賴偉新

摘要：文章以頭孢呋辛鈉結(jié)晶工藝為研究對象，首先對頭孢呋辛鈉進(jìn)行了概述，并簡單分析了其作用，隨后針對頭孢呋辛鈉生產(chǎn)發(fā)展現(xiàn)狀及存在的問題進(jìn)行了分析，最后著重對頭孢呋辛鈉結(jié)晶工藝進(jìn)行了分析研究以供參考。

關(guān)鍵詞：頭孢呋辛鈉；生產(chǎn)發(fā)展現(xiàn)狀與問題；結(jié)晶生產(chǎn)工藝；

前言

頭孢呋辛鈉作為第2代頭孢菌素，相對于第一代對于革蘭氏陽性菌的抗性略為差一些，但對于革蘭氏陰性菌的抗性作用顯著增強(qiáng)，特別是對于部分厭氧菌有著顯著的療效，毒性更小，對于腎臟造成的影響也比第1代頭孢菌素要小，主要應(yīng)用于敏感菌所致的呼吸道感染、泌尿感染等，然而當(dāng)下頭孢呋辛鈉在生產(chǎn)結(jié)晶工藝上依然存在一些問題，例如色級較低，穩(wěn)定性差等，因此有必要對頭孢呋辛鈉結(jié)晶工藝進(jìn)行分析，對于促進(jìn)抗生素生產(chǎn)發(fā)展具有重要的意義。

一、頭孢呋辛鈉概述及作用分析

頭孢呋辛鈉又被稱作頭孢呋肟，英文名稱為Cefuroxime Sodium，分子式：C16H15N4NaO8S，顏色為白色或微黃色，粉末狀，味苦，無異味，具備一定的引濕性，易溶于水，微溶于甲醇，不溶于乙醇或氯仿。頭孢呋辛鈉屬于內(nèi)內(nèi)酰胺類抗生素，優(yōu)點(diǎn)眾多，例如具備較強(qiáng)的抗菌活性，較低的毒性，廣泛的疾病治療適應(yīng)性，良好的臨床治療效果等。與此同時(shí)，頭孢呋辛鈉作為第二代頭孢菌素，具有第一代與第三代頭孢菌素的優(yōu)點(diǎn)，不僅對革蘭氏陽性球菌有著較強(qiáng)的抗性，同時(shí)針對于某些革蘭氏陰性球菌，也表現(xiàn)出非常好的抗菌活性，因此非常適合于革蘭氏陽性或陰性細(xì)菌的混合感染治療。

頭孢呋辛鈉基于上述種種優(yōu)點(diǎn)，因此對各種因素引起的感染具有良好的治療效果，例如呼吸道感染、耳鼻喉感染、腦膜炎感染等，同時(shí)對于淋病、婦產(chǎn)科疾病、敗血癥也有著非常好的治療效果。頭孢呋辛鈉毒性較低，并且進(jìn)入人身體后不會經(jīng)肝臟進(jìn)行代謝，因此不會對肝臟產(chǎn)生不利影響，與此同時(shí)，頭孢呋辛鈉以原形經(jīng)過腎臟，并從尿液中排除體外，因此頭孢呋辛鈉不會對腎臟產(chǎn)生毒副作用非常微小，因此在具體用藥上具有非常高的安全性，適合于對新生兒進(jìn)行用藥。

