噻唑烷二酮類藥物臨床實(shí)用價(jià)值和安全性的再認(rèn)識(shí)

趙一璟 王昆 劉超

1南京醫(yī)科大學(xué)附屬江寧醫(yī)院內(nèi)分泌科 210000; 2南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院內(nèi)分泌科 210028

在眾多降糖藥物中，噻唑烷二酮類(TZDs)藥物一直備受矚目。不同于其他降糖藥物直接針對(duì)血糖以達(dá)到降糖效果，TZDs作用于過(guò)氧化物酶體增殖物活化受體-γ(PPAR-γ)以增加胰島素敏感性，繼而發(fā)揮降糖作用[1]。PPAR-γ屬于核轉(zhuǎn)錄因子，能夠直接激活涉及胰島素敏感性的相關(guān)基因，還參與調(diào)控下游多種代謝相關(guān)基因的表達(dá)，TZDs也因此具有多效性，適應(yīng)證被不斷拓寬，其超越降糖的作用也是近年來(lái)的研究熱點(diǎn)之一。

盡管TZDs療效確切，應(yīng)用廣泛，但其安全性問(wèn)題依然備受關(guān)注。本文對(duì)TZDs的臨床使用價(jià)值和安全性再做梳理，以期為這類藥物的合理使用提供更好的指導(dǎo)建議。

1 TZDs具有卓越的降糖療效

TZDs降糖療效確切，一直是國(guó)內(nèi)、外臨床指南推薦的經(jīng)典口服降糖藥物。DURATION研究納入194例病程在2年以上的糖尿病患者并比較幾種降糖藥物的療效。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，吡格列酮能顯著降低HbA1c，作用與二甲雙胍、艾塞那肽相當(dāng)[2]。Real-World研究對(duì)比吡格列酮+二甲雙胍和格列本脲+二甲雙胍的療效，結(jié)果證實(shí)，與磺脲類藥物相比，TZDs能夠提供長(zhǎng)達(dá)3.5年的持續(xù)血糖控制，從而保證患者的長(zhǎng)期獲益[3]。亦有循證研究提示，單從降糖角度考慮，TZDs優(yōu)于磺脲類等其他傳統(tǒng)降糖藥物，降低糖化血紅蛋白和空腹血糖幅度大于磺脲類藥物[4]。

在中國(guó)人群中開(kāi)展的CONFIDENCE研究比較了艾塞那肽、胰島素和吡格列酮治療新診斷2型糖尿病患者的降糖療效和藥物對(duì)β細(xì)胞功能的影響[5]。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，48周時(shí)，吡格列酮使HbA1c降低1.50%，顯著降低空腹血糖和餐后血糖，血糖控制達(dá)標(biāo)率接近預(yù)混胰島素。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)，吡格列酮對(duì)體重影響小，在血糖控制相當(dāng)?shù)那疤嵯?，低血糖風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)低于胰島素和艾塞那肽，對(duì)血脂、血壓亦有一定的改善作用。

總的來(lái)說(shuō)，TZDs藥物臨床療效確切，能顯著改善血糖，與磺脲類藥物相比控糖效果更理想、也更為持久，在中國(guó)人群開(kāi)展的CONFIDENCE研究則更具說(shuō)服力，力證TZDs強(qiáng)效降糖，達(dá)標(biāo)率更高。

2 TZDs可有效預(yù)防糖尿病

空腹血糖受損(IFG)或糖耐量減低(IGT)者進(jìn)展為顯性糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)極高?？固悄虿≈委煹闹饕繕?biāo)是改善胰島素抵抗和延遲β細(xì)胞功能衰竭。TZDs作用機(jī)制獨(dú)特，能改善胰島素抵抗，對(duì)β細(xì)胞功能有直接保護(hù)作用，還能夠改善細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，從而逆轉(zhuǎn)糖尿病[6]。TZDs預(yù)防糖尿病療效顯著，對(duì)IGT者的心血管事件也有保護(hù)作用。預(yù)防糖尿病可能成為吡格列酮最新的“適應(yīng)證”，事實(shí)上，廣東省藥學(xué)會(huì)印發(fā)的《超藥品說(shuō)明書(shū)用藥目錄》2017版里已將“糖尿病預(yù)防”納入了吡格列酮的超說(shuō)明應(yīng)用中。

