NF1型惡性外周神經(jīng)鞘瘤的研究進(jìn)展

王晨羲，劉國(guó)龍，呂 琳

(廣州市第一人民醫(yī)院腫瘤科，廣州 510180)

惡性外周神經(jīng)鞘瘤(malignant peripheral nerve sheath tumors,MPNSTs)可發(fā)生于任何有神經(jīng)纖維分布的組織和器官，四肢近端和軀干為其好發(fā)部位。近年來(lái)，研究人員為提高1型神經(jīng)纖維瘤病(neurofibromatosis type 1,NF1)MPNSTs患者的生存率進(jìn)行了大量臨床前和臨床研究，對(duì)部分早期確診患者進(jìn)行積極干預(yù)，但患者的預(yù)后仍未得到明顯改善。當(dāng)前，聯(lián)合靶向及化學(xué)藥物療法雖然取得了一些進(jìn)展，但總體預(yù)后較傳統(tǒng)療法并無(wú)明顯差異。因此，亟需尋找新的藥物治療靶點(diǎn)及有效治療方案。目前，人們已經(jīng)認(rèn)識(shí)到惡性腫瘤在本質(zhì)上為基因病，各種致癌因素以協(xié)同或序貫方式引起DNA損害，從而激活原癌基因和(或)滅活抑癌基因，各種突變基因的累積，最終導(dǎo)致細(xì)胞癌變[1]。這提示，研究者可從基因及其上下游分子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的角度認(rèn)識(shí)NF1型MPNSTs，進(jìn)而從根源上對(duì)其進(jìn)行有效治療。近年來(lái)，圍繞潛在分子驅(qū)動(dòng)因素和治療靶點(diǎn)的數(shù)據(jù)呈爆炸式增長(zhǎng)，這些數(shù)據(jù)涵蓋了不同細(xì)胞控制水平的多個(gè)節(jié)點(diǎn)，包括主要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑、血管生成、細(xì)胞凋亡、有絲分裂和表觀遺傳學(xué)等?，F(xiàn)就NF1型MPNSTs獨(dú)特的研究進(jìn)展予以綜述。

1 流行病學(xué)

NF1是一種起源于神經(jīng)嵴細(xì)胞，由于分化異常而導(dǎo)致多系統(tǒng)損害的常染色體顯性遺傳病，發(fā)病率約為1/3 000，具有家族遺傳史的患者約占50%[2]。

叢狀神經(jīng)纖維瘤(plexiform neurofibromas,PNFs)是NF1的主要病變特征之一，約占NF1患者的50%[3]。PNFs是出現(xiàn)在外周神經(jīng)中并涉及多個(gè)神經(jīng)束的良性腫瘤。它通常沿著一個(gè)神經(jīng)束及其分支生長(zhǎng)，在臂叢或腰骶叢中形成一個(gè)巨大的腫塊。由于腫瘤涉及多個(gè)神經(jīng)束(實(shí)際上是整個(gè)神經(jīng)叢)，故使得完全性手術(shù)切除且不發(fā)生相關(guān)神經(jīng)損害變得不可能。即使在PNFs位置和大小均適合行有意義減瘤術(shù)的情況下，如果沒有橫斷神經(jīng)，也不可能做到完全性的腫瘤切除。因此，常建議PNFs患者對(duì)臨床表現(xiàn)(迅速增大的腫物、疼痛、感覺異常等神經(jīng)癥狀)進(jìn)行管理。PNFs會(huì)隨著時(shí)間的推移進(jìn)一步生長(zhǎng)并可能轉(zhuǎn)化為MPNSTs。而體內(nèi)腫瘤高負(fù)荷是MPNSTs發(fā)生發(fā)展的重要危險(xiǎn)因素[4]。在已確診的PNFs患者中，表明結(jié)節(jié)病灶可能即將發(fā)生惡變的影像學(xué)特征包括磁共振成像表觀擴(kuò)散系數(shù)值<1、結(jié)節(jié)直徑≥3 cm、異質(zhì)性信號(hào)、結(jié)節(jié)邊界不清晰、水腫或正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描顯示高攝取氟脫氧葡萄糖的病灶[5-7]。當(dāng)進(jìn)行活組織檢查時(shí)，具有上述影像學(xué)特征的PNFs通常被歸類為非典型神經(jīng)纖維瘤，它是一種癌前病變，表現(xiàn)出一些低級(jí)別MPNSTs的特征，如較高的有絲分裂活性或新血管生成及異常分子的累積[8]。

