張國(guó)峰

摘 要：頭孢呋辛酯是API前體藥物，為半合成第二代廣譜頭孢菌類抗生素。頭孢呋辛酯抗菌譜較廣，對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，且在多種革蘭氏陽(yáng)性、革蘭氏陰性細(xì)菌病癥治療中可發(fā)揮良好的效果。本文以DMF為溶劑，頭孢呋辛酸及kHCO3分別作為原料和催化劑，在0.0℃-20.0℃下滴加1-乙酰氧-1-溴乙烷進(jìn)行了頭孢呋辛酯合成實(shí)驗(yàn)。并對(duì)頭孢呋辛酯合成過(guò)程中，催化劑及反應(yīng)物用量、攪拌速度對(duì)頭孢呋辛酯合成效率的影響進(jìn)行了分析。

關(guān)鍵詞：頭孢呋辛酯；合成分析；DMF

前言

頭孢呋辛酯為二代頭孢菌素，具有強(qiáng)烈的脂溶性。通過(guò)病患口服可在病患體內(nèi)水解，并釋放出頭孢呋辛。頭孢呋辛具有良好的抗菌效用，在治療敏感菌引起的中輕度呼吸道感染、皮膚軟組織感染、泌尿生殖系統(tǒng)感染及淋病具有良好的作用。而為了進(jìn)一步提高頭孢呋辛酯臨床用療效，對(duì)頭孢呋辛酯未定型合成過(guò)程進(jìn)行適當(dāng)分析具有非常重要的意義。

1.頭孢呋辛酯特點(diǎn)

在臨床應(yīng)用中，β-內(nèi)酰胺類抗生素是應(yīng)用最頻繁的抗感染藥物，而頭孢菌類是β-內(nèi)酰胺類抗生素主要組成成分。頭孢菌素主要是在內(nèi)酰胺環(huán)β碳原子上具有氨基分布，且與氫化噻嗪駢合后，沿N1-C6軸翻折，從而促使兩環(huán)張拉較大。而由于頭孢菌素母核中四元環(huán)駢合六元環(huán)張力遠(yuǎn)小于四元環(huán)駢合五元環(huán)，因此頭孢菌素類化學(xué)性質(zhì)較穩(wěn)定[1]。

2.頭孢呋辛酯合成思路

首先，準(zhǔn)備合成原料。頭孢呋辛酯主要用原料為頭孢呋辛酸，而DMF、kHCO3、1-乙酰氧-1-溴乙烷分別為反應(yīng)溶劑、堿、催化劑。

其次，在0.0℃-20.0℃下滴加1-乙酰氧-1-溴乙烷后，頭孢呋辛酸可與堿、DMF發(fā)生酯化反應(yīng)。在酯化反應(yīng)結(jié)束之后向溶液內(nèi)加入適量乙酸乙酯、KHCO3水溶液，進(jìn)行水解反應(yīng)。

再次，在水解反應(yīng)結(jié)束后，將溶液靜置一定時(shí)間，并在真空環(huán)境中進(jìn)行有機(jī)相濃縮。同時(shí)加入適當(dāng)結(jié)晶溶液，可得到頭孢呋辛酯結(jié)晶型成品。在得到頭孢呋辛酯結(jié)晶品后將其溶于丙酮溶液，并干燥后可得到頭孢呋辛酯無(wú)定型產(chǎn)品。

最后，在得到頭孢呋辛酯無(wú)定型產(chǎn)品之后，綜合利用IR、MS、H-NMR及C-HNM、X射線衍生分析方法，對(duì)頭孢呋辛酯內(nèi)部結(jié)構(gòu)進(jìn)行分析，確定最終產(chǎn)品構(gòu)型。

3.頭孢呋辛酯合成分析

3.1合成原料、試劑及設(shè)備

本次合成實(shí)驗(yàn)主要選擇純度在98.6%以上的7-ACA，純度在99.1%以上的SMIA，工業(yè)級(jí)CSI，工業(yè)級(jí)1-溴乙基酸脂。本次合成實(shí)驗(yàn)主要選擇試劑為某精細(xì)化工企業(yè)生產(chǎn)的乙酸乙酯、異丙醚、乙腈、甲醇、三氯氧磷、DMF、kHCO3、活性炭等實(shí)際；本次合成實(shí)驗(yàn)主要用設(shè)備為低溫循環(huán)泵、FE21KPlus型酸度計(jì)、DLSB-50型低溫循環(huán)泵、先驅(qū)威鋒ZDJ-5S型自動(dòng)水分測(cè)定儀、島津LC-2015CHT型高效液相色譜儀。

