杜雅麗，張 靜，劉芃宸，胡鼎耀, 張淑文，徐姣姣，王瓊英

(1.蘭州大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院,蘭州 730030； 2.蘭州大學(xué)第二醫(yī)院心內(nèi)科，蘭州 730030)

心力衰竭是心血管領(lǐng)域重要的公共衛(wèi)生問題，其發(fā)病率逐年上升[1]。據(jù)《2017年中國心血管疾病報(bào)告》顯示，我國心力衰竭現(xiàn)患人數(shù)450萬[2]。根據(jù)左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)將其分為射血分?jǐn)?shù)減低(LVEF<40%)的心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)、射血分?jǐn)?shù)保留(LVEF≥50%)的心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)和射血分?jǐn)?shù)中間值(40%≤LVEF≤49%)的心力衰竭[3]。研究顯示，HFpEF的發(fā)病率逐年上升，50%有癥狀或體征的心力衰竭患者最終被診斷為HFpEF[4]。體質(zhì)指數(shù)(body mass index,BMI)是衡量肥胖的重要指標(biāo)，根據(jù)世界衛(wèi)生組織的標(biāo)準(zhǔn)[5]，BMI為25～29.9 kg/m2被稱為超重，而肥胖是指BMI≥30 kg/m2，根據(jù)嚴(yán)重程度將肥胖分為Ⅰ度肥胖(BMI 30.0～34.9 kg/m2)、Ⅱ度肥胖(BMI 35.0～39.9 kg/m2)、Ⅲ度肥胖(BMI≥40.0 kg/m2)，其中BMI≥40.0 kg/m2又被稱為嚴(yán)重肥胖。肥胖對(duì)多種心血管疾病具有不利影響，如高血壓、2型糖尿病、血脂異常、胰島素抵抗，其是心力衰竭的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[6]。然而，研究發(fā)現(xiàn)部分肥胖患者的預(yù)后較正常體重的心力衰竭患者更好，即“肥胖悖論”假說[7]。因此，關(guān)于肥胖在心力衰竭過程中的作用機(jī)制及體重管理有待進(jìn)一步深入研究?，F(xiàn)就肥胖引起HFpEF發(fā)生的主要機(jī)制進(jìn)行闡述，從而更有效地指導(dǎo)心力衰竭患者的體重管理。

1 肥胖與心力衰竭流行病學(xué)現(xiàn)狀

目前肥胖在全球范圍內(nèi)的發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢(shì)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，30%的男性和35%的女性患有肥胖[8]。心力衰竭是指心臟結(jié)構(gòu)或功能障礙導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)相關(guān)癥狀和體征的復(fù)雜臨床綜合征，是導(dǎo)致心血管疾病死亡的主要原因。心力衰竭在全球范圍內(nèi)影響了3 800多萬人，其死亡率和再住院率極高[9]。我國因環(huán)境、飲食文化等差異，心力衰竭的發(fā)病情況存在地域差異。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，南方地區(qū)心力衰竭患病率為0.5%，北方地區(qū)為1.4%，除地區(qū)間差異外，性別間也存在明顯差異性，我國女性的患病率明顯高于男性，心力衰竭的患病率與年齡呈正相關(guān)，老年患者占同期心力衰竭患者的66.8%[2,10]。研究表明[11-14]，與HFrEF患者相比，HFpEF患者通常在老年女性中更常見，合并高血壓、肥胖、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、心房顫動(dòng)、貧血、慢性腎臟病等并發(fā)癥的發(fā)生率更高，超過80%的老年心力衰竭患者表現(xiàn)為HFpEF，還有一部分則表現(xiàn)為HFrEF[11]。這兩種心力衰竭亞型有不同的病理機(jī)制，有效的HFrEF治療策略并不能改善HFpEF結(jié)局。研究顯示，肥胖與HFpEF發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更為密切，大多數(shù)HFpEF患者合并肥胖或者其他代謝性疾病[14]。年齡、腦鈉肽、是否接受醛固酮抑制劑的治療、脈搏能更好地預(yù)測(cè)心力衰竭患者的病死率。近年來研究提出，可溶性生長刺激表達(dá)基因2蛋白、血漿生長分化因子15、半乳糖凝集素3等心臟標(biāo)志物對(duì)心力衰竭可能具有更可靠的預(yù)測(cè)作用，但目前仍缺乏大量的理論依據(jù)[4]。

2 肥胖引起HFpEF的可能機(jī)制

HFpEF患者的心臟結(jié)構(gòu)改變主要包括心肌細(xì)胞肥大、間質(zhì)纖維化、心肌順應(yīng)性降低和心臟舒張功能障礙。研究認(rèn)為，機(jī)體血流動(dòng)力學(xué)改變、氧化應(yīng)激水平提高、炎癥反應(yīng)發(fā)生、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)過度激活、心臟脂毒性及能量代謝改變等可以導(dǎo)致上述改變[15]。