多項(xiàng)研究觀察到TZDs對(duì)糖尿病的預(yù)防作用。TRIPOD研究證實(shí)，曲格列酮可將IGT進(jìn)展為T(mén)2DM的比率下降至52%[7]。隨后以吡格列酮代替曲格列酮的PIPOD研究證實(shí)，吡格列酮可使糖尿病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低62%[8]。DREAM研究探究了IFG和(或)IGT者使用羅格列酮后胰島β細(xì)胞功能的改善程度[9]。研究結(jié)果表明，糖尿病前期者使用羅格列酮后β細(xì)胞功能顯著改善，逆轉(zhuǎn)IGT進(jìn)展率高達(dá)62%，雖然這種改善的長(zhǎng)期可持續(xù)性不能從現(xiàn)有研究中確定，但這些結(jié)果表明，羅格列酮對(duì)糖尿病的預(yù)防作用與改善β細(xì)胞功能相關(guān)。在ACT NOW研究中，IGT者(n=602)被隨機(jī)分為吡格列酮組和安慰劑組。結(jié)果表明，與安慰劑組相比，TZDs逆轉(zhuǎn)IGT進(jìn)展率高達(dá)72%[10]。在ACT NOW的隨訪研究中繼續(xù)評(píng)估了停藥11.7個(gè)月之后兩組的糖尿病發(fā)病率和糖耐量差異，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，吡格列酮組與安慰劑組糖尿病的發(fā)生率雖無(wú)明顯差異，但吡格列酮組從藥物干預(yù)開(kāi)始到洗脫期糖尿病的累積發(fā)病率仍顯著低于安慰劑組。此外，與安慰劑組相比，吡格列酮組恢復(fù)正常的葡萄糖耐量比例更高[11]。中國(guó)的CONFIDENCE研究也證實(shí)TZDs對(duì)胰島β細(xì)胞有保護(hù)作用[5]。心血管事件是導(dǎo)致糖尿病患者死亡的最主要原因，事實(shí)上，心血管并發(fā)癥早在糖尿病診斷前幾年已經(jīng)發(fā)生。IRIS研究表明，吡格列酮更能減少IGT者卒中和心肌梗死再發(fā)生，研究結(jié)果顯示，與安慰劑相比，吡格列酮減少卒中和心肌梗死再發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)達(dá)到24%[12]。

3 TZDs具有超越降糖的作用

3.1 心血管保護(hù)作用 大量循證證據(jù)表明，TZDs特別是吡格列酮，能顯著減少高危心血管人群中大血管及微血管事件[13]。頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(CIMT)是評(píng)價(jià)頸動(dòng)脈粥樣硬化的首選指標(biāo)，吡格列酮可以延緩CIMT的進(jìn)展，該作用獨(dú)立于改善高血糖、胰島素抵抗、血脂異常和糖尿病前期的全身炎性水平，提示吡格列酮可能具有直接改善血管的作用。研究表明，IGT者CIMT進(jìn)展的年化率在吡格列酮治療期間減少了將近一半(P=0.01)[14]。PROactive研究納入了5 238例糖尿病合并心血管疾病的患者，在原有治療的基礎(chǔ)上加入吡格列酮或安慰劑，結(jié)果顯示，吡格列酮能顯著降低心臟復(fù)合終點(diǎn)事件(包括心源性死亡、非致死性心肌梗死冠狀動(dòng)脈重建及急性冠脈綜合征)、心肌梗死和腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[15]。IRIS研究納入了胰島素抵抗、近期有缺血性卒中或短暫性腦缺血發(fā)作的患者。研究結(jié)果顯示，治療4.8年后，吡格列酮組終點(diǎn)事件(致死性或非致命性卒中或心肌梗死)發(fā)生率為9%，而安慰劑組為11.8%，兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示吡格列酮能夠減少卒中和心肌梗死再發(fā)生。Liao等[16]通過(guò)薈萃分析更是力證除了2型糖尿病，吡格列酮在糖尿病前期和胰島素抵抗的人群中都具有確切的心血管保護(hù)作用。對(duì)于低危心血管風(fēng)險(xiǎn)人群，吡格列酮與磺脲類藥物相比風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)，兩組藥物的累計(jì)發(fā)病率相比并無(wú)明顯差異[13]。曾力證羅格列酮增加心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的美國(guó)心臟病專家Nissen團(tuán)隊(duì)也通過(guò)薈萃分析證實(shí)，吡格列酮能顯著降低糖尿病患者的心肌梗死、卒中事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，雖仍會(huì)增加嚴(yán)重心力衰竭的發(fā)生率，但并不增加死亡率[17]。