二、頭孢呋辛鈉生產(chǎn)發(fā)展現(xiàn)狀及存在的問題分析

相對于西方國家，我國在頭孢呋辛鈉原料生產(chǎn)生本身就起步較晚，在2000年之前，頭孢呋辛鈉基本依賴于進(jìn)口，并且我國作為發(fā)展中國家，幅員遼闊，人口眾多，環(huán)境保護(hù)與治理仍在初期階段，受上述種種因素影響，對于抗感染類藥物需求量一直很大，而頭孢菌素作為抗細(xì)菌類藥物主流高效品種，本身已經(jīng)占據(jù)了抗感染類藥物的半壁江山，頭孢呋辛鈉更是在我國醫(yī)藥市場需求中占據(jù)著領(lǐng)先的位置。但隨著我國頭孢呋辛鈉生產(chǎn)工藝逐漸改進(jìn)，頭孢呋辛鈉藥物中的聚合物、水分和細(xì)菌內(nèi)毒素含量已經(jīng)得到了有效的控制，并且個(gè)別指標(biāo)已經(jīng)比我國現(xiàn)行的藥典標(biāo)準(zhǔn)要高，有效推動了我國頭孢呋辛鈉產(chǎn)品儲藏、運(yùn)輸和使用環(huán)節(jié)的人性化管理，藥物的安全性、有效性得到顯著的增加，頭孢呋辛鈉質(zhì)量變得更加可控，對于促進(jìn)我國醫(yī)藥市場實(shí)現(xiàn)良性發(fā)展具有重要的意義。近幾年，我國對抗生素類藥品市場加強(qiáng)了規(guī)范與管理，先后出臺了很多宏觀調(diào)控政策，例如《國家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄》、《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》、《國家基本藥物目錄》等，在上述政策的影響下，促使了我國抗生素市場實(shí)現(xiàn)了持續(xù)穩(wěn)定的發(fā)展。同時(shí)按照當(dāng)下的醫(yī)藥市場經(jīng)濟(jì)發(fā)展規(guī)律，及時(shí)將一批副作用較大的藥物進(jìn)行了淘汰，也有效推動了相關(guān)抗生素藥物生產(chǎn)工藝的改進(jìn)，同時(shí)有利于激發(fā)療效更好的新品種的潛能，在城填居民醫(yī)保覆蓋率不斷擴(kuò)大與新農(nóng)合發(fā)展的背景下，使得患者的用藥水平得到了顯著的提升，對于抗生素市場實(shí)現(xiàn)可持續(xù)發(fā)展有著顯著的推進(jìn)作用。

但我們也應(yīng)該認(rèn)識到，當(dāng)下頭孢呋辛鈉作為抗生素的主流品種，其在生產(chǎn)結(jié)晶合成過程中依然存在一些問題，相關(guān)的工藝技術(shù)比較繁瑣復(fù)雜，并不利于產(chǎn)品生產(chǎn)率提升。另一方面，頭孢呋辛鈉生產(chǎn)主要的用料的是甲氧氨鹽酸鹽與呋喃氨鹽，上述這種材料本身產(chǎn)量有限，并且我國國內(nèi)并沒有形成一定的經(jīng)濟(jì)規(guī)模，同時(shí)在進(jìn)出口的限制下，致使頭孢呋辛鈉生產(chǎn)效率低下，增長效率緩慢。與此同時(shí)，從頭孢呋辛鈉產(chǎn)品自身性能來看，具有一定的缺點(diǎn)，主要體現(xiàn)為熱穩(wěn)定較差，不能在常溫下存儲，否者很容易發(fā)生降解，導(dǎo)致色級升高。當(dāng)下國內(nèi)外生產(chǎn)的頭孢呋辛鈉產(chǎn)品都普遍存在易降解、色級高等問題，并且產(chǎn)品本身力度較小，容易發(fā)粘，干燥困難，最終使得頭孢呋辛鈉產(chǎn)品的生產(chǎn)周期較長，并有著非常高的生產(chǎn)成本，在國際市場競爭中處于劣勢地位，不利于經(jīng)濟(jì)效益提升。相關(guān)實(shí)踐表明，頭孢呋辛鈉的結(jié)晶過程對于頭孢呋辛鈉產(chǎn)品自身生產(chǎn)質(zhì)量有著密切的關(guān)系，并且國內(nèi)原料生產(chǎn)工藝正處于保護(hù)期與消化期，因此有必要對頭孢呋辛鈉結(jié)晶工藝進(jìn)行研究分析，對于提升頭孢呋辛鈉生產(chǎn)質(zhì)量具有重要的意義。

三、頭孢呋辛鈉結(jié)晶工藝分析

文章通過一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)對頭孢呋辛鈉結(jié)晶工藝展開研究，實(shí)驗(yàn)原料為頭孢呋辛酸，成鹽劑為異辛酸鈉，通過對頭孢呋辛的酸溶解液體系進(jìn)行進(jìn)一步的調(diào)整，使得頭孢呋辛鈉結(jié)晶工藝得到有效的優(yōu)化，成功制得的新晶型具有PH穩(wěn)定性強(qiáng)、色級好、產(chǎn)品成品回收率高，熱穩(wěn)定性好等優(yōu)點(diǎn)。

（一）實(shí)驗(yàn)部分

第一步是進(jìn)行酸溶解。先將一三角瓶進(jìn)行標(biāo)號，具體可標(biāo)為1號，然后在1號三角瓶中加入一定比例的溶媒A+水混合液，做好加入劑量的控制，一般為195mL。然后開始攪拌工作，期間還需要加入20g頭孢呋辛酸，同時(shí)做好溫度控制，一般攪拌溫度為20℃，待攪拌至溶清后，再向其中加入活性炭0.5g，繼續(xù)進(jìn)行攪拌，30min后開始進(jìn)行脫炭過濾，完成過濾后，將濾液轉(zhuǎn)移到四口瓶中，留待后續(xù)使用。

