李 群，王 劍，王秀敏※

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心a.內(nèi)分泌遺傳代謝科，b.醫(yī)學(xué)遺傳科 分子診斷實(shí)驗(yàn)室，上海 200127)

德朗熱綜合征(Cornelia de Lange syndrome,CdLS)是一種多器官系統(tǒng)受累的遺傳性疾病，其表現(xiàn)出顯著的遺傳異質(zhì)性，臨床表現(xiàn)輕重不一[1]，典型患者具有特殊面容、嚴(yán)重生長(zhǎng)落后及肢體畸形等特點(diǎn)。據(jù)估計(jì)，CdLS的發(fā)病率為(1.6～2.2)/10萬，但輕型患者可能未被診斷出，故確切的發(fā)病率尚不清楚[2]。CdLS為顯性遺傳，大多為散發(fā)，亦有家族性發(fā)病的報(bào)道[3]。其主要由黏連蛋白復(fù)合體的相關(guān)基因變異導(dǎo)致。黏連蛋白復(fù)合體由SMC1A(structural maintenance of chromosomes 1A)蛋白、SMC3(structural maintenance of chromosomes 3)蛋白、RAD21(Double-strand break repair protein rad 21 homologue)蛋白和STAG(stromal antigen)蛋白組成，其主要作用包括調(diào)節(jié)姐妹染色單體聚合和分離、維持染色體結(jié)構(gòu)、調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄及DNA修復(fù)等[4]。目前發(fā)現(xiàn)，至少有7個(gè)基因[NIPBL(Nipped-B-like protein)基因、SMC1A基因、SMC3基因、RAD21基因、溴結(jié)構(gòu)域蛋白4(bromodomain-containing protein 4,BRD4)基因、組蛋白去乙?；?(histone deacetylase 8,HDAC8)基因和錨蛋白重復(fù)域11(ankyrin repeat domain 11,ANKRD11)基因]與CdLS相關(guān)[1]，其中SMC1A基因、SMC3基因、RAD21基因編碼黏連蛋白的構(gòu)成組分，NIPBL基因、HDAC8基因是黏連蛋白的調(diào)控因子，最常見的基因?yàn)镹IPBL?，F(xiàn)就CdLS的發(fā)病機(jī)制、診斷及治療干預(yù)等方面的研究進(jìn)展予以綜述。

1 致病基因及其分子機(jī)制

目前認(rèn)為，黏連蛋白復(fù)合體的相關(guān)基因突變與CdLS發(fā)病密切相關(guān)。基因突變導(dǎo)致黏連蛋白在發(fā)育過程中的基因表達(dá)調(diào)控作用改變，這被認(rèn)為是導(dǎo)致CdLS的潛在分子機(jī)制[5]。有研究顯示，黏連蛋白可能通過與轉(zhuǎn)錄中介復(fù)合物、CCCTC結(jié)合因子、RNA聚合酶Ⅱ等相互作用，調(diào)控基因表達(dá)[6]。

2004年，NIPBL(OMIM#608667)基因變異被首次鑒定出是CdLS的致病原因，隨后其他致病基因也被鑒定出，包括SMC1A基因(OMIM#300040)、SMC3基因(OMIM#606062)、RAD21基因(OMIM#606462)、BRD4基因(OMIM#608749)、HDAC8基因(OMIM#300269)和ANKRD11基因(OMIM#611192)。其中，NIPBL、SMC3、RAD21、BRD4、ANKRD11為常染色體顯性遺傳，SMC1A和HDAC8為X連鎖方式遺傳。

NIPBL基因定位于5p13.2，與果蠅Nipped-B和酵母SCC2(sister chromatid cohesion 2)同源，編碼NIPBL蛋白，該蛋白屬于染色體黏附素家族，參與構(gòu)成黏連蛋白加載到染色體上所需的異二聚體復(fù)合物[7]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，約70%的CdLS患者中存在NIPBL基因變異[1]。目前，已報(bào)道300多種變異，包括錯(cuò)義變異、無義變異、剪接變異、插入、缺失/重復(fù)等。NIPBL基因劑量效應(yīng)對(duì)人類的發(fā)育極為重要，基因表達(dá)減少15%可導(dǎo)致CdLS表型[8]。而對(duì)NIPBL基因變異致病機(jī)制的研究發(fā)現(xiàn)，NIPBL影響轉(zhuǎn)錄調(diào)控可能通過兩種途徑：通過對(duì)黏連蛋白的加載作用來間接影響調(diào)控或直接與啟動(dòng)子作用[9]。

