胡小鵬，高建

1.重慶醫(yī)科大學(xué)第二臨床學(xué)院，重慶 400000；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院消化內(nèi)科，重慶 400000

原發(fā)性肝癌 （Hepatocellular Carcinoma HCC）是肝臟最常見的惡性腫瘤，也是全世界范圍內(nèi)第二大癌癥相關(guān)死亡原因[1]。乙型肝炎病毒、酒精、丙型肝炎病毒導(dǎo)致的肝硬化是HCC發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素。東南亞、非洲撒哈拉沙漠以南地區(qū)乙肝病毒感染率高，HCC罹患率高；而在日本、美國(guó)、歐洲部分地區(qū)，丙肝病毒感染是罹患HCC的首要危險(xiǎn)因素[1-3]。

HCC患者一旦出現(xiàn)相應(yīng)癥狀或影像學(xué)檢查提示肝臟占位病灶，疾病大多已介晚期，伴肝內(nèi)或肝外轉(zhuǎn)移。選擇性肝動(dòng)脈化療栓塞、射頻消融、手術(shù)切除、肝移植這些治療方式便失去指征。值得注意的是，全身系統(tǒng)治療，包括新型分子靶向藥物和免疫檢查點(diǎn)抑制劑的問世，為HCC患者帶來了希望。已進(jìn)行的Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)為上述藥物治療晚期肝癌提供了有力的循證依據(jù)。

1 分子靶向治療

1.1 侖伐替尼的作用機(jī)制

血管生成在腫瘤生長(zhǎng)中起著至關(guān)重要的病理作用[4]，而受體酪氨酸激酶（RTK）信號(hào)通路已被確定為血管生成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，包括在內(nèi)皮細(xì)胞或血管壁細(xì)胞中表達(dá)的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體 （VEGFR），成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（FGFR），人肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（HGFR），血小板生長(zhǎng)因子受體（PDGFR），內(nèi)皮細(xì)胞TEK酪氨酸激酶（TIE2）和肝配蛋白（EPH）介導(dǎo)的信號(hào)通路[4]。而侖伐替尼靶向作用于參與腫瘤血管生成和惡性轉(zhuǎn)化的上述部分RTK（例如，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體1-3（VEGFR1-3），成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體 1-4（FGFR1-4），血小板源性生長(zhǎng)因子受體-α（PDGFR-α），KIT 和 RET）[5]。 其中，VEGFR-2 是主要的促進(jìn)血管生成的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）家族受體[6]，它能結(jié)合所有 VEGF-A亞型，VEGF-C和 VEGF-D，而VEGF-A與VEGFR-2結(jié)合可以誘導(dǎo)不同信號(hào)傳導(dǎo)途徑的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，例如PLC-γ-Raf激酶-MEK-MAP激酶途徑和PI3K-AKT途徑，最終導(dǎo)致細(xì)胞增殖和內(nèi)皮細(xì)胞存活[7]。侖伐替尼可以和VEGFR-2結(jié)合并競(jìng)爭(zhēng)性抑制前者與VEGF的結(jié)合，從而抑制下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程，實(shí)現(xiàn)高效的抗腫瘤作用。此外，該藥可能通過調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）/基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑（TIMP）之間的平衡發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)[8]。