3.2 治療非酒精性脂肪性肝病(NAFLD) 胰島素抵抗與NAFLD進(jìn)展相關(guān)，因此，越來(lái)越多的研究者開(kāi)始關(guān)注胰島素增敏劑在NAFLD治療中的作用。PPAR-γ能夠通過(guò)上調(diào)特定基因的表達(dá)，發(fā)揮改善胰島素抵抗、抗炎等作用，是治療肝病的有效分子靶點(diǎn)。首個(gè)肯定TZDs對(duì)NAFLD治療作用的研究發(fā)表于2002年，Caldwell等[18]研究結(jié)果顯示，10例接受曲格列酮治療的非酒精性脂肪性肝炎患者中，7例在治療結(jié)束時(shí)丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)至正常水平。此后，越來(lái)越多的循證依據(jù)證實(shí)TZDs對(duì)NAFLD和脂肪肝的治療作用。2015年的一篇薈萃分析納入共88項(xiàng)研究，評(píng)估了維生素E、吡格列酮等對(duì)NAFLD的治療效果。研究結(jié)果指出，吡格列酮能顯著改善NAFLD相關(guān)代謝指標(biāo)，對(duì)于NAFLD 0～3b期的患者，推薦使用吡格列酮或維生素E作為肝指向性治療方案[19]。另一篇研究探究了TZDs對(duì)NAFLD晚期肝纖維化的作用，該研究納入了8個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，共516例非酒精性脂肪性肝炎患者接受6～24個(gè)月的研究觀察，研究結(jié)果顯示，吡格列酮改善非酒精性脂肪性肝炎晚期纖維化水平，即使是在沒(méi)有糖尿病的患者中也有同樣的療效[20]。

3.3 治療多囊卵巢綜合征(PCOS) 胰島素抵抗及其代償性高胰島素血癥在PCOS的發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用，TZDs能夠增加胰島素敏感性，從而為治療PCOS提供了新的治療方法。近年來(lái)循證研究也證實(shí)，吡格列酮能改善PCOS相關(guān)指標(biāo)。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究比較了二甲雙胍和吡格列酮對(duì)PCOS相關(guān)代謝參數(shù)的作用，結(jié)果顯示，治療6個(gè)月后兩組間血脂、胰島素、胰島素抵抗以及性激素方面均有差異，提示與二甲雙胍相比，吡格列酮更顯著改善雄激素增高癥，恢復(fù)經(jīng)期，提高懷孕成功率[21]。Shahebrahimi等[22]比較了二甲雙胍和吡格列酮對(duì)PCOS的治療作用，結(jié)果提示，二者都能改善痤瘡、月經(jīng)紊亂、空腹血糖、血清胰島素水平，而吡格列酮對(duì)PCOS患者內(nèi)分泌代謝指標(biāo)有顯著改善作用。該研究指出，目前并不能推薦哪一種治療方案更佳，但是吡格列酮為不能耐受二甲雙胍的患者提供了一種有用的替代療法。

3.4 對(duì)惡性腫瘤的雙向效應(yīng) TZDs通過(guò)3種主要的PPAR-γ依賴途徑發(fā)揮抗癌作用：阻滯細(xì)胞周期、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和抑制腫瘤細(xì)胞侵襲，該抗腫瘤作用也在乳腺、結(jié)腸、肺、甲狀腺和肝癌細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中得到證實(shí)[23-24]。然而，有嚙齒類動(dòng)物研究結(jié)果表明，PPAR-γ可促進(jìn)腫瘤生成，高劑量的TZDs會(huì)增加小鼠結(jié)腸息肉數(shù)目[25]。關(guān)于TZDs增加腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)流行病學(xué)研究結(jié)果也不一致。最近的一項(xiàng)隊(duì)列研究納入了145 806例新接受藥物治療的2型糖尿病患者，評(píng)估使用吡格列酮后膀胱癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)果顯示，與其他抗糖尿病藥物相比，吡格列酮與膀胱癌的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[26]。然而，近期研究結(jié)果多表明TZDs對(duì)腫瘤具有中性或防治作用。PROactive研究顯示，與安慰劑相比，長(zhǎng)期使用吡格列酮并未增加惡性腫瘤的發(fā)生率[15]。Levin等[27]研究表明，吡格列酮和羅格列酮都與膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)增加無(wú)關(guān)。Lin等[28]針對(duì)亞洲人群開(kāi)展了一項(xiàng)大型回顧性研究，結(jié)果表明糖尿病患者使用TZDs藥物腫瘤風(fēng)險(xiǎn)降低，且該效應(yīng)與劑量相關(guān)。

