吉非替尼致神經(jīng)性耳聾1例

俞燕華

(浙江省寧波市鄞州區(qū)第二醫(yī)院臨床藥學(xué)室，寧波 315100)

1 病例介紹

患者，男，67歲。于2017年6月6日因無(wú)明顯誘因下出現(xiàn)咳嗽咯痰，聲音嘶啞，惡心嘔吐數(shù)次入院，經(jīng)胸部增強(qiáng)CT平掃檢查，右下肺見(jiàn)團(tuán)片狀高密度影，肺窗下范圍約26 mm×45 mm，右側(cè)胸腔見(jiàn)少許液性密度影，兩肺另見(jiàn)多發(fā)大小不等小結(jié)節(jié)影及斑片影，縱隔結(jié)構(gòu)清楚，內(nèi)見(jiàn)淋巴結(jié)影，診斷為右下肺癌，伴肺內(nèi)彌漫性轉(zhuǎn)移，腫瘤標(biāo)志物系列：癌胚抗原33 ng·mL-1，循環(huán)血基因檢測(cè)示EGFR突變陽(yáng)性，2017年6月15日開始使用吉非替尼片(阿斯利康制藥股份有限公司，規(guī)格：0.25 g，批號(hào)：1705181)0.25 g，1天1次，口服，出院后繼續(xù)服用。2018年3月25日，患者主訴3個(gè)月前聽(tīng)力有所下降就診本院。門診擬肺腫瘤收入院，請(qǐng)耳鼻咽喉科會(huì)診，查體：雙耳暢，鼓膜完整，電測(cè)聽(tīng)力：雙耳重度感音神經(jīng)性耳聾，感音神經(jīng)性耳聾時(shí)間較長(zhǎng)，本科暫無(wú)特殊處理，告知患者及其家屬若患者改善聽(tīng)力意愿強(qiáng)烈，可嘗試佩戴助聽(tīng)器。頭顱MRI：老年腦改變，輕度腦白質(zhì)變性，未見(jiàn)顱內(nèi)轉(zhuǎn)移。