1.2 侖伐替尼治療晚期肝癌的研究進(jìn)展

在一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，研究者給予46例無(wú)法手術(shù)或局部治療的HCC患者1次/d 12mg的侖伐替尼口服。結(jié)果顯示中位進(jìn)展時(shí)間（TTP）為7.4個(gè)月。17例患者（37%）對(duì)該藥部分應(yīng)答，19例患者（41%）病情穩(wěn)定。中位生存期（OS）為18.7個(gè)月。最常見的不良事件包括高血壓（76%），手足綜合征（65%），食欲下降（61%）和蛋白尿（61%）。由于不良反應(yīng)導(dǎo)致劑量減少和暫停服藥的患者分別有34 d（74%）和10 d（22%）。此外，早期（30 d內(nèi)）撤藥或減少藥物劑量的患者較正常服藥的患者體重更低。結(jié)論是侖伐替尼1次/d 12 mg的劑量能有效發(fā)揮其在晚期肝癌患者中的抗腫瘤效應(yīng)，并且藥物不良反應(yīng)在可接受范圍之內(nèi)；同時(shí)有必要對(duì)體重較輕的患者進(jìn)行早期劑量調(diào)整[9]。在一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)（REFLECT）中，954例患者被隨機(jī)分配到侖伐替尼組（n=478）（體重低于60 kg的患者1次/d 8 mg，體重高于60 kg的患者1次/d 12 mg）或索拉非尼組（n=476）（2 次/d 400 mg）進(jìn)行治療。 侖伐替尼組的患者中位OS為13.6個(gè)月，不低于索拉非尼組的患者（中位OS為12.3個(gè)月；P＞0.05），中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為7.4個(gè)月，顯著高于索拉菲尼組的3.7個(gè)月（P＜0.001）,中位 TTP 為 8.9 個(gè)月，顯著高于索拉菲尼組的3.7個(gè)月（P＜0.001），因而滿足非劣效性標(biāo)準(zhǔn)。值得注意的是，接受治療的患者中侖伐替尼組的客觀應(yīng)答率（根據(jù)實(shí)體腫瘤的應(yīng)答評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)）為18.8%（<1%完全應(yīng)答和18%部分應(yīng)答），而索拉菲尼組為6.5%（<1%完全應(yīng)答和6.5%部分應(yīng)答）。最常見的不良事件包括發(fā)生在侖伐替尼組的高血壓201例（42%），腹瀉184例（39%），食欲減退162例（34%）和體重減輕147例（31%），以及發(fā)生在索拉菲尼組的手足綜合征249例（52%），腹瀉 220例（46%），高血壓 144例（30%）和食欲下降127例（27%）[10]，提示兩治療組不良事件發(fā)生情況相似。故侖伐替尼于2018年7月及9月分別獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）和我國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)單藥用于未接受過系統(tǒng)治療的晚期肝癌患者。

2 免疫治療

2.1 程序性死亡受體1（PD-1）/程序性死亡配體1（PD-L1）信號(hào)通路及其抑制劑的作用機(jī)制

PD-1是共抑制信號(hào)的受體，由T細(xì)胞和B細(xì)胞表達(dá)，也在骨髓中表達(dá)，并通過結(jié)合PD-L1/PD-L2抑制T細(xì)胞的抗原特異性活化。 PD-L2僅由樹突細(xì)胞表達(dá)，而PD-L1由樹突細(xì)胞和各種組織表達(dá)，包括血管、心臟、肺和胎盤。PD-1在正常小鼠或健康人的外周血中幾乎檢測(cè)不到，而在感染和炎癥反應(yīng)中T細(xì)胞活化晚期，PD-1才會(huì)表達(dá)。在上述條件下，PD-1通過循環(huán)的效應(yīng)T細(xì)胞以特別高的水平表達(dá)在外周血中。與PD-1相反，PD-L1在正常生理?xiàng)l件下在外周組織中組成型表達(dá)。在誘導(dǎo)免疫反應(yīng)后，幾乎所有免疫活性細(xì)胞，包括T細(xì)胞和B細(xì)胞，開始表達(dá)PDL1。此外，大多數(shù)癌細(xì)胞通過下述機(jī)制表達(dá)PD-L1。相反，PD-L2的表達(dá)和功能受到限制，因?yàn)樗鼉H由抗原呈遞細(xì)胞表達(dá)并參與淋巴結(jié)中T細(xì)胞的活化。這可以解釋為什么PD-L2在腫瘤免疫中作用有限，而抗PD-1抗體和抗PD-L1抗體相對(duì)有效。