MPNSTs是起源于施旺細(xì)胞或神經(jīng)嵴細(xì)胞的軟組織肉瘤，占所有軟組織肉瘤的5%～10%[9]。按其組織發(fā)生主要分為3類：約50%繼發(fā)于NF1；約40%呈散發(fā)性；約10%發(fā)生于其他腫瘤放療后。MPNSTs在一般人群中的發(fā)生率為0.001%。其中，NF1綜合征患者惡變?yōu)镸PNSTs的終身風(fēng)險(xiǎn)為8%～13%[10]。NF1通常位于四肢、軀干、腹膜后、頭部和頸部[11]。MPNSTs的轉(zhuǎn)移部位最常見于肺，軟組織、骨、肝、腦、區(qū)域淋巴結(jié)、皮膚和腹膜后也是常見部位[12]。MPNSTs患者預(yù)后較差，5年生存率為35%～60%[11,13]。其預(yù)后危險(xiǎn)因素包括巨大腫物(直徑> 5 cm)、腫物位于軀干部位、手術(shù)切緣陽(yáng)性、組織病理高度惡性、S100β陰性、p53陽(yáng)性、NF1起源等。這些預(yù)后危險(xiǎn)因素可能成為NF1患者疾病進(jìn)展和預(yù)后的早期有效監(jiān)測(cè)指標(biāo)。但一項(xiàng)薈萃分析顯示，NF1不是MPNSTs的預(yù)后危險(xiǎn)因素，NF1型和散發(fā)型MPNSTs預(yù)后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與NF1型MPNSTs患者的疾病監(jiān)測(cè)和治療水平提高有關(guān)[14]。

雖然MPNSTs可以出現(xiàn)在任何年齡，男女無(wú)性別差異，但較擁有復(fù)雜基因的肉瘤出現(xiàn)更早。其中，散發(fā)性MPNSTs的中位年齡為30～60歲，NF1型MPNSTs的中位年齡為20～40歲[15]。

2 發(fā)病機(jī)制

NF1基因定位于染色體17q11.2，全長(zhǎng)350 kb，包含60個(gè)外顯子，其能轉(zhuǎn)錄形成11～13 kb的信使RNA，編碼2 818個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)，即神經(jīng)纖維素。神經(jīng)纖維素在神經(jīng)系統(tǒng)中普遍表達(dá)，發(fā)揮腫瘤抑制作用。其包括一段由外顯子21～27編碼的360個(gè)氨基酸及鳥苷三磷酸(guanosine triphosphate,GTP)激活蛋白相關(guān)的功能區(qū)。神經(jīng)纖維素通過(guò)催化活性Ras-GTP轉(zhuǎn)化為非活性Ras-鳥苷二磷酸結(jié)合構(gòu)象，從而抑制Ras原癌基因的活性[16]。在受影響的個(gè)體中，神經(jīng)纖維素失活作為公認(rèn)的原發(fā)性腫瘤發(fā)起事件導(dǎo)致Ras激活，隨后激活Raf-促分裂原活化的蛋白激酶激酶(mitogen-activated protein kinase kinase，MEK)-胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinase,ERK)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)。Ras的過(guò)度活化導(dǎo)致多種良性腫瘤的發(fā)生，尤其是神經(jīng)纖維瘤和罕見惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展[17]。因此，NF1失活導(dǎo)致Ras過(guò)度活化并激活多種下游分子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，包括Ras/Raf/MEK/ERK和(或)磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B,PKB/Akt)/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mechanistic target of rapamycin,mTOR)途徑。