第二步開始溶解成鹽劑。另取一個(gè)三角瓶，標(biāo)記為2號，然后在2號三角瓶中加入異辛酸鈉8.1g，加入溶媒B，劑量控制在150ml，溫度控制在21℃，進(jìn)行攪拌，至溶清為止。

第三步進(jìn)行析晶體處理。將2號三角瓶中的異辛酸鈉溶解液滴加到四口瓶中，期間需要控制好溶液的滴速，保證速度緩慢均勻，待溶液微微呈現(xiàn)混沌時(shí)，停止滴加，然后開始進(jìn)行攪拌養(yǎng)晶處理，攪拌的時(shí)間為30 min。然后將2號三角瓶中剩余的異辛酸鈉溶解液繼續(xù)向四口瓶中滴加，直至溶液滴加完全，同樣做好流速控制。然后再加入150mL量的溶媒A，并進(jìn)行過濾處理，完成過濾后，用一定劑量溶媒B進(jìn)行泡洗處理，溶媒B劑量為40ml，泡洗2次后進(jìn)行過濾，隨后進(jìn)行減壓干燥，干燥溫度控制在40℃，干燥時(shí)間為1.5h，最終得到白色的晶體，經(jīng)測算晶體（頭孢呋辛鈉產(chǎn)品結(jié)晶）回收率約為95%。

（二）實(shí)驗(yàn)結(jié)果與討論

在該次新工藝實(shí)驗(yàn)中，溶解頭孢呋辛酸的溶劑采用的是溶媒A+水混合液，異辛酸鈉作為頭孢呋辛酸生產(chǎn)的成鹽劑。在新、舊工藝下，通過對二者產(chǎn)出的頭孢呋辛鈉產(chǎn)品在顯微鏡下進(jìn)行晶型對比，具體對比圖如圖1所示：

新工藝

舊工藝

圖一 顯微鏡下頭孢呋辛鈉的晶型對比

從圖一中我們可以看出，相對于舊的頭孢呋辛鈉結(jié)晶生產(chǎn)工藝而言，新的頭孢呋辛鈉結(jié)晶生產(chǎn)工藝產(chǎn)生的晶體結(jié)晶更加飽滿，呈球狀，是一種新的晶體類型。

穩(wěn)定性分析。在頭孢呋辛鈉結(jié)晶生產(chǎn)新工藝下，通過使用溶媒A+水混合液對頭孢呋辛酸進(jìn)行溶解，并在異辛酸鈉溶解于溶媒B后，將其作為成鹽劑，在40℃的條件下進(jìn)行相應(yīng)實(shí)實(shí)驗(yàn)，最終獲得了一種新的頭孢呋辛鈉產(chǎn)品晶型。從穩(wěn)定性上來看，新的頭孢呋辛鈉結(jié)晶生產(chǎn)工藝與舊工藝在色級與pH值的穩(wěn)定性對比如表1所示：

表1 原工藝與新工藝PH、色級穩(wěn)定性比對分析

從表一我們可以看出，新的頭孢呋辛鈉結(jié)晶生產(chǎn)工藝與原來的工藝相比，在初期，色級呈現(xiàn)一致狀態(tài)，都是1-。但經(jīng)40℃加速實(shí)驗(yàn)后，隨著時(shí)間的推移，二者色級開始呈顯著變化，原工藝的溶液色級最終為8-，而新工藝下的色級降為6-說明新工藝色級更加穩(wěn)定，而在PH方面，新工藝下的的頭孢呋辛鈉結(jié)晶為7.3，基本呈穩(wěn)定的中性，而原工藝為8呈堿性，因此在PH方面，新工藝也要比原工藝更加穩(wěn)定?；谛鹿に囅骂^孢呋辛鈉結(jié)晶的穩(wěn)定性，因此更有利于工業(yè)化生產(chǎn)，對于頭孢呋辛鈉結(jié)晶產(chǎn)品質(zhì)量提升具有重要的意義。

四、總結(jié)

綜上所述，頭孢呋辛鈉作為當(dāng)下主流的抗生素藥物之一，本身具有較大的需求量，然而當(dāng)下僅僅依靠傳統(tǒng)的生產(chǎn)工藝顯然無法滿足人們的生產(chǎn)需求，因此需要加強(qiáng)頭孢呋辛鈉結(jié)晶工藝進(jìn)行研究，有效提升頭孢呋辛鈉的產(chǎn)品的質(zhì)量，造福更多的人類。

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