胞產(chǎn)生相關(guān)的免疫因子從而抑制B淋巴細(xì)胞的增殖。當(dāng)CD4陽性細(xì)胞的趨化作用占主導(dǎo)時(shí)，周圍神經(jīng)的免疫應(yīng)答和免疫損傷則較重，可導(dǎo)致病情的進(jìn)展加重。當(dāng)CD8陽性細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用增強(qiáng)時(shí)，可顯著抑制B細(xì)胞的分化，抗體產(chǎn)生則會(huì)減少，周圍神經(jīng)的免疫調(diào)節(jié)和免疫損傷則相應(yīng)減輕，從而使患者病情得到控制和向良性轉(zhuǎn)歸。

GBS強(qiáng)調(diào)早期診斷和早期治療，目前沒有專門的妊娠型GBS的指南出版，臨床常參照2010版《中國吉蘭-巴雷綜合征診治指南》。目前一線治療方式是免疫治療，包括IVIG和PE[15]，IVIG因方便、快捷、操作簡便、不良作用相對較少且療效充分，成為優(yōu)于PE的首選治療[16]。本研究26例妊娠型GBS患者有23例治愈，治愈率為88.5%,25例非妊娠型GBS患者中22例治愈,治愈率為88.0%，兩組治愈率相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，兩組均有2例患者治療期間需機(jī)械通氣治療，機(jī)械通氣率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示妊娠型GBS和同年齡組非妊娠女性在接受IVIG治療后的臨床轉(zhuǎn)歸接近；隨訪妊娠患者無先心病及無腦畸形等嬰兒分娩，提示IVIG可安全地應(yīng)用于妊娠型GBS的免疫治療。有報(bào)道[4]，歐美妊娠合并GBS的產(chǎn)婦病死率超過了10%，我國目前沒有妊娠合并GBS病死情況的報(bào)道，本研究中妊娠型GBS患者2例死亡，病死率為7.7%，低于歐美平均病死率。有研究[17]提示，GBS潛在的危及生命的并發(fā)癥是急性呼吸衰竭、吞咽障礙和自主神經(jīng)功能障礙，也有研究[18]補(bǔ)充急性腎功能衰竭和肺部感染也是導(dǎo)致患者病情危重或致死原因。本研究中妊娠者2例死亡患者均因周圍性呼吸衰竭而行機(jī)械通氣治療，1例在機(jī)械通氣治療4 d后發(fā)生肺部感染，1例在機(jī)械通氣治療5 d后發(fā)生肺部感染，也印證了肺部感染是引起妊娠型GBS死亡的危險(xiǎn)因素，提示臨床應(yīng)高度關(guān)注妊娠型GBS患者的呼吸功能，預(yù)判性地關(guān)注患者有無發(fā)生周圍性呼吸衰竭的可能。有研究顯示，對肺活量低于20 mL/kg或者低于基線30%，最大吸氣壓低于30 cmH2O，最大呼氣壓低于40 cmH2O，提示患者極有可能發(fā)生周圍性呼吸功能衰竭，有可能需要機(jī)械通氣支持治療。這種20/30/40原則[19]，可輔助監(jiān)測患者通氣功能，通過動(dòng)態(tài)監(jiān)測血?dú)夥治黾胺喂δ?，依?jù)病情選擇氣管切開或氣管插管治療。

綜上所述，妊娠型、非妊娠型GBS患者的首發(fā)臨床癥狀相似，妊娠型GBS患者更易出現(xiàn)自主神經(jīng)功能障礙。妊娠型、非妊娠型GBS多為單一、良性病程，IVIG治療GBS安全、有效。本研究樣本量偏小，某些結(jié)論可能尋在偏倚，需今后擴(kuò)大樣本量進(jìn)行補(bǔ)充和修正。