郭曉強(qiáng)

北京大學(xué) 深圳醫(yī)院，廣東 深圳 518036

生命就是運(yùn)動，宏觀的肌肉收縮和微觀的細(xì)胞遷移、細(xì)胞分裂、物質(zhì)運(yùn)輸?shù)壬^程都離不開運(yùn)動[1]?；畹纳繒r每刻都在運(yùn)動，因此可以毫不夸張地說，沒有運(yùn)動就沒有生命。運(yùn)動如此重要，自然衍生出一個重要問題——生命運(yùn)動是如何完成的？

1 肌肉收縮

自然界物質(zhì)運(yùn)動的基本規(guī)律于17世紀(jì)由牛頓力學(xué)揭示，而對生命運(yùn)動的真正研究則開始于19世紀(jì)下半葉。肌肉收縮是較早觀察到的一類生命運(yùn)動，這一過程對哺乳動物具有十分重要的意義。肌肉是一種特殊的收縮組織(圖1)，在動物中普遍存在。肌肉收縮和舒張引起的長度變化支持一系列的生命活動，從低等章魚的靈巧觸手和海兔的波形蠕動，到足球運(yùn)動員和芭蕾舞演員的腿部協(xié)調(diào)運(yùn)動等?？茖W(xué)家對兩個問題產(chǎn)生濃厚興趣：參與肌肉收縮的分子有哪些？肌肉收縮是如何完成的？

1864年，德國生理學(xué)家屈內(nèi) (Wilhelm Friedrich Kühne，1837—1900)在研究肌肉生理時，從肌肉提取物中鑒定出一種黏性成分，命名為肌球蛋白(myosin)，并推測該物質(zhì)參與了肌肉收縮。受技術(shù)條件所限，屈內(nèi)未能得到純化的肌球蛋白，因此也就無法對其生物學(xué)功能展開深入研究。

20世紀(jì)30年代，隨著蛋白質(zhì)研究技術(shù)的快速發(fā)展，肌球蛋白逐漸得到重視。1939年，蘇聯(lián)生物化學(xué)家恩格爾哈特(Vladimir Aleksandrovich Engelgardt)和妻子發(fā)現(xiàn)肌球蛋白具有ATP酶活性，即具有水解“能量貨幣”ATP并釋放能量的作用。這初步說明兩個問題：一是ATP可能是肌肉收縮的能量來源；二是肌球蛋白在肌肉收縮過程發(fā)揮重要作用。這一發(fā)現(xiàn)開啟肌肉生物化學(xué)研究新時代。盡管該發(fā)現(xiàn)在當(dāng)時還受到一定的質(zhì)疑，卻吸引了匈牙利著名酶學(xué)和維生素領(lǐng)域?qū)＜沂ソ轄柤?Albert von Szent-Gy?rgyi Nagyrápolt，1893—1986)的巨大興趣。當(dāng)時，圣捷爾吉剛于1937年由于維生素C的發(fā)現(xiàn)及代謝研究而獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎，他決定將研究方向轉(zhuǎn)向肌球蛋白[2]。

為研究肌球蛋白的生理功能，圣捷爾吉首先需制備大量純蛋白。當(dāng)時，肌球蛋白提取使用新鮮研磨的兔肌肉勻漿，在高離子強(qiáng)度和堿性環(huán)境攪拌20 min后借助離心方式制備上清液；然后加水稀釋為低離子強(qiáng)度和中性環(huán)境，此時肌球蛋白從溶液中析出，形成沉淀；再將沉淀溶解就可得到肌球蛋白。然而，圣捷爾吉的助手在一次提取肌球蛋白過程中出現(xiàn)一個小失誤，他在制備出肌肉勻漿后，忘記離心，第二天發(fā)現(xiàn)勻漿變得極為黏稠，近乎凝膠狀，已無法進(jìn)一步操作。圣捷爾吉并未輕易丟棄半凝固的肌肉勻漿，而是開始思考這一現(xiàn)象背后的原因。恰恰這一“小意外”奠定了下一步研究的基礎(chǔ)。

