賀 珍 秦 昉 陳 潔 何志勇

(江南大學(xué)食品科學(xué)與技術(shù)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江蘇 無(wú)錫 214122)

食品中多酚因具有抗氧化性、降血糖、降膽固醇以及抗癌等生物活性逐漸受到營(yíng)養(yǎng)學(xué)、醫(yī)學(xué)、食品科學(xué)等領(lǐng)域研究者們的關(guān)注[1]。糖尿病是一種慢性代謝性疾病[2]，主要病因是胰島素分泌不足和靶細(xì)胞對(duì)胰島素敏感性降低而產(chǎn)生胰島素抵抗導(dǎo)致胰島素相對(duì)不足[3]。代謝綜合癥(Metabolic syndrome，MetS)是包括肥胖、高血糖、血脂異常及高血壓等一組嚴(yán)重影響機(jī)體健康的臨床癥候群[4]。據(jù)統(tǒng)計(jì)[5-6]，2013年中國(guó)20～79歲糖尿病患者為0.98億，而2017年增至1.14億，占全球患者總數(shù)的26.8%，成為全球糖尿病患者人數(shù)最多的國(guó)家。目前治療糖尿病及其并發(fā)癥的方法可分為藥物、飲食和運(yùn)動(dòng)治療等，其中，飲食營(yíng)養(yǎng)干預(yù)相對(duì)于藥物療法更加安全，已逐漸成為輔助治療和預(yù)防慢性疾病的重要途徑[5]。近年來(lái)，許多流行病學(xué)研究表明膳食中多酚調(diào)節(jié)糖尿病等代謝紊亂性疾病效果顯著。本文綜述了近些年來(lái)國(guó)內(nèi)外關(guān)于食品多酚對(duì)2型糖尿病及代謝綜合癥影響及其作用機(jī)制的研究情況，以期為今后中國(guó)糖尿病營(yíng)養(yǎng)健康食品的研究開發(fā)提供一定的指導(dǎo)依據(jù)。

1 糖尿病及代謝綜合癥

1.1 糖尿病分類及治療

糖尿病是當(dāng)前威脅人類健康最重要的非傳染性疾病之一，世界衛(wèi)生組織(WHO)于1999年將糖尿病分為4種類型，即1型、2型、繼發(fā)性和妊娠糖尿病。2型糖尿病為最常見(jiàn)類型，約占患者總數(shù)的90%，也稱為非胰島素依賴型糖尿病，多發(fā)生于中老年人群，糖尿病并發(fā)癥嚴(yán)重威脅到人類生活質(zhì)量。

降低血糖水平是治療糖尿病的基本途徑。合理的飲食和運(yùn)動(dòng)、口服降糖藥和胰島素(藥理)是控制糖尿病的有效方法[9]。預(yù)防糖尿病的發(fā)展實(shí)際上比治療其癥狀和并發(fā)癥更具成本效益。飲食和生活方式的改變是2型糖尿病治療和管理的主流[9]。糖尿病患者可通過(guò)健康的飲食方式去控制血糖，包括富含多酚的食品。低血糖指數(shù)食品也可以幫助糖尿病患者控制血糖水平，降低患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)WHO的建議，食品保健是發(fā)展中國(guó)家節(jié)約成本和可行的干預(yù)措施之一。有證據(jù)[6]表明，多酚和富含多酚的食品對(duì)預(yù)防和控制糖尿病有益。

1.2 代謝綜合癥

關(guān)于MetS，IDF和美國(guó)自然協(xié)會(huì)、美國(guó)心臟協(xié)會(huì)、世界心臟聯(lián)盟和國(guó)際肥胖研究協(xié)會(huì)在2009年發(fā)表了一份聯(lián)合聲明，提出了MetS的一致標(biāo)準(zhǔn)[7]。當(dāng)患有以下5種心血管危險(xiǎn)因素中的3種或更多時(shí)，即認(rèn)為患有MetS：① 中心性肥胖(腰圍：男性≥102 cm；女性≥88 cm)；② 甘油三酯升高(≥150 mg/dL)；③ 高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)減少(男性≤40 mg/dL；女性≤50 mg/dL)；④ 系統(tǒng)性高血壓(≥17 332/≥11 332 Pa)；⑤ 空腹血糖升高(≥100 mg/dL)。MetS是一系列病理生理現(xiàn)象的組合體，包括高血糖、高血壓、高血脂、肥胖及動(dòng)脈粥樣硬化等。