SMC1A基因定位于Xp11.22，編碼黏連蛋白復(fù)合體的SMC1A蛋白。約5%的CdLS患者存在該基因變異，男女比例為1∶2[10]。SMC1A基因可以逃逸X失活，SMC1A基因變異女性患者的致病原因可能是由于存在負(fù)面效應(yīng)的突變蛋白[11]。已知CdLS的SMC1A基因變異包括錯(cuò)義變異、讀碼框內(nèi)缺失等。SMC1A基因截?cái)嘧儺惖幕颊呖杀憩F(xiàn)出嚴(yán)重的發(fā)育障礙和難治性癲癇，與CdLS的典型表型不同[12-13]。

SMC3基因定位于10q25.2，編碼黏連蛋白復(fù)合體的SMC3蛋白。SMC3亞基被ESCO(establishment of sister chromatid cohesion N-acetyltransferase)蛋白乙?；源龠M(jìn)其在姐妹染色單體聚合中的功能，并由HDAC8去乙酰化。據(jù)估計(jì)，SMC3基因變異占CdLS或CdLS樣表型的1%～2%，其變異類型包括錯(cuò)義變異、讀碼框內(nèi)缺失/重復(fù)[14]。有研究發(fā)現(xiàn)，芽胞桿菌SMC鉸鏈結(jié)構(gòu)域的變異影響了DNA結(jié)合和ATP水解，故認(rèn)為鉸鏈結(jié)構(gòu)域SMC1A和SMC3的變異可能干擾DNA結(jié)合和ATP水解，進(jìn)而影響?zhàn)みB蛋白加載到DNA的過程，從而導(dǎo)致與NIPBL基因變異相似的表型[15]。

RAD21基因定位于8q24.11，編碼黏連蛋白復(fù)合物的RAD21蛋白，負(fù)責(zé)連接SMC1/SMC3異二聚體和STAG亞基，且在細(xì)胞分裂后期RAD21被分離酶水解后染色單體分離[4]。目前已有13例患者被報(bào)道，其變異類型包括錯(cuò)義變異、移碼變異、剪接變異、框內(nèi)缺失等[16]。有學(xué)者在斑馬魚模型中發(fā)現(xiàn)，RAD21基因變異可能影響?zhàn)みB蛋白復(fù)合物的其他組分(STAG蛋白和SMC1A蛋白)，削弱細(xì)胞對(duì)DNA損傷的反應(yīng)，從而干擾轉(zhuǎn)錄過程[17]。

BRD4基因定位于19p13.12，編碼BRD4蛋白，其通過與乙?；M蛋白H3 Lys27結(jié)合定位于增強(qiáng)子簇[18]。目前文獻(xiàn)報(bào)道的病例極少，其變異類型包括錯(cuò)義變異、移碼變異、拷貝數(shù)變異。有研究發(fā)現(xiàn)，BRD4基因錯(cuò)義變異與典型CDLS表型相關(guān)，該變異與乙酰化組蛋白結(jié)合力變差，但保留了與NIPBL的結(jié)合能力，故認(rèn)為BRD4和NIPBL在超增強(qiáng)子上結(jié)合共同調(diào)控發(fā)育基因表達(dá)[19]。

HDAC8基因定位于Xq13.1，其通過使SMC3脫乙?；瘉泶龠M(jìn)黏連蛋白復(fù)合物從染色質(zhì)釋放[20]。目前，已報(bào)道了65例HDAC8變異的患者[1]，其變異類型包括錯(cuò)義變異、剪接變異、無義變異、移碼變異等。且男性較女性表現(xiàn)更嚴(yán)重，但女性表現(xiàn)出多樣變化的表型，這可能與女性雜合子中X染色體在各個(gè)組織的失活程度不同有關(guān)[21]。