圣捷爾吉和助手向凝膠狀肌肉勻漿中加入少許ATP，意外地發(fā)現(xiàn)勻漿重新液化；幾分鐘后待ATP消耗殆盡，溶液重新凝膠化。圣捷爾吉根據(jù)狀態(tài)差異推測肌球蛋白存在兩種形式：低黏度時稱為肌球蛋白A；高黏度時稱為肌球蛋白B。隨后，圣捷爾吉將肌球蛋白A和B均制成線狀結(jié)構(gòu)，并補(bǔ)充ATP，驚奇地發(fā)現(xiàn)肌球蛋白B纖維明顯縮短，而A不受影響。這是人類第一次在體外觀察到生命收縮，圣捷爾吉將其看作一生中最激動人心的時刻。圣捷爾吉據(jù)此推測，肌球蛋白A和B的區(qū)別在于B中含有一種未知成分。

1942年，圣捷爾吉實驗室的匈牙利生物化學(xué)家斯特勞布(Brunó Ferenc Straub, 1914—1996)負(fù)責(zé)研究肌球蛋白B。借助精妙的實驗設(shè)計，斯特勞布最終從肌球蛋白B中純化出一種新蛋白，該蛋白含量與肌球蛋白B補(bǔ)充ATP后的收縮程度(稱為“活性”，activity)成正比，因此命名為肌動蛋白(actin)。斯特勞布還發(fā)現(xiàn)，肌動蛋白本身存在兩種形式：在無鹽溶液中呈球狀(globule)，稱為G-肌動蛋白；生理鹽濃度下呈絲狀( fi lament)，稱為F-肌動蛋白[3]。至此，對肌肉有了一個較為全面的理解：主要由肌球蛋白和肌動蛋白構(gòu)成，在體外補(bǔ)充ATP可完成肌球蛋白收縮。這一發(fā)現(xiàn)開啟了現(xiàn)代肌肉生物化學(xué)研究的大門(圖1)。1953年，圣捷爾吉由于在肌肉生物學(xué)領(lǐng)域的重大發(fā)現(xiàn)而榮獲美國拉斯克基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)獎，成為該獎歷史上唯一一位獲得諾貝爾獎后再獲拉斯克獎的科學(xué)家(當(dāng)然獲獎內(nèi)容不同)，從而也說明該項研究的重要性。體外實驗表明肌球蛋白可以收縮，那么這一作用是否就是肌肉收縮的機(jī)制呢？進(jìn)一步的研究否定了這一說法。

圖1 肌球蛋白和肌動蛋白的發(fā)現(xiàn)

2 滑動模型

早在19世紀(jì)，科學(xué)家就對肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)有了初步理解。借助光學(xué)顯微鏡發(fā)現(xiàn)橫紋肌纖維由明帶(I帶)和暗帶(A帶)交替，暗帶中央較亮區(qū)域為H帶，明帶中央為Z線，相鄰Z線間區(qū)域稱為肌節(jié)(sarcomere)。肌節(jié)是肌肉收縮和舒張的基本單位。然而直到20世紀(jì)50年代才開始理解肌肉收縮的機(jī)制[4]。

1948年，英國分子生物學(xué)家休斯·赫胥黎(Hugh Esmor Huxley，1924—2013)加入劍橋大學(xué)醫(yī)學(xué)研究委員會(medical research council，MRC)，跟隨結(jié)構(gòu)生物學(xué)家肯德魯(John Kendrew，1962年諾貝爾化學(xué)獎獲得者)進(jìn)行博士學(xué)習(xí)。當(dāng)時，利用X射線衍射技術(shù)研究蛋白質(zhì)等生物大分子剛剛興起，而擁有物理學(xué)背景的休斯決定用這種技術(shù)研究肌肉收縮。休斯通過對X射線衍射圖案分析發(fā)現(xiàn)，肌肉收縮過程中存在反射強(qiáng)度的改變，據(jù)此推斷該過程可能涉及肌球蛋白和肌動蛋白之間的某種關(guān)系變化。1952年，休斯為得到更直接的證據(jù)而離開英國加入麻省理工學(xué)院開展博士后研究。此時另一位來自英國的博士后漢森(Jean Hanson)也加入團(tuán)隊，極大地加快了研究進(jìn)程。他們聯(lián)合使用光學(xué)顯微鏡和電子顯微鏡觀察后發(fā)現(xiàn)，破壞肌球蛋白只影響A帶結(jié)構(gòu)，因此提出，A帶主要含有肌球蛋白(形成粗肌絲)，而H帶主要由肌動蛋白構(gòu)成(形成細(xì)肌絲)。他們還進(jìn)一步提出滑動肌絲假說(sliding filament hypothesis)，這一模型卻遭到眾多肌肉生物學(xué)領(lǐng)域?qū)＜业馁|(zhì)疑，從而使休斯這位初出茅廬的年輕人感到壓力巨大，對自己的結(jié)果也產(chǎn)生了些許懷疑。恰在此時，休斯在一次學(xué)術(shù)會議上與另一位赫胥黎——安德魯·赫胥黎(Sir Andrew Fielding Huxley)相識，從而使問題得到很好的解決。