2.1肥胖引起心臟結(jié)構(gòu)和功能的改變 心臟重構(gòu)是指一個(gè)或多個(gè)心腔的大小、結(jié)構(gòu)或功能的改變，主要包括左心室重構(gòu)。病理性的心室重構(gòu)可能會(huì)導(dǎo)致左心室或右心室的功能障礙，最終引起心力衰竭。心力衰竭的程度隨肥胖嚴(yán)重程度和持續(xù)時(shí)間的增加而增加，長期肥胖尤其是伴有高血壓的肥胖患者與左心室的肥大和擴(kuò)張密切相關(guān)。肥胖患者的心外膜脂肪可以向心房或心室延伸導(dǎo)致心肌細(xì)胞脂肪浸潤，進(jìn)而引起心肌細(xì)胞變性肥大和心肌間質(zhì)纖維化，其中心肌纖維化是左心室肥大的一個(gè)重要結(jié)構(gòu)改變，會(huì)引起心臟舒張功能障礙，最終誘發(fā)HFpEF[16]。此外，肥胖還可以通過引起心臟自主神經(jīng)功能紊亂以及交感神經(jīng)系統(tǒng)的平衡進(jìn)而影響竇房結(jié)、房室結(jié)的傳導(dǎo)功能，而心臟傳導(dǎo)功能異常(如心房顫動(dòng))是誘發(fā)心力衰竭的重要因素[17-18]。

2.2肥胖引起機(jī)體血流動(dòng)力學(xué)改變 肥胖患者體內(nèi)脂肪堆積會(huì)引起一系列血流動(dòng)力學(xué)的改變，從而使機(jī)體出現(xiàn)高循環(huán)狀態(tài)，最終引起血容量和心排血量均增加。研究表明，在伴有肥胖的心力衰竭患者中，其心率幾乎沒有改變，心排血量的增加主要是由于心搏出量的增加[19]。然而這一過程會(huì)導(dǎo)致心臟做功增加，最終引起肥胖患者的舒張末壓和毛細(xì)血管楔壓較正常人高。除此之外，心排血量的增加會(huì)引起靜脈回心血量的增加，加重心臟的前負(fù)荷，進(jìn)一步引起右心壓力的增大和肺動(dòng)脈高壓。病情的進(jìn)展會(huì)導(dǎo)致左心室和右心室的室壁張力增加進(jìn)而心臟擴(kuò)張，臨床上主要表現(xiàn)為心臟的舒張功能障礙。另外肥胖還會(huì)引起血管阻力的增加進(jìn)而增加左心室后負(fù)荷，尤其在高血壓患者中更為明顯。以上這一系列的改變均會(huì)導(dǎo)致機(jī)體血流動(dòng)力學(xué)超載和心臟的前后負(fù)荷增加，最終引起心力衰竭。

2.3肥胖導(dǎo)致RAAS過度激活 越來越多的研究表明，RAAS的過度激活在肥胖引起心力衰竭發(fā)生的環(huán)節(jié)中起關(guān)鍵性作用[20-23]。脂肪細(xì)胞是血管緊張素原、血管緊張素Ⅰ以及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶的豐富來源，最終可以轉(zhuǎn)換為血管緊張素Ⅱ，這一系列的激素是RAAS的主要成分。血管緊張素Ⅱ是心肌細(xì)胞和血管平滑肌的重要生長因子[24-25]。因此，肥胖所引起的RAAS過度激活會(huì)導(dǎo)致心肌肥厚和血管平滑肌的生長，此外血管緊張素Ⅱ還可以刺激體內(nèi)醛固酮的分泌，發(fā)揮保鈉排鉀的作用進(jìn)而使心臟前負(fù)荷增加，以上改變都是導(dǎo)致心力衰竭進(jìn)一步發(fā)生和進(jìn)展的原因。另有研究表明，機(jī)體內(nèi)血管緊張素Ⅱ水平的高低與心肌細(xì)胞促纖維化和促炎反應(yīng)有密切關(guān)系[22]。脂肪細(xì)胞可以釋放一系列的刺激因子(白細(xì)胞介素6、瘦素等)，有助于RAAS的激活，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2廣泛分布于各種器官和細(xì)胞，它是在各種疾病狀態(tài)下(心力衰竭、糖尿病腎病、心肌病、血管功能障礙)RAAS的負(fù)調(diào)節(jié)因子，可以將體內(nèi)血管緊張素Ⅱ降解為血管緊張素1-7，血管緊張素1-7可以通過激活Mas受體導(dǎo)致血管舒張、逆轉(zhuǎn)肥厚和抗纖維化作用，對(duì)抗肥胖所引起的心功能障礙。但是肥胖患者體內(nèi)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2相對(duì)不足，最終會(huì)對(duì)心臟產(chǎn)生一系列的不良結(jié)局，包括促進(jìn)炎癥反應(yīng)、胰島素抵抗等改變進(jìn)一步誘發(fā)心力衰竭的發(fā)生。