在通過主要組織相容性復(fù)合物（MHC）呈遞的腫瘤抗原的表面T細(xì)胞抗原受體（TCR）識(shí)別后，活化的T細(xì)胞通過釋放穿孔素或顆粒酶并將細(xì)胞因子（主要是干擾素γ）遞送至癌細(xì)胞來傳遞信號(hào)以攻擊癌細(xì)胞。在這種刺激下，癌細(xì)胞表達(dá)PD-L1，其與PD-1結(jié)合作為防御機(jī)制，導(dǎo)致抑制性信號(hào)傳遞至細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞，從而降低其效力（免疫逃避或免疫耐受）。

如果此時(shí)使用抗PD-1抗體，它將解除免疫應(yīng)答的負(fù)調(diào)節(jié)，使機(jī)體恢復(fù)攻擊癌細(xì)胞的能力。也就是說，與傳統(tǒng)的化療或分子靶向治療不同，抗體治療通過恢復(fù)先天抗癌免疫系統(tǒng)的功能來提高對(duì)癌細(xì)胞的攻擊效力，這是一種強(qiáng)大而精確的抗癌武器[11-16]?？筆D-L1抗體具有相似的作用[17]。此外，據(jù)報(bào)道PD-L1是一種可以預(yù)測(cè)抗PD-1抗體效應(yīng)的生物標(biāo)志物[18]。然而，也發(fā)現(xiàn)了一些不表達(dá)PD-L1的腫瘤患者受益于抗PD-1 抗體[19]。

2.2 PD-1抑制劑代表藥物

納武單抗（Nivolumab，抗 PD-1）是美國(guó) FDA批準(zhǔn)的首個(gè)肝癌免疫檢查點(diǎn)抑制劑。在評(píng)估nivolumab作為HCC患者二線治療藥物療效的Ⅰ期和Ⅱ期開放性非對(duì)比臨床試驗(yàn)（CheckMate040）[20]中，20%的患者顯示出客觀應(yīng)答，并且與之前的索拉非尼治療無(wú)關(guān)。Nivolumab治療耐受性良好，患者持久應(yīng)答。這是一項(xiàng)非隨機(jī)試驗(yàn)，因此研究人員正在進(jìn)行一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)試驗(yàn)（NCT02576509），將nivolumab與索拉非尼作為晚期肝癌的一線治療進(jìn)行比較[21]。

帕博利珠單抗（Pembrolizumab）是另一種針對(duì)PD-1的抗體，研究人員在接受過索拉非尼治療且不耐受或治療后有疾病進(jìn)展的影像學(xué)證據(jù)的HCC患者中對(duì)其進(jìn)行了開放性Ⅱ期試驗(yàn)[22]。結(jié)果顯示Pem brolizumab有效且可耐受，在104例患者中，1例患者完全應(yīng)答，16例患者部分應(yīng)答。進(jìn)展和無(wú)進(jìn)展生存的中位時(shí)間為4.9個(gè)月，生存期的中位時(shí)間為12.9個(gè)月。Pembrolizumab于2018年11月獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)?；趎ivolumab作為二線療法的功效[20]，其他免疫檢查點(diǎn)抑制劑正在作為晚期肝癌患者的一線療法進(jìn)行測(cè)試，包括替雷利珠單抗（tislelizumab，抗PD-1）和度伐單抗（durvalumab，抗 PD-L1），通過破壞 PD-1 和PD-L1之間的相互作用，預(yù)計(jì)會(huì)產(chǎn)生與阻斷該信號(hào)通路的其他藥物相似的結(jié)果。

3 結(jié)語(yǔ)

侖伐替尼及PD-1/PD-L1抑制劑的出現(xiàn)為晚期肝癌患者帶來了希望，而目前有關(guān)上述兩類藥物的臨床試驗(yàn)仍開展較少，需要更多高質(zhì)量數(shù)據(jù)支持其在肝癌一線治療中的地位。同時(shí)，肝癌患者常有肝硬化基礎(chǔ)，肝臟代謝能力降低，抗腫瘤藥物毒性反應(yīng)明顯。因此，平衡好藥物的安全性和有效性也是未來研究人員需要解決的問題。