胰島素抵抗是導(dǎo)致MetS形成的核心因素，也是2型糖尿病的主要發(fā)病特征，而且與肥胖、血脂異常相互作用，增加心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[8]。2型糖尿病在MetS中占重要的樞紐地位，在國(guó)內(nèi)外公布的MetS定義中，胰島素抵抗造成的血糖升高及糖尿病都作為MetS診斷的重要條件[9]。2型糖尿病患者容易合并肥胖、高血壓、高血脂，從而引發(fā)MetS。研究[10]表明，2型糖尿病患者血清脂肪因子DPP4、瘦素和脂聯(lián)素水平與MetS及其組分之間存在重要關(guān)系。

2 食品多酚對(duì)糖尿病及代謝綜合癥的影響

多酚主要包括兩大類：非黃酮類(主要是酚酸)和黃酮類化合物，其中類黃酮含有基本的C6—C3—C6骨架，結(jié)構(gòu)中的2個(gè)芳環(huán)通過(guò)雜環(huán)連接，雜環(huán)的氧化程度不同并導(dǎo)致以下亞分類：黃酮、黃酮醇、異黃酮、黃烷酮、花青素和黃烷醇，黃烷醇通常也稱為兒茶素[11]。多酚大多存在于果蔬原料及其加工食品中，常見(jiàn)的包括綠茶、以葡萄為代表的漿果類、石榴、肉桂、可可等，產(chǎn)品包括茶和果汁飲料、咖啡、巧克力和葡萄酒等。其中，石榴中多酚主要包括鞣花酸、鞣花丹寧、黃酮、原花青素和花青素。新鮮的石榴汁還含有許多生物活性酚酸如沒(méi)食子酸、綠原酸和咖啡酸。肉桂常用作香辛料使用，富含肉桂多酚[12]?？煽珊械姆宇惏▋翰杷亍⒈韮翰杷睾驮ㄇ嗨?。Guilford等[13]研究發(fā)現(xiàn)紅葡萄酒中的多酚為白藜蘆醇、槲皮素、兒茶素和花青素等。大量研究[14-15]表明，多酚具有抗糖尿病和抗肥胖、高血壓及炎癥等MetS的作用。

2.1 抗糖尿病

研究[16-17]顯示食品多酚具有明顯的降血糖作用。富含多酚和富含纖維的干制水果和綠茶對(duì)人的餐后血糖和胰島素應(yīng)答具有明顯的降低作用，部分原因是抑制α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶，以及葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)。攝入蘋果和黑加侖多酚可降低餐后血糖，可能與抑制腸道葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)，并且蘋果和黑加侖多酚的混合物比單獨(dú)使用蘋果多酚有更強(qiáng)的作用[17]。Rasouli等[16]通過(guò)分子對(duì)接和虛擬篩選研究評(píng)估26種多酚的α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶抑制活性，發(fā)現(xiàn)在所選化合物中，咖啡酸、姜黃素、矢車菊色素、大豆苷元、表兒茶素、乙二醇、阿魏酸、橙皮素、紅毛桃素、松脂醇、槲皮素、白藜蘆醇和丁香酸能顯著抑制α-葡萄糖苷酶，此外，兒茶素、橙皮素、山奈酚、水飛薊賓和天竺葵素是有效的α-淀粉酶抑制劑。