2.4肥胖引起機(jī)體的能量代謝紊亂 肥胖可以引起機(jī)體發(fā)生高瘦素血癥、低循環(huán)脂聯(lián)素水平、胰島素抵抗等一系列代謝改變，其與心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展具有密切關(guān)系[15,26-28]。在肥胖患者體內(nèi)，由于瘦素抵抗或不敏感可以引起機(jī)體高瘦素血癥，高瘦素血癥進(jìn)而通過一系列信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制促進(jìn)心肌肥厚，引起心臟重構(gòu)。脂聯(lián)素是脂肪細(xì)胞分泌的最豐富的脂肪因子，其在調(diào)節(jié)能量和脂質(zhì)代謝方面起關(guān)鍵作用，高循環(huán)脂聯(lián)素水平能夠改善內(nèi)皮功能，抑制動(dòng)脈粥樣硬化，降低胰島素抵抗，抑制心肌細(xì)胞缺血再灌注損傷，除此之外脂聯(lián)素還能抑制心肌細(xì)胞肥大和心肌纖維化。然而肥胖患者體內(nèi)循環(huán)脂聯(lián)素水平較低，對(duì)心血管的保護(hù)作用下降，進(jìn)而容易發(fā)生左心室肥大、左心室收縮和左心室舒張功能障礙等一系列改變。胰島素抵抗是預(yù)測(cè)心力衰竭發(fā)生率的獨(dú)立因子，而機(jī)體胰島素抵抗可以降低葡萄糖的利用率以及增加非酯化脂肪酸的氧化分解，脂肪氧化分解的增加會(huì)通過一系列能量代謝途徑增加心肌耗氧量，引起心臟做功增加，超負(fù)荷的心臟做功會(huì)進(jìn)一步刺激心肌代謝并由此形成惡性循環(huán)，通過肌質(zhì)網(wǎng)鈣泵的異常和線粒體功能障礙對(duì)心臟造成損害。上述能量代謝改變最終都會(huì)引起心肌細(xì)胞損傷，心臟結(jié)構(gòu)和功能的改變。

2.5炎癥反應(yīng) 研究表明肥胖是一種慢性炎癥反應(yīng)，常伴隨循環(huán)中炎性標(biāo)志物C反應(yīng)蛋白的增加以及炎性相關(guān)細(xì)胞因子(如瘦素、脂聯(lián)素、腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-1、白細(xì)胞介素-6、單核細(xì)胞趨化蛋白1、巨噬細(xì)胞遷移抑制因子、神經(jīng)生長因子、血管內(nèi)皮生長因子、纖溶酶原激活物抑制劑1等)的表達(dá)[15]。脂肪細(xì)胞分泌的炎癥因子對(duì)心血管的作用主要包括直接作用于心肌細(xì)胞和刺激機(jī)體的交感神經(jīng)系統(tǒng)兩方面。這些炎癥因子通過上述途徑參與心肌代謝，在心肌細(xì)胞肥大、心肌細(xì)胞凋亡、細(xì)胞外基質(zhì)的結(jié)構(gòu)改變中起調(diào)節(jié)作用。研究表明脂聯(lián)素是心血管保護(hù)因子，可以通過調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)抑制心臟重構(gòu)而造成的損傷，然而肥胖患者體內(nèi)脂聯(lián)素水平降低，瘦素水平升高，對(duì)心血管的保護(hù)作用下降，而高水平的瘦素通過介導(dǎo)復(fù)雜的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路以及對(duì)機(jī)體交感神經(jīng)系統(tǒng)的刺激加重心肌肥厚。心外膜脂肪組織間質(zhì)中的非酯化脂肪酸可通過激活巨噬細(xì)胞引起肥胖相關(guān)的炎癥反應(yīng)，心外膜炎癥介質(zhì)的積累會(huì)促進(jìn)心室肥大進(jìn)而加快心力衰竭的進(jìn)展，持續(xù)的炎癥反應(yīng)會(huì)促進(jìn)心肌纖維化進(jìn)而引起心肌舒張功能障礙[15,29]。