3.2合成過(guò)程

以圖2所示，在實(shí)際頭孢呋辛酯合成過(guò)程中，主要通過(guò)7-ACA水解反應(yīng)，得到D-7-ACA；在得到D-7-ACA產(chǎn)物之后，在kHCO3水溶液中與7位側(cè)鏈酰氯混合后，可得到DCC，即3-去氨甲?；?頭孢呋辛酸；將DCC分離干燥處理后，加入CSI可得到頭孢呋辛酸溶液；最后將頭孢呋辛酸溶解后加入1-溴乙基乙酸酯，通過(guò)進(jìn)一步萃取、脫色、過(guò)濾洗滌處理，可以得到頭孢呋辛酯成品。

在具體藥物合成過(guò)程中，首先需要進(jìn)行甲氧亞氨基呋喃乙酰氯合成。即在500mL三口反應(yīng)瓶?jī)?nèi)，依次添加60.0g0.40moLDMF、70g0.40moLDMAC、30g0.090moLIISMIA、80mLDMC。將上述物質(zhì)攪拌均勻之后，靜置至混合液溫度到-18℃，隨后加入32g0.11moL三氯氧磷。靜置150min后，可得到甲氧亞氨基呋喃乙酰氯合成產(chǎn)物[2]。

其次，在得到甲氧亞氨基呋喃乙酰氯產(chǎn)物之后，在1000mL三口反應(yīng)瓶?jī)?nèi)，分別加入250mL甲醇、150mL水、50g0.088moLI7-ACA，常溫下攪拌至反應(yīng)完全。隨后在-32℃環(huán)境內(nèi)加入120mL10%氫氧化鈉，攪拌1h后加入180mLDMC，并使用10%鹽酸調(diào)節(jié)整體溶液PH至2.0。濾出固體溶液后，進(jìn)行真空干燥，可得到3-去氨甲?；?頭孢呋辛酸，即DCC。

再次，在1000mL三口反應(yīng)瓶中，依次加入180mL乙腈、36g0.075moLDCC中間體、30g0.105moLDSI。反應(yīng)100min后，加入80mL水，再反應(yīng)300min，采用氨水調(diào)節(jié)反應(yīng)后溶液PH至2.0，過(guò)濾、干燥后可得到頭孢呋辛酸。需要注意的是，在整體反應(yīng)過(guò)程中，需控制整體溶液溫度在-30℃--28℃之間。

最后，在1000mL三口反應(yīng)瓶中，首先加入200mLDMF，在反應(yīng)瓶?jī)?nèi)液體溫度下降至28℃之后，迅速加入25gkHCO3及40g0.048moL頭孢呋辛酸，之后在30min內(nèi)調(diào)節(jié)反應(yīng)液PH至5.7-5.8。待溶液PH調(diào)節(jié)完畢之后，加入23g0.070moL的1-溴乙基乙酸酯，控制反應(yīng)料溫度至-11.0℃。繼續(xù)攪拌35min后，將酯化反應(yīng)后產(chǎn)物加入混合液中，反應(yīng)25min之后，收集上層萃取液，并在預(yù)冷后3.0%1000mL鹽酸與有機(jī)層溶液混合；采用400mL乙酸乙酯洗滌反應(yīng)后水層，加入2.0g活性炭攪拌脫色，過(guò)濾后控制反應(yīng)料溫度至8℃，隨后加入800mL冷二氯甲烷，并采用5.0%氨水調(diào)節(jié)反應(yīng)料PH至8.2，靜置30min后收集有機(jī)層；在有機(jī)層收集完畢之后，采用2.5%氯化鈉溶液1000mL、硫酸鈉進(jìn)行有機(jī)層洗滌干燥處理。并采用冷異丙醚1000mL進(jìn)行干燥后溶液結(jié)晶處理。45℃下真空干燥，可得到頭孢呋辛酯成品。

若需要制備超微細(xì)CXM無(wú)定型頭孢呋辛酯，則需要將結(jié)晶型頭孢呋辛酯溶于丙酮溶液，并以適當(dāng)劑量反應(yīng)溶劑，在低溫恒溫水浴鍋內(nèi)燒瓶中攪拌反應(yīng)，在得到CXM白色混懸液后進(jìn)行真空抽濾、干燥，可獲得溶解速率更快、藥物釋放速率更快的超細(xì)微CXM產(chǎn)物。