2 討論

肺癌是發(fā)病率和死亡率增長(zhǎng)最快，對(duì)人群健康和生命威脅最大的惡性腫瘤之一。肺癌發(fā)病率和死亡率均位居我國(guó)惡性腫瘤發(fā)病譜和死亡譜的首位[1]。其中占所有肺癌患者80%～85%的病理類型為非小細(xì)胞肺癌(non-small-cell carcinoma，NSCLC)，絕大多數(shù)患者由于初診時(shí)就已處于癌癥晚期，失去手術(shù)的指征，內(nèi)科治療成為該類患者首選方式[2]。酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor，TKI)作為最先成功開發(fā)成為靶向治療的抗腫瘤藥物之一，在過(guò)去10年中，顯著改善了肺癌患者的生存，改變了肺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療模式[3]。吉非替尼是一種口服表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑。對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶的抑制可阻礙腫瘤的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和血管生成，并增加腫瘤細(xì)胞的凋亡。作為第一代表皮生長(zhǎng)因子受體拮抗劑，吉非替尼可阻斷與癌細(xì)胞增殖和生存的信號(hào)通路，多個(gè)臨床試驗(yàn)已證實(shí)了吉非替尼對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體突變型非小細(xì)胞肺癌的療效[4]。自吉非替尼于2004年在我國(guó)上市以來(lái)，其不良反應(yīng)的病例報(bào)道也日趨增多[5]。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為腹瀉和皮膚反應(yīng)，通常是可逆性的，嚴(yán)重不良反應(yīng)包括急性肺損傷、間質(zhì)性肺炎、急性腎衰竭、嚴(yán)重腹瀉、急性心肌梗死等[6]。劉奕芳等[7]報(bào)道致皮膚過(guò)敏1例，黃捷暉等[8]報(bào)道吉非替尼致間質(zhì)性肺炎1例，張晉萍等[9]報(bào)道吉非替尼致紅細(xì)胞下降1例，姜軍等[10]報(bào)道吉非替尼致毛發(fā)變黑1例，檢索萬(wàn)方數(shù)據(jù)和中國(guó)知網(wǎng)未發(fā)現(xiàn)關(guān)于使用吉非替尼致神經(jīng)性耳聾的報(bào)道。本例患者無(wú)耳聾耳鳴史、無(wú)顱內(nèi)病變?；颊呤褂眉翘婺?個(gè)月后出現(xiàn)聽(tīng)力減退，于3個(gè)月前就診我院，并給予甲磺酸倍他司汀片對(duì)癥治療，癥狀無(wú)明顯改善，該患者在使用吉非替尼期間同時(shí)加服枸櫞酸莫沙必利片減輕吉非替尼引起的胃腸道反應(yīng)，故考慮使用吉非替尼和莫沙必利相互作用引起的藥物不良反應(yīng)。根據(jù)2005年原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心發(fā)布的ADR關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)結(jié)果，本例患者無(wú)耳聾耳鳴史，在使用吉非替尼和莫沙必利2個(gè)月后出現(xiàn)聽(tīng)力減退現(xiàn)象，本身的疾病無(wú)法解釋，吉非替尼口服生物利用度為55%～60%，與人體血漿蛋白結(jié)合率為96%，半衰期(t1/2)為3～7 h，主要通過(guò)CYP3A4和CYP2D6代謝，較少有CYP3A5代謝[11]。在健康志愿者中吉非替尼與利福平(一種強(qiáng)CYP3A4誘導(dǎo)劑)同時(shí)給藥，吉非替尼的平均血藥濃度時(shí)間曲線下面積(AUC)降低83%，吉非替尼與伊曲康唑(一種CYP3A4抑制劑)合用，吉非替尼的平均AUC升高80%[12]。莫沙必利主要也是通過(guò)CYP3A4代謝，吉非替尼與莫沙必利之間可能存在代謝上的相互作用，使吉非替尼血藥濃度增加。在臨床腫瘤治療中使用抗腫瘤化療藥物引起的神經(jīng)毒性是臨床常見(jiàn)的藥物劑量限制性不良反應(yīng)，它幾乎存在于所有的化療藥物治療過(guò)程當(dāng)中[13]。吉非替尼血藥濃度的升高從而可能增強(qiáng)了的神經(jīng)毒性，使聽(tīng)覺(jué)感受器受損，此例不良反應(yīng)時(shí)間順序合理，疾病本身無(wú)法解釋，故初步認(rèn)定因果評(píng)價(jià)為“可能”。吉非替尼的不良反應(yīng)多數(shù)都很輕微，停藥后即可逆轉(zhuǎn)或經(jīng)對(duì)癥處理后容易緩解，長(zhǎng)期口服耐受性良好[14]。用藥前告知患者可能發(fā)生的不良反應(yīng)，特別是出現(xiàn)呼吸困難、咳嗽、發(fā)熱等可能發(fā)生嚴(yán)重的間質(zhì)性肺病時(shí)要及時(shí)就醫(yī)。化療藥物的神經(jīng)毒性并不是由單一機(jī)制引起的，往往是藥物、細(xì)胞內(nèi)環(huán)境和遺傳等因素共同作用的結(jié)果，出現(xiàn)聽(tīng)力減退時(shí)應(yīng)及時(shí)就醫(yī)，更換藥品[15]。本例患者3個(gè)月前就已經(jīng)出現(xiàn)聽(tīng)力減退，未引起重視，導(dǎo)致重度神經(jīng)性耳聾，無(wú)法逆轉(zhuǎn)。使用吉非替尼時(shí)盡量避免與同是通過(guò)CYP3A4代謝的藥物聯(lián)合使用，減少可能引起的相互作用，降低不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。