2.2 抗肥胖

富含多酚的提取物或分離的多酚能夠緩解肥胖相關(guān)疾病癥狀，已在人類和動(dòng)物模型中得到證實(shí)，但其作用機(jī)制尚未完全明晰。Wu等[14]在一項(xiàng)為期2年的調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，習(xí)慣性飲茶可能對(duì)人體產(chǎn)生積極影響，與非習(xí)慣性飲茶者相比，10年以上的習(xí)慣性飲茶者體脂百分比減少了19.6%，腰臀比下降了2.1%。王振宇等[18]研究發(fā)現(xiàn)，蘋果多酚能明顯降低肥胖小鼠體重、血清總甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇(LDC-C)、血清總膽固醇和丙二醛(MDA)含量以及動(dòng)脈粥樣硬化指數(shù)，對(duì)肥胖小鼠血清中高密度脂蛋白膽固醇有明顯的升高作用，增加機(jī)體抗氧化及自由基清除能力，調(diào)節(jié)脂肪代謝，減少脂肪在血管內(nèi)膜的沉積。Chang等[19]研究表明桑葉多酚提取物能夠有效抑制參與脂質(zhì)生物合成的蛋白質(zhì)的表達(dá)(包括SREBP-1c和PPAR-γ蛋白以及靶基因A-FABP和FAS)，通過(guò)誘導(dǎo)成熟脂肪細(xì)胞的凋亡和抑制3T3-L1前脂肪細(xì)胞的分化而顯著減弱外周脂質(zhì)積累。富含多酚的提取物持續(xù)喂養(yǎng)肥胖小鼠除可治療肥胖之外，還能減少肝臟脂肪變性，改善腸道微生物群及減輕腸道炎癥。例如，葡萄多酚對(duì)肥胖大鼠腸道微生物群落的改變可以抑制膽固醇的吸收，從而改善循環(huán)水平[20]。

2.3 抗高血壓

高血壓是最常見(jiàn)的慢性心血管疾病之一，通常與氧化應(yīng)激和內(nèi)皮功能障礙有關(guān)[21]。Grassi等[22]報(bào)道了19名健康男性的隨機(jī)、雙盲、對(duì)照、交叉設(shè)計(jì)試驗(yàn)，每日2次攝入紅茶(0，100，200，400，800 mg紅茶類黃酮/d)，每種劑量方案持續(xù)1周。紅茶攝入使收縮壓降低346.6 Pa(P≤0.007)，舒張壓降低293.3 Pa(P≤0.006)，并降低動(dòng)脈硬度。雖然這些結(jié)果需要對(duì)更大的人群樣本進(jìn)行驗(yàn)證，茶黃素和茶紅素的生物利用度及代謝也需要進(jìn)一步研究，但這些結(jié)果具有巨大的人類健康意義，表明飲茶為高血壓病人提供了普遍的心血管保護(hù)作用。隨后越來(lái)越多的研究[29-30]發(fā)現(xiàn)，多酚具有顯著的抗高血壓作用。例如，富含多酚尤其是花色素苷的野櫻桃提取物給藥自發(fā)性高血壓大鼠4周，與對(duì)照組相比，顯著降低了收縮壓(P≤0.05)、脈壓(P≤0.05)[22]。金合歡多酚給藥后，自發(fā)性高血壓大鼠組的收縮壓和舒張壓均明顯低于對(duì)照組，而金合歡多酚組和對(duì)照組之間的收縮壓或舒張壓沒(méi)有差異[23]，表明金合歡多酚對(duì)高血壓能夠發(fā)揮降低作用，同時(shí)對(duì)正常血壓幾乎沒(méi)有影響。

2.4 抗炎

代謝綜合癥與致炎因子包括高敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、抵抗素和白細(xì)胞介素 6(IL-6)等水平增加相關(guān)[24]。富含多酚的食品對(duì)炎癥有益，但結(jié)果并不都如預(yù)期。藍(lán)莓沒(méi)有使與炎癥相關(guān)的循環(huán)腫瘤—壞死因子TNF-α產(chǎn)生任何變化[25]。富含酚類的橄欖葉提取物能夠顯著降低收縮壓、舒張壓、血漿總膽固醇、LDC-C、甘油三酯，同時(shí)白細(xì)胞介素8減少，而炎癥、血管功能和葡萄糖代謝的其他標(biāo)志物不受影響[26]。但葡萄中的多酚及其產(chǎn)品被報(bào)道具有抗炎作用，富含葡萄多酚的食品可以減弱肥胖介導(dǎo)的慢性炎癥并預(yù)防代謝性疾病[27]。還有來(lái)自特級(jí)初榨橄欖油(EVOO)的多酚提取物(PE)，顯示在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的鼠模型中具有重要的抗炎和關(guān)節(jié)保護(hù)特性[28]，Rosillo等[29]發(fā)現(xiàn)來(lái)自EVOO處理的PE抑制IL-1β誘導(dǎo)的基質(zhì)金屬蛋白酶、TNF-α和IL-6的產(chǎn)生(P≤0.001)，同時(shí)還改善IL-1β誘導(dǎo)的絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)磷酸化和轉(zhuǎn)錄因子蛋白NF-κB活化(P≤0.001)，結(jié)果表明，來(lái)自EVOO的PE減少了人滑膜成纖維細(xì)胞中促炎因子的產(chǎn)生。