安德魯當(dāng)時已具有極高知名度，可說譽(yù)滿全球，曾于1949年提出解釋動作電位產(chǎn)生的離子假說，并因此分享1963年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。1952年，安德魯研究方向出現(xiàn)重大轉(zhuǎn)換，對肌肉收縮產(chǎn)生濃厚興趣。他敏銳地意識到普通光學(xué)顯微鏡研究肌肉收縮時存在分辨率低這一巨大劣勢，而干涉顯微鏡一定程度上可彌補(bǔ)這一缺陷。為此，安德魯組裝了一臺干涉顯微鏡，同時招募德國生理學(xué)家尼德格爾克(Rolf Niedergerke，1921—2011)加入實驗室。他們使用干涉顯微鏡對橫紋肌觀察后發(fā)現(xiàn)，肌肉收縮過程中A帶寬度不變，只有H帶相應(yīng)變窄。當(dāng)兩位赫胥黎相遇并就他們的實驗結(jié)果展開討論時，最后得出高度一致的結(jié)論——滑動肌絲假說(圖2)。這個研究結(jié)果最終于1954年在同一期英國《自然》雜志上背靠背發(fā)表(安德魯小組論文發(fā)表在前)[5-6]?；瑒蛹〗z假說認(rèn)為：肌肉縮短和伸長均通過肌節(jié)內(nèi)肌球蛋白和肌動蛋白相互間滑動來實現(xiàn)，其能量由肌球蛋白通過與肌動蛋白相互作用過程中催化ATP水解而將釋放的化學(xué)能轉(zhuǎn)化為機(jī)械能提供?；瑒蛹〗z假說將肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)(A帶和H帶，細(xì)胞學(xué)范疇)、肌細(xì)胞組成(圣捷爾吉等發(fā)現(xiàn)的肌球蛋白和肌動蛋白，生物化學(xué)范疇)和肌肉收縮(生理學(xué)范疇)實現(xiàn)了有機(jī)整合，奠定了肌肉生理學(xué)基礎(chǔ)，在分子運(yùn)動生物學(xué)領(lǐng)域具有里程碑意義。

圖2 肌肉滑動模型

雖然兩篇論文提供了確鑿證據(jù)，但滑動肌絲模型仍遭到許多科學(xué)家的質(zhì)疑。圣捷爾吉(研究重心已轉(zhuǎn)向癌癥)就是其中之一，他難以置信肌動蛋白僅局限于A帶。休斯在隨后50年時間堅持不懈地推動肌肉收縮領(lǐng)域的發(fā)展。1958年，休斯觀察到肌球蛋白的“跨橋”結(jié)構(gòu)，即肌動蛋白通過頭部附著于肌動蛋白絲形成復(fù)合物；1969年，他進(jìn)一步提出詳細(xì)描述肌絲滑動的擺動跨橋模型(swinging cross-bridge model)[7]。模型認(rèn)為，缺乏ATP時肌球蛋白以人字形方式與肌動蛋白結(jié)合，而補(bǔ)充ATP可驅(qū)使二者分離。此時肌動蛋白出現(xiàn)劃槳樣運(yùn)動(往復(fù)擺動)，從而完成肌肉收縮和舒張(圖2)。20世紀(jì)70年代開始，滑動肌絲假說和擺動跨橋模型逐漸被科學(xué)界接受。