ANKRD11基因定位于16q24.3，編碼ANKRD11蛋白，其通過募集組蛋白去乙酰化酶來抑制核受體靶基因的轉(zhuǎn)錄激活[22]。目前，ANKRD11蛋白與黏連蛋白的相互作用尚不清楚。其變異通常與KBG綜合征(OMIM#148050)相關(guān)，該綜合征臨床主要表現(xiàn)為上中切牙大、身材矮小、骨骼異常、精神運(yùn)動(dòng)遲緩、智力障礙、癲癇等[23]。但有文獻(xiàn)報(bào)道，ANKRD11基因變異患者臨床表型與CdLS重疊[24-25]。

此外，CdLS患者中存在體細(xì)胞嵌合現(xiàn)象，這在一定程度上解釋了CdLS表型的差異。有研究利用口腔拭子檢測(cè)CdLS患者的基因變異發(fā)現(xiàn)，NIPBL基因嵌合變異比例占23%[26]。在極少數(shù)情況下，CdLS患者可能有SMC3基因、SMC1A基因嵌合變異[25]。

2 臨床特征及診斷

2.1臨床特征 特殊面容、骨骼畸形及生長(zhǎng)發(fā)育落后對(duì)CdLS的診斷具有重要意義。CdLS在胎兒期最常見的特征為宮內(nèi)生長(zhǎng)遲緩，且超聲檢查可檢測(cè)到小下頜、頸項(xiàng)透明層增厚、肢體畸形、心臟缺陷等異常[27]。典型CdLS患兒可因特殊面容在新生兒期被識(shí)別出。大部分CdLS患者的身高和體重明顯低于同齡正常人[28]。且他們表現(xiàn)出不同程度的智力遲緩：從輕度學(xué)習(xí)障礙到嚴(yán)重的認(rèn)知障礙，僅有極少數(shù)智力正常，大多數(shù)有中度到嚴(yán)重的智力殘疾[29]。CdLS患者的表型呈現(xiàn)多樣性，常有多個(gè)器官系統(tǒng)受累。據(jù)報(bào)道，胃食管反流的發(fā)生率為62.5%～87%，但其非特異性特征可能導(dǎo)致診斷延遲[30]。CdLS患者的消化系統(tǒng)畸形包括幽門狹窄、先天性膈疝、腸旋轉(zhuǎn)不良、腸扭轉(zhuǎn)、十二指腸閉鎖、環(huán)狀胰腺、肛門閉鎖、梅克爾憩室、腹股溝疝等[31]。約30%的CdLS患者有心臟結(jié)構(gòu)異常，包括肺動(dòng)脈狹窄、室間隔缺損、房間隔缺損等[32]。40%的CdLS患兒出現(xiàn)腎臟及泌尿道畸形，包括膀胱輸尿管反流、骨盆擴(kuò)張和腎發(fā)育不良[33]。生殖系統(tǒng)畸形在男孩中表現(xiàn)為：82%出現(xiàn)隱睪，37%出現(xiàn)小陰莖，9%出現(xiàn)尿道下裂；在女孩中表現(xiàn)為小陰唇和異常子宮[34]。約20%的CdLS患者發(fā)生癲癇，且部分性癲癇最常見[35]。83%的CdLS患者有良性視盤周圍色素沉著[36]。此外，CdLS患者可存在耳道狹窄或中耳、內(nèi)耳畸形，易患中耳炎，且聽力損傷也很常見，包括傳導(dǎo)性聽力損傷和感音神經(jīng)性聽力損傷[37]。目前，有關(guān)CdLS患者國(guó)內(nèi)報(bào)道較少，已報(bào)道的CdLS患者臨床特征與國(guó)外報(bào)道大致相同，大多存在特征性面容、生長(zhǎng)發(fā)育落后等特征，且新生兒期喂養(yǎng)困難也很常見[38]。