此外，神經(jīng)纖維素的雙等位基因失活(來(lái)自種系的第一次“打擊”及獲得性體細(xì)胞的第二次“打擊”)導(dǎo)致Ras活化，這會(huì)促使NF1綜合征中神經(jīng)纖維瘤的發(fā)生發(fā)展，但這不足以導(dǎo)致腫瘤惡變。

p53基因位于染色體17p13.1，是人類最常見的腫瘤抑制基因，其編碼P53蛋白，參與細(xì)胞周期控制、細(xì)胞凋亡和DNA損傷應(yīng)答。p53缺失/突變是MPNSTs中最常見的異常之一，發(fā)生在約75%的MPNSTs中[18]。其通過(guò)上調(diào)各種增殖相關(guān)刺激因子[表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)、神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白1共受體erbB2、c-Kit、血小板衍生生長(zhǎng)因子α等][19]，促進(jìn)細(xì)胞有絲分裂使NF1向MPNSTs轉(zhuǎn)變。細(xì)胞周期依賴性激酶抑制基因2A(cyclin-dependent kinase inhibitor 2A,CDKN2A)位于染色體9p21.3，是一種多腫瘤抑制基因，編碼兩種不同的抑癌蛋白：一個(gè)為p16INK4a(一種細(xì)胞周期的負(fù)調(diào)節(jié)因子)，另一個(gè)為p14ARF[一種通過(guò)與鼠雙微基因2(murine double minute 2,MDM2)結(jié)合，從而促進(jìn)p53穩(wěn)定的蛋白質(zhì)]。CDKN2A基因改變發(fā)生在約50%的MPNSTs中，其通過(guò)影響p16INK4-細(xì)胞周期蛋白D1-細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(cyclin-dependent kinase,CDK)4/CDK6-視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白(retinoblastoma,Rb)途徑和p14ARF-MDM2-p53途徑，使腫瘤抑制基因Rb、p53失活，從而引發(fā)NF1向MPNSTs轉(zhuǎn)變[20]。Keng等[21]建立施旺細(xì)胞與施旺細(xì)胞前體細(xì)胞中人第10號(hào)染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源基因(phosphatase and tensin homology deleted on chromosome ten,PTEN)和NF1基因的轉(zhuǎn)基因小鼠模型證實(shí)，PTEN和NF1同時(shí)缺失導(dǎo)致下游Ras/Raf/MEK/ERK和PI3K/PKB/mTOR分子途徑激活，從而使NF1向MPNSTs轉(zhuǎn)化。多梳蛋白抑制復(fù)合體2(polycomb repressive complex 2,PRC2)的兩個(gè)成分胚外胚層發(fā)育蛋白和zeste基因抑制子同源物12發(fā)生突變，導(dǎo)致PRC2失活，這進(jìn)一步導(dǎo)致組蛋白3賴氨酸27三甲基化(tri-methylation at lysine 27 of histone H3，H3K27me3)喪失，從而引起細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)變。Schaefer等[22]對(duì)100例MPNSTs(70例散發(fā)性、10例NF1型、10例放射性相關(guān)、10例上皮樣)進(jìn)行了免疫組織化學(xué)分析，結(jié)果顯示,H3K27me3的缺失對(duì)MPNSTs具有高度特異性，且可能成為其診斷標(biāo)記。以上研究結(jié)果表明，PRC2在MPNSTs中的失活可能在PNFs向MPNSTs的轉(zhuǎn)變過(guò)程中發(fā)生作用。也有研究認(rèn)為，PRC2失活通過(guò)放大Ras驅(qū)動(dòng)的轉(zhuǎn)錄而導(dǎo)致PNFs向MPNSTs進(jìn)展[23-24]。Lee等[16]使用全基因組檢測(cè)方法發(fā)現(xiàn)，92%的散發(fā)性、70%的NF1型和90%放療相關(guān)型MPNSTs均存在PRC2核心組分胚外胚層發(fā)育蛋白或zeste基因抑制子同源物12的功能喪失，具有PRC2缺失的MPNSTs顯示H3K27me3完全失活，且多個(gè)PRC2調(diào)控的分子途徑出現(xiàn)異常轉(zhuǎn)錄激活。而在PRC2缺失的MPNSTs細(xì)胞系中引入PRC2，可恢復(fù)H3K27me3生成并抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。此外，學(xué)者發(fā)現(xiàn)CDKN2A(占所有MPNSTs的81%)和NF1(非NF1相關(guān)型MPNSTs的72%)可頻繁出現(xiàn)體細(xì)胞突變，且與PRC2改變通常共同發(fā)生[16]。可見，PRC2、NF1和CDKN2A的高突變率和特異性失活在MPNSTs發(fā)病機(jī)制中具有重要和潛在的協(xié)同作用。Wu等[25]利用人類MPNSTs細(xì)胞系構(gòu)建靶向沉默信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3(signal transducer and activator of transcription 3,STAT3)的短發(fā)夾RNA(short hairpin signal transducer and activator of transcription 3，shSTAT3)進(jìn)行臨床前實(shí)驗(yàn)，結(jié)果證明EGFR能通過(guò)激活蛋白酪氨酸激酶2(Janus kinase 2,JAK2)/STAT3途徑促進(jìn)MPNSTs形成。因此，利用FLLL32(一種特異性JAK2/STAT3抑制劑)抑制JAK2/STAT3分子轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑能抑制MPNSTs生長(zhǎng)，且shSTAT3能抑制MPNSTs的形成。上述研究表明，EGFR-JAK2/STAT3途徑可能有助于NF1向MPNSTs的轉(zhuǎn)變。