2.6心臟脂毒性 肥胖癥可以通過促進(jìn)機(jī)體三酰甘油和脂肪酸等一系列代謝產(chǎn)物的過度堆積直接參與心肌細(xì)胞功能障礙和凋亡損傷過程[15,30-31]，這一作用被稱為心臟脂毒性。血漿中的非酯化脂肪酸和三酰甘油過多或脂質(zhì)氧化缺陷均可引起心肌細(xì)胞間的脂質(zhì)積累。研究表明，肥胖的嚴(yán)重程度與機(jī)體內(nèi)非酯化脂肪酸和三酰甘油的含量呈正相關(guān)，心肌三酰甘油本身是無毒的，但是由于心肌的儲(chǔ)備能力有限，過量的非酯化脂肪酸可以通過非氧化途徑引起心臟脂毒性以及心肌細(xì)胞凋亡，最終導(dǎo)致心肌細(xì)胞舒張及收縮功能障礙[32]。

3 “肥胖悖論”

雖然超重和肥胖與心力衰竭(尤其是HFpEF)的發(fā)生有密切關(guān)系，但近年來部分研究者認(rèn)為伴有肥胖的心力衰竭患者預(yù)后反而更好，即 “肥胖悖論”假說[33-36]。有證據(jù)顯示[35]，肥胖悖論隨著年齡的增長會(huì)發(fā)生一些變化，雖然“肥胖悖論”可能在老年心力衰竭患者中更明顯，但還有部分研究發(fā)現(xiàn)[11,15]，在患有心力衰竭的老年患者中，超重和肥胖會(huì)加重對(duì)心肌的損害。這些發(fā)現(xiàn)表明，衰老、新陳代謝與心力衰竭嚴(yán)重程度之間存在復(fù)雜的關(guān)系，關(guān)于年齡的增長是否會(huì)影響“肥胖悖論”這一假說尚未證實(shí)。有研究顯示[36]，在HFrEF和HFpEF中均存在“肥胖悖論”的現(xiàn)象，由于肥胖和心力衰竭之間的相互作用比較復(fù)雜，對(duì)于肥胖是否會(huì)增加心力衰竭患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)以及是否能夠改善心力衰竭患者的預(yù)后學(xué)術(shù)界尚存在一定的爭議，目前還沒有充分的證據(jù)支持這一假說，還有待進(jìn)一步證實(shí)。

4 心力衰竭患者的肥胖管理

肥胖可以通過引起機(jī)體血流動(dòng)力學(xué)改變、氧化應(yīng)激水平提高、炎癥反應(yīng)發(fā)生、RAAS過度激活、心臟脂毒性及能量代謝改變對(duì)心臟產(chǎn)生不利的影響，導(dǎo)致心臟功能尤其是左心室舒張功能障礙，進(jìn)而引起心力衰竭，尤其是HFpEF。然而另外一部分學(xué)者認(rèn)為高BMI可以提供代謝儲(chǔ)備從而有益于心力衰竭預(yù)后，目前有關(guān)減肥是否有利于心力衰竭患者的預(yù)后還缺乏大量的臨床試驗(yàn)證據(jù)[33-35]。肥胖引起的血流動(dòng)力學(xué)、心臟結(jié)構(gòu)或功能改變是可逆的。通過飲食結(jié)構(gòu)的調(diào)整、運(yùn)動(dòng)鍛煉、減肥手術(shù)等可以對(duì)體重進(jìn)行有效的干預(yù)和管理，通過上述措施可以減少促炎性因子的釋放、調(diào)整機(jī)體血流動(dòng)力學(xué)以及對(duì)血糖水平加以控制來改善心力衰竭患者的預(yù)后。通過鍛煉或飲食結(jié)構(gòu)調(diào)整減輕體重被認(rèn)為是肥胖相關(guān)代謝性疾病最好的治療方法，對(duì)于逆轉(zhuǎn)心臟的結(jié)構(gòu)和功能效果明顯，能顯著降低HFpEF等心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于嚴(yán)重肥胖的患者可以通過減肥手術(shù)進(jìn)行針對(duì)性的減肥，但對(duì)于超重和輕度肥胖的患者控制體重的進(jìn)一步增加以及通過運(yùn)動(dòng)改善其心肺功能可能是更有效的目標(biāo)。

5小 結(jié)

隨著肥胖患病率的上升，心力衰竭的發(fā)病率也在逐年上升，肥胖和心力衰竭之間有密切的聯(lián)系，其是心力衰竭的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。嚴(yán)重的肥胖會(huì)引起機(jī)體血流動(dòng)力學(xué)改變、由肥胖引起的相關(guān)神經(jīng)激素改變和代謝異常也可能是肥胖導(dǎo)致心力衰竭發(fā)生的原因。相較于HFrEF,肥胖與HFpEF的關(guān)系更為密切。其中RAAS的過度激活、炎癥因子的介導(dǎo)、機(jī)體能量代謝紊亂、心臟脂毒性等因素可能是肥胖誘發(fā)HFpEF的機(jī)制。更好地了解肥胖與心力衰竭的關(guān)系將進(jìn)一步促進(jìn)心力衰竭患者的后期診斷和治療。