4.頭孢呋辛酯合成效益影響因素分析

4.1催化劑及其用量對(duì)頭孢呋辛酯收率影響

在反應(yīng)原料用量及反應(yīng)試劑用量一定的情況下，采用不同類型催化劑，對(duì)頭孢呋辛酯收率造成不同影響。本文采用碳酸氫鉀作為催化劑得到頭孢呋辛酯收率為93.5%。若采用碳酸鉀、三乙胺代替碳酸氫鉀，其他合成工序及用量均不變，最終得到頭孢呋辛酯收率分別為89.8%、66.5%。由此可知碳酸氫鉀在頭孢呋辛酯合成中性能較為優(yōu)越。同時(shí)催化劑用量對(duì)頭孢呋辛酯收率也有一定影響，在原料DMF為60g，加入25g催化劑頭孢呋辛酯收率為93.5%，若將催化劑用量調(diào)整為20g、30g，則頭孢呋辛酯收率分別為85.96%、91.5%，由此可知催化劑用量增多或減少都會(huì)對(duì)頭孢呋辛酯合成效益造成不利影響[3]。

4.2反應(yīng)溶劑及中間品對(duì)頭孢呋辛酯收率影響

在以往反應(yīng)工序一定的情況下，分別設(shè)置DMF、DMA、二氯甲烷三種反應(yīng)溶劑，可得到頭孢呋辛酯收率分別為93.5%、94.5%、68.5%。但是由于DMA成本較高，不適合用于大規(guī)模生產(chǎn)，因此，可選擇DMF作為頭孢呋辛酯反應(yīng)溶劑。除此之外適當(dāng)調(diào)整1-乙酰氧-1-溴乙烷用量也會(huì)影響頭孢呋辛酯收率，即若1-乙酰氧-1-溴乙烷與頭孢呋辛酯比例為1.2/1時(shí)，頭孢呋辛酯收率為86.56%；而當(dāng)1-乙酰氧-1-溴乙烷與頭孢呋辛酯比例為1.7/1時(shí)，頭孢呋辛酯收率為92.8%。因此，在其他條件一定的情況下，可適當(dāng)調(diào)高1-乙酰氧-1-溴乙烷與頭孢呋辛酯比例。

4.3攪拌速度對(duì)頭孢呋辛酯收率影響

攪拌速度對(duì)頭孢呋辛酯收率影響主要針對(duì)超微細(xì)CXM頭孢呋辛酯制備工藝。即當(dāng)頭孢呋辛酯結(jié)晶型產(chǎn)品與丙酮溶解時(shí)，若采用800r/min的速度進(jìn)行攪拌時(shí)，可得到均勻球型的顆粒粒徑，且整體顆粒分散性較為良好。而采用1200r/min攪拌速度進(jìn)行攪拌時(shí)，顆粒粒徑逐步增大，且由于微觀與宏觀混合作用影響，顆粒粒度也會(huì)變寬。

5.總結(jié)

綜上所述，在頭孢呋辛酯合成過(guò)程中，主要采用二甲基甲酰胺為主要溶劑，碳酸氫鉀為堿性催化劑進(jìn)行反應(yīng)。通過(guò)高效液相色譜檢測(cè)，整體反應(yīng)物收率可達(dá)到93.5%。在實(shí)際合成實(shí)驗(yàn)進(jìn)行過(guò)程中，影響頭孢呋辛酯收率及質(zhì)量的因素主要為催化劑、反應(yīng)溶劑、結(jié)晶溶劑及攪拌速度等。因此，在頭孢呋辛酯實(shí)際合成過(guò)程中，相關(guān)工作人員應(yīng)依據(jù)具體要求，合理控制原料及反應(yīng)試劑用量，結(jié)合反應(yīng)試劑攪拌速度控制，為頭孢呋辛酯合成后產(chǎn)物質(zhì)量提供保障。

參考文獻(xiàn)：

[1]曹衛(wèi)凱.頭孢呋辛酯的合成研究[J].合成技術(shù)及應(yīng)用， 2016，31（2）：4-8.

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[3]梁晟，胡娟妮，吳琦琦，等.頭孢呋辛酯中有關(guān)物質(zhì)的LC-MS/MS分析[J].中國(guó)新藥雜志，2014（4）：480-485.