3 食品多酚對(duì)糖尿病及代謝綜合癥作用的可能機(jī)制

目前，對(duì)多酚類化合物調(diào)節(jié)餐后血糖的機(jī)理研究[30-32]表明，食品多酚對(duì)糖尿病及代謝綜合癥作用的可能機(jī)制主要包括抑制腸道消化酶類、保護(hù)胰島細(xì)胞和提高胰島素敏感性、減少胰島β-細(xì)胞氧化損傷以及降低氧化應(yīng)激、控制糖異生作用相關(guān)基因的表達(dá)等幾個(gè)方面。

3.1 抑制腸道消化酶類

食品多酚的降血糖作用可能與通過(guò)抑制小腸刷狀緣中的唾液和胰腺α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶有關(guān)，抑制葡萄糖吸收以及刺激胰島素分泌和保護(hù)胰腺細(xì)胞而抑制碳水化合物消化，從而保護(hù)胰腺細(xì)胞免受葡萄糖毒性[33]。李蘭[34]研究發(fā)現(xiàn)，以兒茶素為主要成分的綠茶提取物主要通過(guò)抑制α-淀粉酶活性來(lái)發(fā)揮降血糖的功效。溪黃草多酚通過(guò)抑制小腸腸道的α-葡萄糖苷酶活性來(lái)降低寡糖及二糖的降解從而減緩機(jī)體對(duì)葡萄糖的吸收[35]。扶雄等[36]通過(guò)研究香椿葉多酚提取物對(duì)糖尿病關(guān)鍵酶(α-淀粉酶、蔗糖酶和麥芽糖酶)活性的抑制作用發(fā)現(xiàn)，香椿多酚對(duì)α-淀粉酶的抑制作用最強(qiáng)，IC50為0.45 mg/mL。

3.2 保護(hù)胰島細(xì)胞，提高胰島素敏感性

多酚可通過(guò)減少胰島β-細(xì)胞凋亡改善糖尿病患者胰島β-細(xì)胞功能。仇菊等[37]通過(guò)對(duì)鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的高血糖大鼠進(jìn)行為期8周的葡萄籽多酚干預(yù)，發(fā)現(xiàn)葡萄籽多酚改善了糖尿病大鼠的胰島萎縮狀況、胰島β細(xì)胞的變性和凋亡，提高了血清胰島素水平。并且發(fā)現(xiàn)葡萄籽多酚可以提高糖尿病大鼠體內(nèi)超氧化物歧化酶(SOD)活力并降低MDA含量，表明其降血糖作用可能與其改善氧化應(yīng)激狀態(tài)有關(guān)。Li等[38]發(fā)現(xiàn)肉桂多酚通過(guò)抑制iNOS和NF-κB的活化來(lái)修復(fù)胰腺β細(xì)胞和減弱細(xì)胞毒性，從而表現(xiàn)出降血糖和降血脂作用。

3.3 減少胰島β-細(xì)胞氧化損傷，降低氧化應(yīng)激

生物體內(nèi)的氧化應(yīng)激主要是因?yàn)樽杂苫a(chǎn)生增多和(或)抗氧化防御功能損害[39]。多酚的強(qiáng)抗氧化特性能有效清除自由基，有望成為預(yù)防和治療糖尿病及其并發(fā)癥的新方法。Banihani等[40]研究認(rèn)為石榴多酚提取物影響2型糖尿病的關(guān)鍵機(jī)制是降低氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過(guò)氧化。肖更生等[41]探討了柑橘皮黃酮對(duì)糖尿病小鼠的降血糖作用，發(fā)現(xiàn)其降糖機(jī)制可能是抗氧化(增強(qiáng)SOD活性)、改善脂代謝紊亂(降低LDC-C，增加HDL-C)和增強(qiáng)機(jī)體免疫力等。近年P(guān)olce等[42]發(fā)現(xiàn)，通過(guò)鞣花酸處理的糖尿病大鼠，肝臟脂質(zhì)積聚和氧化應(yīng)激增加的狀態(tài)會(huì)顯著降低，作者認(rèn)為該作用與NADPH氧化酶亞基p47-phox的下調(diào)和NF-E2相關(guān)因子-2的高表達(dá)有關(guān)。