2.2診斷 2007年，Kline等[31]制訂了CdLS的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①分子檢測(cè)證實(shí)患兒具有明確的CdLS相關(guān)基因突變；②必須同時(shí)符合特殊面容(連眉或者高眉弓、濃眉和不少于以下8項(xiàng)中的3項(xiàng)：長(zhǎng)睫毛、鼻子短小且鼻孔前傾、長(zhǎng)人中、寬或凹陷的鼻梁、小或方形下頜、薄唇且口角下斜、高腭弓、寬齒縫或缺失牙齒)和以下3項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)中的2項(xiàng)即生長(zhǎng)落后(以下3項(xiàng)中至少2項(xiàng)：體重小于同年齡的第5百分位數(shù)，身高小于同年齡的第5百分位數(shù)，頭圍小于同年齡的第2百分位數(shù))、智力發(fā)育落后(以下2項(xiàng)中至少1項(xiàng)：發(fā)育遲緩或智力障礙、學(xué)習(xí)障礙)、行為異常(以下8項(xiàng)中至少2項(xiàng)：注意力不集中和(或)多動(dòng)、強(qiáng)迫癥、焦慮、經(jīng)常漫游、攻擊性、自傷行為、過度羞怯或退縮、類似自閉癥的特征)；③同時(shí)符合特殊面容及上述3項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)中的1項(xiàng)和以下其他系統(tǒng)異常中的2項(xiàng)：肌肉骨骼畸形[僅有上肢或前臂缺失；或者小手足、少指和至少以下9條(第五指彎曲、斷掌、橈骨頭脫位、第一掌骨短、拇指外翻、第二三腳趾并趾、脊柱側(cè)彎、漏斗胸、髖關(guān)節(jié)脫位或發(fā)育不良)中2條；或者無上述表現(xiàn)但存在前面所列9條中的至少3條]、感官神經(jīng)系統(tǒng)或皮膚異常(至少以下3條：眼瞼下垂、鼻淚管畸形或眼瞼炎、近視、眼部畸形或視盤色素沉著、聽力喪失、驚厥、皮膚大理石花紋、多毛、小乳頭或肚臍)、其他器官先天畸形(至少以下3條：消化道畸形或腸旋轉(zhuǎn)不良、膈疝、胃食管反流、腭裂、先天性心臟病、小陰莖、尿道下裂、隱睪、腎臟或泌尿道畸形)。

2018年，首部CdLS國(guó)際共識(shí)提出[1]：CdLS的表型由臨床特點(diǎn)及體征組成，并將其表型分為主要特征(CdLS中最有特征性的特點(diǎn)，每1項(xiàng)記2分)和提示性特征(這些特征不夠特異，每1項(xiàng)記1分)。其中，主要特征包括：連眉或濃眉；鼻子短小，鼻梁凹陷或鼻孔朝前；長(zhǎng)人中或淺人中；上唇薄或口角下垂；少指或無指；先天性膈疝。提示性特征包括：發(fā)育遲緩或者智力障礙；宮內(nèi)生長(zhǎng)遲緩；出生后生長(zhǎng)落后；小頭畸形；小手足；第5指短；多毛。CdLS的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)為[1]：①分?jǐn)?shù)≥11分且存在至少3個(gè)主要特征，則為經(jīng)典CdLS；②得分為9～10分且存在至少2個(gè)主要特征，則為非經(jīng)典CdLS；③得分為4～8分且存在至少1個(gè)主要特征，則足以進(jìn)行分子檢測(cè)；④得分<4分，不足以進(jìn)行分子檢測(cè)。此外，不論是否找到致病基因變異，得分≥11分臨床可明確診斷為CdLS。

同時(shí)，首部CdLS國(guó)際共識(shí)[1]對(duì)其分子檢測(cè)建議如下：首選二代測(cè)序檢測(cè)，且至少包含上述7個(gè)相關(guān)致病基因。如果不能進(jìn)行二代測(cè)序，NIPBL基因Sanger測(cè)序是經(jīng)典表型個(gè)體的首選；對(duì)于非經(jīng)典表型個(gè)體，臨床醫(yī)師應(yīng)根據(jù)經(jīng)驗(yàn)選擇檢測(cè)相關(guān)候選基因，如果無法確定則可以進(jìn)行全外顯子或者全基因組測(cè)序。若上述檢測(cè)方法均未檢測(cè)到基因變異，則繼續(xù)進(jìn)行嵌合變異檢測(cè)，首選成纖維細(xì)胞，也可對(duì)口腔細(xì)胞或膀胱上皮細(xì)胞進(jìn)行檢測(cè)。如果上述檢測(cè)仍為陰性，可利用多重連接依賴性探針擴(kuò)增技術(shù)檢測(cè)NIPBL基因的缺失或重復(fù)變異。