3 體外運(yùn)動系統(tǒng)

休斯本人不僅為肌肉收縮研究貢獻(xiàn)一生，而且還為該領(lǐng)域培養(yǎng)了一大批青年才俊，美國生物化學(xué)家斯普迪赫(James Anthony Spudich)就是其中之一。

1968年，跟隨著名酶學(xué)大師阿瑟·科恩伯格(Arthur Kornberg)獲得生物化學(xué)博士學(xué)位的斯普迪赫加入休斯實驗室從事博士后研究，重點研究肌肉收縮過程中的調(diào)節(jié)機(jī)制，在此期間闡明了鈣離子通過影響跨橋形成而調(diào)節(jié)肌球蛋白和肌動蛋白間滑動。1971年，斯普迪赫回到美國，成為加州大學(xué)舊金山分校員工。他建立自己的實驗室，聯(lián)合運(yùn)用生物化學(xué)、遺傳學(xué)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)等方法探索生命分子運(yùn)動中的未解難題，重點聚焦兩個方面：體外運(yùn)動系統(tǒng)的開發(fā)和非肌肉細(xì)胞運(yùn)動特征。

1977年，斯普迪赫加入斯坦福大學(xué)，繼續(xù)開發(fā)體外運(yùn)動系統(tǒng)，但經(jīng)多次嘗試均未成功，直到1982年美國細(xì)胞生物學(xué)家希茨(Michael Patrick Sheetz)的到來。當(dāng)時，希茨是華盛頓大學(xué)副教授，由于學(xué)術(shù)休假來到斯普迪赫實驗室。盡管希茨在肌球蛋白運(yùn)動方面毫無研究經(jīng)驗，但對建立體外運(yùn)動系統(tǒng)充滿極大信心。經(jīng)過幾個月的嘗試和努力，希茨和斯普迪赫終獲成功。他們首先讓肌動蛋白附著于固體支持物表面，然后加入肌球蛋白包被的小球，結(jié)果第一次在體外觀察到肌球蛋白在補(bǔ)充ATP后可沿肌動蛋白移動[8]，研究體外證實了滑動肌絲假說的正確性，更重要的是為進(jìn)一步研究非肌肉細(xì)胞分子運(yùn)動提供了理想實驗體系(圖3)。斯普迪赫隨后還對體外運(yùn)動系統(tǒng)進(jìn)行了完善和改進(jìn)，最終于1985年進(jìn)一步實現(xiàn)用純化肌球蛋白、肌動蛋白和ATP重建了體內(nèi)運(yùn)動過程。

圖3 體外運(yùn)動系統(tǒng)

體外運(yùn)動系統(tǒng)的構(gòu)建成功吸引了眾多年輕人的目光，美國生物化學(xué)家韋爾(Ronald David Vale)就是其中之一。1980年，韋爾從加利福尼亞大學(xué)圣巴巴拉分校畢業(yè)并獲生物學(xué)和化學(xué)雙學(xué)位，隨后進(jìn)入斯坦福大學(xué)攻讀博士學(xué)位，重點研究神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)運(yùn)輸機(jī)制，特別著迷于探索神經(jīng)細(xì)胞體和末端之間長達(dá)1 m的軸突內(nèi)物質(zhì)運(yùn)轉(zhuǎn)之謎。當(dāng)斯普迪赫和希茨成功地構(gòu)建體外運(yùn)動系統(tǒng)后，僅幾層樓之隔的韋爾幾乎第一時間就知道了這一信息，并敏銳地意識到該體系對自己當(dāng)前的研究具有重要幫助。他立刻來到斯普迪赫實驗室，經(jīng)過討論后韋爾與希茨形成共識，合作開展軸突運(yùn)輸?shù)难芯俊?/p>