3.4 控制糖異生作用相關(guān)基因的表達(dá)

多酚可以抑制葡萄糖從肝臟釋放，并通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)提高外周組織中的葡萄糖攝取。王艷[43]對(duì)綠原酸、EGCG、槲皮素對(duì)STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠的作用機(jī)制進(jìn)行探討，發(fā)現(xiàn)綠原酸顯著降低G-6-Pase(催化葡萄糖-6-磷酸水解為葡萄糖的關(guān)鍵酶)mRNA水平和上調(diào)GLUT4(胰島素作用下的主要葡萄糖運(yùn)載體)mRNA水平。龍眼花原花青素提取物可通過(guò)提高高脂誘導(dǎo)的大鼠脂肪細(xì)胞中胰島素受體底物和GLUT4 等的表達(dá)，從而增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)葡萄糖的吸收[44]。蘋果多酚及其活性單體使糖尿病小鼠腎中與糖代謝相關(guān)基因GLUT4mRNA、PPARγ、InsR表達(dá)水平均顯著上升，增加了機(jī)體對(duì)葡萄糖的攝取，從而減輕胰島素抵抗；而PI3K和Akt mRNA表達(dá)水平均下降，抑制PI3K/AKT信號(hào)通路過(guò)度激活，干預(yù)胰島素抵抗進(jìn)而達(dá)到降血糖的作用[45]。

3.5 其他

多酚類化合物調(diào)節(jié)餐后血糖常常不是單一途徑，而是通過(guò)多種方式進(jìn)行調(diào)節(jié)。茶多酚防治糖尿病的作用主要是通過(guò)提高胰島素敏感性、抑制小腸內(nèi)葡萄糖運(yùn)轉(zhuǎn)載體以及相關(guān)酶類的活性、抗氧化等多種方式來(lái)實(shí)現(xiàn)的[46]。桑葚酚類提取物通過(guò)改善小鼠肝臟脂代謝和抗氧化能力，提高機(jī)體葡萄糖穩(wěn)態(tài)平衡(葡萄糖轉(zhuǎn)移蛋白GLUT-4的表達(dá)量提高)，減弱胰島素抵抗[47]。槲皮素和山奈酚主要通過(guò)抑制腸道淀粉消化和肝臟葡萄糖產(chǎn)生、促進(jìn)骨骼肌對(duì)葡萄糖的攝取以及保護(hù)胰腺細(xì)胞免受損傷來(lái)發(fā)揮降糖作用[48]。然而人體對(duì)食品多酚的吸收利用是有限的，食品多酚總攝入量中只有5%～10%直接通過(guò)胃和小腸吸收，大部分到達(dá)結(jié)腸，然后在吸收之前進(jìn)行集中代謝[49]。也有研究[50]認(rèn)為多酚通過(guò)刺激消化道中一些細(xì)菌的生長(zhǎng)和活性能夠發(fā)揮益生元效應(yīng)從而對(duì)人體產(chǎn)生有益功效。

4 展望

多酚除了表現(xiàn)出抗氧化功能以外，對(duì)高血糖、肥胖、高血壓等都具有明顯的調(diào)節(jié)和改善作用，但其調(diào)節(jié)機(jī)制還尚未清晰。以后可從以下方面進(jìn)一步研究：① 多酚對(duì)高血糖的調(diào)節(jié)及Mets的其他癥狀的調(diào)節(jié)存在的相互關(guān)系，還需要深入探索；② 對(duì)含有不同種類多酚的混合物的作用研究較少；③ 盡管多酚對(duì)人體有許多有益功能，但人體對(duì)多酚的吸收利用是有限的，多酚的生物可利用性也需要深入開展研究；④ 有必要從食物原料中進(jìn)一步篩選和挖掘更多具有顯著降糖效應(yīng)的多酚類成分，并研制開發(fā)出感官品質(zhì)俱佳，品類豐富多樣的降糖健康食品。