CdLS患者基因型與臨床表型之間存在相關(guān)性。NIPBL基因變異患者可能較其他基因變異患者具有更嚴(yán)重的臨床特征，而SMC1A基因或SMC3基因變異患者通常表現(xiàn)為輕度至中度的表型。此外，功能喪失的NIPBL基因變異通常導(dǎo)致較錯(cuò)義變異更嚴(yán)重的臨床表型[39]。

CdLS患者的臨床表型存在明顯差異。Kline等[31]制訂了CdLS嚴(yán)重程度評(píng)分，在患兒48月齡時(shí)從以下7個(gè)方面對(duì)其進(jìn)行評(píng)估：出生體重(>2 500 g記1分；2 000～2 500 g記3分；<2 000 g記5分)、獨(dú)坐的年齡(9月齡前記1分；9～20月齡記3分；超過20月齡記5分)、獨(dú)行的年齡(18月齡前記1分；18～42月齡記3分；超過42月齡記5分)、說第一個(gè)字的年齡(24月齡前記1分；24～48月齡記3分；超過48月齡記5分)、上肢畸形程度(無畸形記1分；部分缺失記3分；嚴(yán)重缺失記5分)、其他主要臟器畸形的數(shù)量(有0～1種記1分；有2～3種記3分；超過3種記5分)、聽力損失(沒有聽力損失記1分；輕度聽力損失記3分；中度到重度聽力損失記5分)，計(jì)算總分將其分為輕度(<15分)、中度(15～22分)及重度(>22分)。

3 治療干預(yù)及預(yù)后

目前，CdLS患者的治療主要為對(duì)癥治療。由于CdLS涉及多個(gè)系統(tǒng)異常，故需要多學(xué)科協(xié)作進(jìn)行評(píng)估和治療。對(duì)于已確診的CdLS患者需評(píng)估常見的內(nèi)臟器官異常，針對(duì)器官畸形及時(shí)進(jìn)行糾正處理。而CdLS患兒的家長(zhǎng)再生育時(shí)，應(yīng)進(jìn)行遺傳咨詢和產(chǎn)前檢查。CdLS患者的早期干預(yù)很重要，建議長(zhǎng)期進(jìn)行隨訪管理和治療。在嬰兒期和幼兒期應(yīng)該更頻繁地隨訪，在青春期和成年期每1～3年隨訪1次，且每個(gè)年齡段隨訪及干預(yù)內(nèi)容稍有不同[31]。