3 診 斷

3.1NF1的診斷標(biāo)準(zhǔn) 美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院于1987年提出NF1的統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)[26]：①6個(gè)或6個(gè)以上皮膚牛奶咖啡斑，其最大直徑為青春期前≥5 mm，青春期后≥15 mm；②2個(gè)或2個(gè)以上任何類型的神經(jīng)纖維瘤或1個(gè)PNFs；③腋窩或腹股溝區(qū)雀斑；④視神經(jīng)膠質(zhì)瘤或其他腦實(shí)質(zhì)膠質(zhì)瘤；⑤2個(gè)或2個(gè)以上虹膜黑色素錯(cuò)構(gòu)瘤(Lisch結(jié)節(jié))；⑥具有特征性骨損害，包括蝶骨發(fā)育異常，長(zhǎng)骨骨皮質(zhì)變薄或假性關(guān)節(jié)；⑦一級(jí)親屬(父母、子女和兄弟姐妹)患有NF1。凡具有上述2項(xiàng)及2項(xiàng)以上者即可診斷為NF1。

3.2NF1型MPNSTs的診斷標(biāo)準(zhǔn) MPNSTs的診斷較為困難，由于患者腫物的生長(zhǎng)位置、大小及良惡性腫瘤細(xì)胞往往同時(shí)出現(xiàn)在一個(gè)腫物內(nèi)，所以對(duì)高度懷疑惡變的NF1或PNFs用來(lái)鑒別良惡性腫瘤并指導(dǎo)病理活檢的影像學(xué)檢查顯得尤為重要。磁共振成像、18-氟-氟代脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描可被用于鑒別良惡性腫瘤，引導(dǎo)活檢，評(píng)估預(yù)后及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。其中，胸部CT平掃常用于檢查MPNSTs有無(wú)肺轉(zhuǎn)移，而骨掃描有助于判斷有無(wú)骨轉(zhuǎn)移。

