趙晶

摘要：白血病是來(lái)源于造血干細(xì)胞的惡性疾病，酪氨酸激酶Syk（Spleen tyrosine kinase）在B細(xì)胞受體，介導(dǎo)的白血病信號(hào)通路的發(fā)育和維持中起重要作用。白血病的生長(zhǎng)和存活由BCR及其信號(hào)通路介導(dǎo)。目前，已相繼研發(fā)針對(duì)通路的各種靶酶，Syk的抑制劑就是其中一種。該文對(duì)Syk在慢性淋巴細(xì)胞白血病，以及急性髓系白血病中作用的研究進(jìn)展做一綜述。

關(guān)鍵詞：慢性淋巴細(xì)胞白血??；急性髓系白血病；Syk；靶向抑制劑

白血?。╨eukemia）是一類來(lái)源于造血干細(xì)胞（Hematopoietic stem cells，HSC）的惡性疾病，俗稱“血癌”。白血病是一類造血干細(xì)胞的惡性克隆性疾病。其克隆中的白血病細(xì)胞增殖失控，分化障礙，凋亡受阻，而停止在細(xì)胞發(fā)育的不同階段。在骨髓和其他造血組織中的白血病細(xì)胞大量增生累積，并浸潤(rùn)其他組織和器官，而正常造血受抑制。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)一種新的酪氨酸激酶Syk（Spleen tyrosine kinase）是白血病產(chǎn)生中的重要抑制因子，對(duì)其相關(guān)研究越來(lái)越多，本文就Syk抑制劑在慢性淋巴細(xì)胞白血病（chronic lymphocytic leukemia，CLL）作用及研究現(xiàn)狀作如下綜述。

1 SYK是一種非受體酪氨酸激酶

脾酪氨酸激酶（Syk）是蛋白酪氨酸激酶（PTK）家族中一員，是一種非受體酪氨酸激酶[1]，是包含細(xì)胞內(nèi)免疫受體酪氨酸活化基序（ITAM）的的重要信號(hào)傳導(dǎo)酶，參與自身免疫疾病發(fā)病機(jī)理的各種生物學(xué)功能[2]。是一種B細(xì)胞激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中重要的激酶[3]。Syk的分子量是72KD，是含有兩個(gè)Src-同源性結(jié)構(gòu)域（SH2）的酪氨酸激酶[4]，參與MAPK信號(hào)通路和PI3K信號(hào)通路來(lái)激活B細(xì)胞受體信號(hào)通路[5]。Syk是細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳遞的中間者，把膜受體的激活信號(hào)像下游傳遞，對(duì)機(jī)體的炎癥反應(yīng)過(guò)程、過(guò)敏性疾病、血小板減少癥以及某些惡性腫瘤和感染性疾病的發(fā)病具有重要意義。

2 SYk與慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）的關(guān)系

慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）是一種成熟B細(xì)胞的惡性腫瘤[6]，Syk介導(dǎo)的BCR信號(hào)通路很大程度上介導(dǎo)了CLL的發(fā)生、發(fā)展。Fostamatinib[7]等最早報(bào)道SYK抑制劑R406（或R788）可以破壞BCR介導(dǎo)的信號(hào)通路從而激發(fā)臨床活性。隨后研究發(fā)現(xiàn)R406對(duì)SYK的特異性有限，并且表現(xiàn)出對(duì)其他激酶的對(duì)抗作用。CLL可以伴隨進(jìn)行性或惰性臨床病程，CLL中進(jìn)行性疾病的一種表現(xiàn)是淋巴結(jié)病的發(fā)展，CLL細(xì)胞中BCR的IgH V區(qū)（IGHV）的突變狀態(tài)和基因用途的研究不僅揭示了IGHV突變與臨床病程之間的關(guān)系，而且還導(dǎo)致廣泛jieshou BCR參與疾病的關(guān)鍵作用發(fā)病機(jī)制和臨床表現(xiàn)。

3展望

實(shí)驗(yàn)技術(shù)的進(jìn)步使人們已經(jīng)能夠在小鼠體內(nèi)精確復(fù)制出現(xiàn)許多種人類白血病模型，這為全面了解白血病整個(gè)發(fā)生發(fā)展過(guò)程提供了必要的工具。要想最終戰(zhàn)勝白血病，就必須回答好兩個(gè)問(wèn)題，一是起源在哪，二是什么途徑是治療干預(yù)的最佳靶點(diǎn)?，F(xiàn)在Syk介導(dǎo)的BCR信號(hào)通路是目前白血病中很有前景的新的治療靶點(diǎn)。現(xiàn)有的臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示白血病患者對(duì)Syk抑制劑是相當(dāng)敏感的，新藥的出現(xiàn)促進(jìn)了白血病的治療，但隨之也帶來(lái)了許多新的問(wèn)題。這些新藥可以提高白血病患者的治療，控制疾病的發(fā)展，然而單獨(dú)使用這些藥物時(shí)只有少數(shù)患者能夠達(dá)到完全緩解。長(zhǎng)期使用某個(gè)信號(hào)分子的抑制劑，可能會(huì)產(chǎn)生新的免疫系統(tǒng)調(diào)控失衡、合理的檢測(cè)和系統(tǒng)分析會(huì)幫助我們發(fā)現(xiàn)此類生物劑最佳治療效應(yīng)[8]。因此，在關(guān)注這些靶點(diǎn)藥物療效的同時(shí)，亦應(yīng)注意藥物可能產(chǎn)生的不良反應(yīng)。據(jù)報(bào)道Notch信號(hào)通路也可參與白血病的發(fā)生、發(fā)展、耐藥及預(yù)后，所以研究對(duì)Notch信號(hào)通路相關(guān)分子的抑制劑有望幫助治療白血病，我們期待更多研究資料的出現(xiàn)。

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