嬰兒期的干預(yù)內(nèi)容包括：①完善超聲心動(dòng)圖、腎臟超聲、視力檢查、聽力評(píng)估；②上消化道攝影排除旋轉(zhuǎn)不良和反流，如存在腸旋轉(zhuǎn)不良，建議早期修復(fù)；③胃食管反流的評(píng)估，包括pH監(jiān)測(cè)和內(nèi)鏡檢查，如存在胃食管反流需積極治療和隨訪；④每1～3年進(jìn)行1次發(fā)育評(píng)估；⑤進(jìn)行早期康復(fù)干預(yù)治療并持續(xù)至成年；⑥使用CdLS生長(zhǎng)曲線進(jìn)行生長(zhǎng)評(píng)估[28]。幼兒期至青春期前的干預(yù)內(nèi)容包括：①定期到基礎(chǔ)醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行常規(guī)評(píng)估并接種疫苗。②隱睪在18個(gè)月前修復(fù)。③繼續(xù)患兒發(fā)育方面的干預(yù)治療。④繼續(xù)通過特定CdLS的生長(zhǎng)圖表監(jiān)測(cè)生長(zhǎng)，如果患兒出現(xiàn)顯著的生長(zhǎng)落后，需明確其是否存在胃腸道問題、甲狀腺功能障礙及生長(zhǎng)激素缺乏等異常[1]。雖然大多數(shù)CdLS患兒的生長(zhǎng)激素水平在正常范圍，但有報(bào)道1例CdLS患兒在經(jīng)生長(zhǎng)激素治療后，身高獲得明顯改善[40]。⑤每6個(gè)月牙科隨訪治療；⑥眼科評(píng)估每1年進(jìn)行1次。⑦聽力評(píng)估每2～3年進(jìn)行1次，慢性或復(fù)發(fā)性中耳炎導(dǎo)致患兒出現(xiàn)聽力下降、語言發(fā)育遲緩時(shí)需要骨膜置管，嚴(yán)重的聽力損失需助聽器及人工耳蝸植入。⑧如果懷疑胃食管反流惡化或進(jìn)展，應(yīng)進(jìn)行重復(fù)評(píng)估。⑨如果出現(xiàn)任何的腸旋轉(zhuǎn)不良、腸梗阻跡象(嘔吐膽汁、急劇腹痛)均應(yīng)立即就診并及時(shí)處理。⑩如果出現(xiàn)驚厥表現(xiàn)需進(jìn)行神經(jīng)系統(tǒng)評(píng)估，若確診為癲癇則按常規(guī)治療。針對(duì)患者骨骼畸形需骨科評(píng)估，必要時(shí)進(jìn)行矯正器、手術(shù)修復(fù)等治療。出現(xiàn)行為問題時(shí)需進(jìn)行評(píng)估，且自傷行為突然增多應(yīng)該尋找可能導(dǎo)致疼痛的生理來源，如牙膿腫、鼻竇炎、中耳炎、胃食管反流進(jìn)展或惡化等[41]。如果患兒存在反復(fù)、嚴(yán)重的感染，建議進(jìn)行免疫系統(tǒng)檢查[42]。青春期至20歲患者的干預(yù)內(nèi)容包括：①繼續(xù)前階段的干預(yù)內(nèi)容；②女性定期進(jìn)行盆腔檢查，從青春期后期到成年每3年進(jìn)行1次。激素治療可用于預(yù)防懷孕及月經(jīng)的管理。成人的干預(yù)內(nèi)容包括：①進(jìn)行血壓檢測(cè)、心電圖檢查，及常規(guī)乳房、睪丸和前列腺檢查；②如果出現(xiàn)多動(dòng)癥、強(qiáng)迫癥、自殘行為、抑郁等問題且難以控制時(shí)需進(jìn)行評(píng)估，嚴(yán)重者需使用藥物甚至住院治療；③進(jìn)行骨密度檢查排除骨質(zhì)疏松癥；④由于胃食管反流、牙齒畸形、口腔衛(wèi)生差等問題導(dǎo)致齲齒和牙周病，牙科最好每4～6個(gè)月隨訪1次。

大多數(shù)CdLS患者由于有效的護(hù)理(特別是在出生后的年的護(hù)理照料)而成年[1]。與一般人群相比，CdLS患者壽命預(yù)計(jì)縮短10～20年，但根據(jù)病情輕重和醫(yī)療干預(yù)有所不同[43]。一項(xiàng)針對(duì)CdLS患者死亡原因的研究發(fā)現(xiàn)，圍生期死亡的最常見原因?yàn)橄忍煨噪躔?超過1/3)、先天性心臟病(17%)和呼吸系統(tǒng)疾病(13%)；嬰兒死亡的最常見原因包括呼吸系統(tǒng)問題(35%)、心血管系統(tǒng)疾病(27%)和胃腸道問題(18%)，其次為膿毒癥(4%)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)問題(4%)；在兒童中，其死亡原因主要包括呼吸道問題(32%)、胃腸道問題(18.8%)、意外事故和心血管系統(tǒng)疾病(10.2%)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病(9%)；成人的死亡原因與呼吸系統(tǒng)(32%)、胃腸道系統(tǒng)(26%)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(10%)、意外(9%)和心血管系統(tǒng)(7%)等問題相關(guān)[44]。

4 小 結(jié)

CdLS是一類累及多系統(tǒng)的遺傳疾病，其有經(jīng)典表型患者在早期即可被有臨床經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師識(shí)別診斷，但仍有很多非典型患者需要鑒別及診斷。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展，基因檢測(cè)成為診斷CdLS患者的重要方法。CdLS明確的分子遺傳學(xué)診斷有助于其長(zhǎng)期管理、評(píng)估預(yù)后、調(diào)查其他可能相關(guān)癥狀及遺傳咨詢。因此，未來應(yīng)繼續(xù)深入開展對(duì)CdLS相關(guān)基因的研究，正確認(rèn)識(shí)其調(diào)控機(jī)制、科學(xué)預(yù)測(cè)疾病的進(jìn)程及進(jìn)一步開創(chuàng)有效干預(yù)方法。