MPNSTs通常由梭形細(xì)胞組成，其表現(xiàn)為具有不同細(xì)胞結(jié)構(gòu)的束狀生長(zhǎng)模式，包括由梭形腫瘤細(xì)胞構(gòu)成的細(xì)胞密集區(qū)和稀疏區(qū)，細(xì)胞核彎曲或呈波浪狀，排列成柵欄狀或旋渦狀。其中，10%～15%的MPNSTs存在異源分化，如惡性蠑螈瘤，呈現(xiàn)橫紋肌細(xì)胞分化，為最常見的MPNSTs變異類型。上皮樣型在所有MPNSTs類型中所占比例<5%。而腺體分化型MPNSTs非常罕見。免疫組織化學(xué)顯示，40%～50%的MPNSTs患者腫瘤組織中S-100蛋白表達(dá)陽(yáng)性，SOX[SRY(sex determining region Y) box]10陽(yáng)性者占30%，膠質(zhì)纖維酸性蛋白陽(yáng)性者占30%[27]。但因?yàn)檫@些免疫組織化學(xué)標(biāo)志物的敏感性和特異性不高，所以組織學(xué)診斷MPNSTs相當(dāng)困難，尤其是散發(fā)型MPNSTs[28]。

因此，NF1型MPNSTs的診斷標(biāo)準(zhǔn)可歸納為：①既往已診斷為NF1；②迅速增大的腫塊，伴疼痛，或引起局部神經(jīng)癥狀，如痙攣、虛弱或感覺異常；③典型的影像學(xué)表現(xiàn)；④病理提示具有施旺細(xì)胞分化的超微結(jié)構(gòu)特征和(或)典型的免疫組織化學(xué)特征[15]。

4 治 療

4.1手術(shù) 與大多數(shù)軟組織肉瘤相同，廣泛切除術(shù)為局部MPNSTs的首選治療方法。由于腫瘤累及神經(jīng)，為達(dá)到手術(shù)切緣陰性，手術(shù)時(shí)常需將侵犯的神經(jīng)一并切除，這會(huì)導(dǎo)致相應(yīng)的神經(jīng)功能障礙。且NF1型MPNSTs病變廣泛，腫瘤侵犯多個(gè)神經(jīng)叢，想要達(dá)到手術(shù)切緣完全陰性幾乎不可能。

4.2放療 與大多數(shù)高級(jí)別肢體肉瘤相同，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，術(shù)后輔助放療可降低MPNSTs的局部復(fù)發(fā)率，但對(duì)于術(shù)后放療能否提高患者生存率仍有爭(zhēng)議[29-31]。同時(shí)，放療誘發(fā)肉瘤的風(fēng)險(xiǎn)也在增加，所以NF1型MPNSTs患者放療前必須行相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)-效益評(píng)估。Kahn等[32]回顧性分析了美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院1990—2012年收治的33例MPNSTs患者，其中18例為NF1型，15例為散發(fā)型，腫瘤部位包括肢體(58%)、軀干(36%)和頭/頸部(6%)。組織學(xué)分級(jí)顯示，25例為高級(jí)別腫瘤，7例為低級(jí)別腫瘤。且33例患者中有20例接受放療(總劑量58.5 Gy，每次1.8 Gy)，與未接受放療的患者相比，接受放療患者的中位生存期和5年生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4.3化療 化療在治療NF1型MPNSTs中的地位仍存在爭(zhēng)議[33]。既往文獻(xiàn)報(bào)道，使用多柔比星方案對(duì)NF1型MPNSTs患者的局部復(fù)發(fā)率、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率和總體存活率無(wú)明顯益處[34]。但在輔助治療中，化療仍被認(rèn)為是可選的。雖然用異環(huán)磷酰胺輔助治療可能會(huì)改善預(yù)后，但毒性更大。Zehou等[35]回顧性分析了法國(guó)NF1轉(zhuǎn)診中心1993—2003年收治的21例NF1型MPNSTs患者，其中腫瘤部位包括四肢(n=8)、腹部或骨盆(n=6)、軀干(n=4)和頭/頸部(n=3)。結(jié)果顯示，用化療治療NF1型MPNSTs總體生存率較差，中位生存時(shí)間為17個(gè)月，5年生存率為14%?？梢?，常規(guī)化療并沒有降低病死率，其療效仍不明確。