當(dāng)時主流觀點認(rèn)為，非肌肉細(xì)胞可能與肌肉細(xì)胞采用相似的運(yùn)動機(jī)制，而當(dāng)韋爾與希茨使用軸突肌球蛋白交聯(lián)的小球測試軸突內(nèi)肌動蛋白時，他們未觀察到運(yùn)動的產(chǎn)生。經(jīng)分析后他們認(rèn)為肌動蛋白可能未發(fā)揮支架作用，并進(jìn)一步采用體外重建方法證明是另一種支撐結(jié)構(gòu)——微管(microtubule)參與了這一過程。

4 微管的發(fā)現(xiàn)

20世紀(jì)50年代，電子顯微鏡在細(xì)胞生物學(xué)領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用大大加深了對亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)的理解和認(rèn)識。1963年，研究人員在細(xì)胞內(nèi)觀察到眾多小管狀結(jié)構(gòu)，命名為微管，但對這一結(jié)構(gòu)的構(gòu)成和功能卻知之甚少，從而引起科學(xué)家的極大興趣。1965年，美國芝加哥大學(xué)泰勒(Edwin Taylor)決定研究微管，并指派研究生波里希(Gary Borisy)負(fù)責(zé)。秋水仙堿(colchicine)是一種重要的生物堿，當(dāng)時被發(fā)現(xiàn)可抑制細(xì)胞分裂，但機(jī)制不詳。泰勒推測秋水仙堿可能是因為結(jié)合了細(xì)胞分裂過程中某種關(guān)鍵蛋白而抑制其活性。微管相關(guān)蛋白是候選對象之一。

1967年，波里希添加同位素標(biāo)記的秋水仙堿到細(xì)胞提取物，進(jìn)一步純化到一種單一組分，稱其為秋水仙堿結(jié)合蛋白。體外實驗表明從富含微管的培養(yǎng)細(xì)胞、海膽卵、有絲分裂紡錘體和腦組織純化的該蛋白在體外與秋水仙堿均具有較高結(jié)合能力，因此推測該蛋白就是微管組分[9]。1968年該蛋白被正式命名為微管蛋白。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，微管主要包含兩種亞基：α-微管蛋白和β-微管蛋白。二者首先組裝為一個微管單位，微管單位再進(jìn)一步聚合形成中空的微管結(jié)構(gòu)。微管聚合與解聚是一個動態(tài)過程，該過程對細(xì)胞分裂具有至關(guān)重要的影響。常用抗癌藥長春花堿等可破壞微管聚合，而紫杉醇則阻止微管解聚，它們均能造成細(xì)胞分裂停滯而最終死亡。

微管在多種細(xì)胞運(yùn)動過程中發(fā)揮重要作用，包括細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)運(yùn)輸、囊泡定位以及有絲分裂過程中染色體分離和纖毛/鞭毛擺動等。微管主要通過為兩類馬達(dá)蛋白——動力蛋白(dynesin)和驅(qū)動蛋白(kinesin)提供支持(類似肌動蛋白對肌球蛋白的作用)而參與細(xì)胞運(yùn)動(圖4)。微管可類比于一條細(xì)長高速公路，而馬達(dá)蛋白則相當(dāng)于路上貨車，每時每刻都往復(fù)穿梭以保障“貨物”及時、準(zhǔn)確運(yùn)達(dá)目的地，維持貨車運(yùn)行的能量來源則是馬達(dá)蛋白水解ATP。

圖4 微管的發(fā)現(xiàn)及在細(xì)胞運(yùn)動中的作用

5 動力蛋白發(fā)現(xiàn)和作用

精子運(yùn)動、黏液通過氣道、纖毛和鞭毛運(yùn)動等具有重要生理意義，因此吸引了眾多生物學(xué)家的目光，其中包括英國著名生物物理學(xué)家吉本斯(Ian Read Gibbons，1931—2018)。1957年，吉本斯從劍橋大學(xué)獲得生物物理博士學(xué)位，并于第二年進(jìn)入哈佛大學(xué)主管電子顯微鏡室。借助電子顯微鏡，吉本斯觀察到原生生物四膜蟲鞭毛運(yùn)動核心——軸索的結(jié)構(gòu)，卻不知其組成，因此決定尋找纖毛運(yùn)動過程的關(guān)鍵蛋白。