4.4靶向治療

4.4.1Ras活性抑制劑 利用Ras活性抑制劑來(lái)阻斷下游相關(guān)信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)，進(jìn)而阻止惡變進(jìn)程可能是NF1型MPNSTs的一種治療策略。Barkan等[36]證實(shí)，用Ras活性抑制劑法尼基硫代水楊酸處理NF1細(xì)胞能使Ras-GTP水平下降，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)化的表型逆轉(zhuǎn)并抑制腫瘤生長(zhǎng)。但Widemann等[37]在一項(xiàng)Ⅱ期臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，利用法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑替比法尼治療62例NF1或PNFs患者發(fā)現(xiàn)，安慰劑組的中位疾病進(jìn)展時(shí)間為10.6個(gè)月，替比法尼組為19.2個(gè)月(P=0.12；單側(cè))。這表明，雖然替比法尼耐受性良好，但與安慰劑相比，并未顯著延長(zhǎng)PNFs的疾病進(jìn)展時(shí)間。

4.4.2聯(lián)合靶向用藥 聯(lián)合靶向藥物同時(shí)阻斷多個(gè)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，可能較單獨(dú)用藥療效更好。Johansson等[38]在一項(xiàng)臨床前試驗(yàn)中，利用8種MPNSTs細(xì)胞系測(cè)試3種藥物[多柔比星、依維莫司(一種mTOR抑制劑)、厄洛替尼(一種EGFR抑制劑)]的單一和聯(lián)合用藥效應(yīng)。結(jié)果表明，單一藥物不能有效阻止MPNSTs的進(jìn)展，而聯(lián)合使用依維莫司與厄洛替尼通過(guò)減少Akt磷酸化并降低總Akt的表達(dá)水平，有效阻止腫瘤進(jìn)展，同時(shí)也可延長(zhǎng)小鼠的存活時(shí)間。Watson等[39]單獨(dú)或聯(lián)合使用MEK抑制劑PD-901和mTOR抑制劑依維莫司對(duì)NF1型MPNSTs基因工程小鼠模型進(jìn)行研究，結(jié)果表明單獨(dú)使用PD-901或依維莫司均會(huì)使腫瘤體積縮小，小鼠壽命延長(zhǎng)，但長(zhǎng)期單一使用會(huì)導(dǎo)致耐藥并引起分子轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的重新激活；而聯(lián)合用藥可使上述兩種轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的分子信號(hào)減弱，對(duì)減輕腫瘤負(fù)荷及延長(zhǎng)小鼠生存期具有協(xié)同作用。這表明，聯(lián)合使用靶向藥物較單獨(dú)用藥可能對(duì)NF1型MPNSTs患者更為有效。

4.5新治療方案

4.5.1白細(xì)胞介素13(interleukin-13，IL-13)受體靶向偶聯(lián)脂質(zhì)體療法 高劑量的多柔比星及其代謝產(chǎn)物常引起心臟毒性，故需要開發(fā)更有效的遞送系統(tǒng)以減輕心臟毒性。IL-13Rα2是在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和其他侵入性癌癥中表達(dá)的癌癥相關(guān)受體，其在腫瘤細(xì)胞遷移、侵襲和抗凋亡活性中發(fā)揮重要作用[40]。一項(xiàng)研究證明，IL-13Rα2受體在癌細(xì)胞中的高表達(dá)可以保護(hù)它們免受細(xì)胞凋亡，而降低該受體的表達(dá)水平可以增強(qiáng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的凋亡[41]。Madhankumar等[42]利用IL-13Rα2受體作為治療的靶標(biāo)對(duì)多種MPNSTs細(xì)胞系進(jìn)行相關(guān)研究表明，與未偶聯(lián)IL-13的脂質(zhì)體多柔比星相比，IL-13偶聯(lián)脂質(zhì)體多柔比星在抑制腫瘤進(jìn)展方面更有效。這支持IL-13受體靶向納米脂質(zhì)體是治療NF1型MPNSTs的潛在方法。