1965年，吉本斯從四膜蟲軸索中鑒定出一種ATP酶，并證明其活性和結(jié)構(gòu)特征與四膜蟲的軸絲彎曲功能相一致[10]，因此命名為動力蛋白(dynein，來自希臘語dyne，意為“力”)。這是在非肌肉細(xì)胞鑒定的第一種馬達(dá)蛋白，大大地推動了非肌肉細(xì)胞運(yùn)動機(jī)制的研究。然而，當(dāng)時的證據(jù)尚不足以證明動力蛋白參與了分子運(yùn)動，吉本斯因此繼續(xù)研究動力蛋白特性。為更好地獲取材料，他于1967年加入夏威夷克瓦羅海洋實驗室(Kewalo Marine Laboratory)。在這里，吉布斯發(fā)現(xiàn)從海膽精子尾部獲取動力蛋白更便利，從而解決了材料來源問題。1972年，吉本斯成功地證明動力蛋白參與鞭毛運(yùn)動的滑動微管模型，類似滑動肌絲假說，不過支持物不是肌動蛋白，而是微管(圖5)。

20世紀(jì)80年代，韋爾開始研究軸突內(nèi)物質(zhì)運(yùn)輸，并證明細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)運(yùn)輸并非采用自由擴(kuò)散的方式進(jìn)行，而是沿著特定軌道進(jìn)行，這個軌道就是微管。韋爾的研究還表明單一微管上的物質(zhì)運(yùn)輸為雙向進(jìn)行，其中從神經(jīng)末端通過軸突向細(xì)胞體運(yùn)輸?shù)摹胺聪颉边\(yùn)輸由動力蛋白協(xié)助完成[11]，這一結(jié)果表明動力蛋白不僅存在于鞭毛內(nèi)，而且存在于細(xì)胞質(zhì)中。

今天我們知道，動力蛋白是一種微管相關(guān)分子馬達(dá)，分子量超大(可達(dá)2000 kD)。其重鏈球形頭部含有ATP結(jié)合結(jié)構(gòu)域，負(fù)責(zé)與微管結(jié)合；而輕鏈等其他組分則負(fù)責(zé)與“貨物”如細(xì)胞器和囊泡等結(jié)合，最終通過自身運(yùn)動達(dá)到貨物運(yùn)輸目的。此外，動力蛋白還參與細(xì)胞分裂中染色體分離過程[12]。

圖5 吉本斯與動力蛋白

6 驅(qū)動蛋白發(fā)現(xiàn)及作用

由于細(xì)胞質(zhì)物質(zhì)沿微管運(yùn)輸是雙向方式，而動力蛋白只負(fù)責(zé)反向運(yùn)輸，那么正向運(yùn)輸由哪種蛋白負(fù)責(zé)呢？

美國細(xì)胞生物學(xué)家布雷迪(Scott Brady)借助視頻增強(qiáng)光學(xué)顯微鏡已觀察到無法水解的ATP類似物AMP-PNP可抑制軸突內(nèi)物質(zhì)正向運(yùn)輸。一方面無法水解AMP-PNP供能可抑制軸突運(yùn)輸，另一方面仍可促進(jìn)“貨物”(囊泡和細(xì)胞器)與微管結(jié)合，從而說明AMP-PNP誘導(dǎo)形成了一種包含貨物、微管和微管相關(guān)馬達(dá)蛋白的穩(wěn)定復(fù)合物。

一直在研究軸突物質(zhì)運(yùn)輸?shù)捻f爾決定純化這種未知馬達(dá)蛋白。他首先用AMP-PNP處理以穩(wěn)定微管和分子馬達(dá)等復(fù)合物，隨后以紫杉醇為“釣餌”將復(fù)合物與其他組分分離，待去除微管蛋白和“貨物”等以后最終獲得一種新蛋白。體外實驗表明這種新蛋白一方面可特異性與微管結(jié)合，另一方面具有ATP酶活性，在補(bǔ)充ATP后可促進(jìn)微管滑動。該蛋白分子量遠(yuǎn)小于動力蛋白，因此是一種新型分子馬達(dá)，命名為驅(qū)動蛋白(kinesin，來自希臘語kinein，意為“移動”)[13]。驅(qū)動蛋白由兩條重鏈和兩條輕鏈構(gòu)成：輕鏈負(fù)責(zé)與囊泡和其他“貨物”結(jié)合；重鏈含馬達(dá)結(jié)構(gòu)域，可水解ATP供能從而推動“貨物”沿微管從細(xì)胞體向神經(jīng)末端的快速 “正向”運(yùn)輸(圖6)。