4.5.2溶瘤病毒療法 溶瘤病毒療法是近年來(lái)治療癌癥新的可能有效的方法。麻疹病毒(measles virus, MV)疫苗埃德蒙斯頓株主要利用腫瘤細(xì)胞高表達(dá)的膜蛋白CD46，通過(guò)補(bǔ)體調(diào)節(jié)途徑，進(jìn)入腫瘤細(xì)胞。其一旦進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，病毒就會(huì)大量繁殖并通過(guò)合胞體形成和凋亡誘導(dǎo)細(xì)胞死亡[42]。其中，編碼人類碘化鈉同向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的麻疹病毒(measles virus encoding the human thyroidal lodide symporter,MV-NIS)是一種減毒的MV，用于表達(dá)NIS。NIS的表達(dá)可對(duì)病毒感染和擴(kuò)散進(jìn)行無(wú)創(chuàng)監(jiān)測(cè)，并通過(guò)選擇性吸收放射性標(biāo)記的碘來(lái)增強(qiáng)抗腫瘤療效[43]。MV-NIS已被美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)用于治療多發(fā)性骨髓瘤患者，其中1例患者出現(xiàn)骨髓瘤的緩解[44]。Deyle等[45]研究發(fā)現(xiàn)，MPNSTs細(xì)胞系在其細(xì)胞表面高度表達(dá)麻疹病毒進(jìn)入細(xì)胞所需的細(xì)胞受體CD46，并在體外行MV-NIS感染后，MPNSTs細(xì)胞系顯示出明顯的致細(xì)胞病變效應(yīng)，而正常施旺細(xì)胞反應(yīng)不明顯。以上結(jié)果表明，將MV-NIS導(dǎo)入到MPNSTs中可引起腫瘤負(fù)荷明顯減小并改善患者生存率，提示溶瘤麻疹病毒療法可能為NF1型MPNSTs患者的治療提供新方法。

4.5.3納米化療 Sweeney等[46]在體內(nèi)和體外分別對(duì)NF1型MPNSTs進(jìn)行臨床前實(shí)驗(yàn)，聯(lián)合應(yīng)用MEK抑制劑PD-901和基于普魯士藍(lán)納米顆粒(prussian blue nanoparticles，PBNPs)合成的光熱療法(photothermal therapy，PTT)，阻斷MEK活性并消融MPNSTs，結(jié)果顯示PD-901與基于PBNPs的PTT相結(jié)合治療NF1型MPNST具有協(xié)同作用，使腫瘤細(xì)胞凋亡、壞死并減少增殖，從而延緩腫瘤生長(zhǎng)并增加NF1型MPNSTs小鼠模型的存活時(shí)間。同時(shí)，該研究結(jié)果還表明這種新型局部-全身組合“納米化療”用于治療NF1型MPNSTs患者可能有效。

5 小 結(jié)

NF1型MPNSTs是非常罕見的外周神經(jīng)惡性腫瘤，預(yù)后較差，手術(shù)聯(lián)合放化療治療效果不理想。目前，其發(fā)病機(jī)制仍不清楚，尚未建立有效的治療標(biāo)準(zhǔn)。雖然臨床前實(shí)驗(yàn)證明聯(lián)合使用相關(guān)靶向藥物可能對(duì)NF1型MPNSTs有效。但仍沒有相關(guān)臨床試驗(yàn)證明分子靶向療法治療MPNSTs是否完全有效。未來(lái)，應(yīng)重點(diǎn)明確NF1型MPNSTs的發(fā)病機(jī)制，尋求鑒定NF1型MPNSTs的新型腫瘤標(biāo)志物并進(jìn)一步研究NF1向MPNSTs轉(zhuǎn)化的基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)，相關(guān)的分子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路及其他可能的途徑，以發(fā)現(xiàn)診斷NF1型MPNSTs更準(zhǔn)確、簡(jiǎn)單的方法，并找到新型的靶向藥物及更為有效的治療方案。