后續(xù)又發(fā)現(xiàn)一系列驅(qū)動蛋白，從而構(gòu)成一個蛋白超家族。韋爾首先鑒定的那種被重新命名為驅(qū)動蛋白-1。驅(qū)動蛋白在真核細(xì)胞中廣泛存在，參與了微管依賴的多種生命運(yùn)動，如膜運(yùn)輸和有絲分裂/減數(shù)分裂過程中染色體運(yùn)動。

7 馬達(dá)蛋白的重要性

多種技術(shù)特別是單分子技術(shù)等在分子馬達(dá)研究中的廣泛應(yīng)用使人們對生命運(yùn)動有了全面理解和認(rèn)識。肌球蛋白、驅(qū)動蛋白和動力蛋白是目前鑒定的三種分子馬達(dá)，它們在蛋白質(zhì)一級結(jié)構(gòu)方面雖然存在巨大差異，但在關(guān)鍵結(jié)構(gòu)域和作用機(jī)制上具有高度保守性：它們都包括ATP酶結(jié)構(gòu)域和肌動蛋白(或微管)結(jié)合結(jié)構(gòu)域；它們都采用滑動方式進(jìn)行運(yùn)動等[14]——當(dāng)然肌球蛋白沿肌動蛋白滑動，而驅(qū)動蛋白和動力蛋白沿微管滑動。

圖6 韋爾和驅(qū)動蛋白

分子馬達(dá)基因突變或功能異常可導(dǎo)致多種疾病發(fā)生[1]。例如：肌球蛋白及結(jié)合蛋白突變可造成家族肥厚性心肌病(該病?？烧T發(fā)年輕運(yùn)動員猝死)；動力蛋白功能缺陷?？梢l(fā)纖毛功能障礙，造成呼吸道慢性感染；驅(qū)動蛋白基因突變造成遺傳性神經(jīng)疾病和腎臟疾病等。

斯普迪赫實驗室一直致力于研究心肌肥大和擴(kuò)張型心肌病等發(fā)病分子機(jī)制，以期找到新的治療藥物從而避免心力衰竭和心臟猝死發(fā)生[15]。為此，斯普迪赫和韋爾等建立著名的生物制藥公司——細(xì)胞動力學(xué)公司(Cytokinetics Inc.)，主要研發(fā)肌肉激活劑以治療先天或后天因素導(dǎo)致的肌肉功能損傷或衰退。該公司先后開發(fā)出骨骼肌肌鈣蛋白激活劑Tirasemtiv和Reldesemtiv，用于治療肌萎縮側(cè)索硬化癥(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)和脊髓性肌萎縮癥(spinal muscular atrophy，SMA)等；此外還開發(fā)出心肌肌球蛋白激動劑omecamtiv mecarbil，在心力衰竭治療方面具有一定療效。癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移是造成癌癥患者死亡的主要原因，而轉(zhuǎn)移與分子馬達(dá)運(yùn)動密切相關(guān)，因此分子馬達(dá)運(yùn)動相關(guān)研究也有望為癌癥治療提供新思路。

總之，分子馬達(dá)鑒定和作用機(jī)制的闡明，一方面加深對許多生命現(xiàn)象的理解和認(rèn)識，另一方面為眾多醫(yī)學(xué)應(yīng)用奠定了堅實的基礎(chǔ)。三位科學(xué)家斯普迪赫、希茨和韋爾由于在該領(lǐng)域的杰出貢獻(xiàn)而分享有“小諾貝爾獎”之稱的拉斯克基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)獎。鑒于該發(fā)現(xiàn)的重要性，他們也有望將來分享諾貝爾獎，較生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎，也許化學(xué)獎幾率更高。