3.5 治療線粒體疾病 線粒體疾病是由線粒體功能失調(diào)引起的一組疾病，通常會(huì)導(dǎo)致ATP生成減少、代謝失衡和細(xì)胞死亡。本病的傳統(tǒng)治療方法為通過(guò)恢復(fù)或繞過(guò)線粒體缺陷來(lái)增加線粒體產(chǎn)能效應(yīng)，但療效十分有限。近年的研究表明，吡格列酮能夠改善酒精引起的神經(jīng)退行性病變和動(dòng)物的認(rèn)知損傷[29]。2017年，Bénit等[25]研究也發(fā)現(xiàn)，在因線粒體復(fù)合物Ⅰ缺陷引起的線粒體疾病Hq小鼠模型上，吡格列酮治療能夠改善Hq小鼠的行為共濟(jì)失調(diào)。為適應(yīng)線粒體復(fù)合物Ⅰ活性的降低，機(jī)體會(huì)增加糖酵解以補(bǔ)償ATP產(chǎn)生的減少。與傳統(tǒng)治療方法不同，吡格列酮通過(guò)抑制糖酵解而并不是修復(fù)線粒體復(fù)合物Ⅰ來(lái)治療線粒體疾病，因而也不會(huì)額外增加ATP的產(chǎn)生，從而為治療線粒體疾病提供一種新的治療思路。

3.6 改善血小板功能和炎性反應(yīng) 血液循環(huán)中的促凝血活性是糖尿病并發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化的重要機(jī)制之一，其特征是血小板功能紊亂和炎性標(biāo)志物水平的升高。糖尿病患者存在的脂代謝紊亂會(huì)加劇內(nèi)皮細(xì)胞壁的破裂，釋放相關(guān)炎性因子入血，從而引起血小板活化。此外，糖尿病患者的高血糖、胰島素抵抗等其他病理因素也會(huì)造成血小板異常增多，引起血栓的形成，隨后誘發(fā)急性血管事件。因此，血小板功能的改善和慢性全身炎性反應(yīng)的減輕應(yīng)被考慮為糖尿病治療的一個(gè)重要次要目標(biāo)。Sch?ndorf等[30]研究表明，二甲雙胍+吡格列酮聯(lián)合治療能夠明顯改善血小板功能和慢性全身炎性反應(yīng)，該效果并未在二甲雙胍+格列美脲聯(lián)合治療中觀察到。纖溶酶原激活物抑制劑-1(PAI-1)是調(diào)節(jié)纖溶活性的重要因子，PAI-1活性的增加會(huì)降低纖溶活性，加重炎性反應(yīng)，從而參與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展。Albertini等[31]研究表明，羅格列酮能顯著降低PAI-1的活性，改善糖尿病患者內(nèi)皮功能障礙。此外，也有研究結(jié)果顯示，羅格列酮能夠降低E-選擇素、血管性血友病因子等相關(guān)炎性指標(biāo)，并能降低血小板活性[32]。

4 TZDs的安全性

4.1 心血管事件 循證依據(jù)表明，吡格列酮對(duì)心、腦血管疾病有全面的改善作用。而羅格列酮?jiǎng)t不盡相同，多個(gè)研究證實(shí)羅格列酮增加心血管事件的發(fā)生和發(fā)展，羅格列酮也因此一度退出美國(guó)市場(chǎng)。RECORD研究是專門(mén)評(píng)價(jià)羅格列酮心血管安全性的一項(xiàng)研究，該研究證實(shí)羅格列酮增加心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)，而心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)則沒(méi)有定論[33]。也是在該項(xiàng)研究之后，美國(guó)食品和藥品監(jiān)督管理局取消羅格列酮的相關(guān)使用限制，并聲明羅格列酮并不增加心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)?？偠灾?，迄今為止的證據(jù)不支持羅格列酮作為2型糖尿病患者的首選降糖藥物，特別是對(duì)于具有較高心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的糖尿病患者。

4.2 其他不良反應(yīng) TZDs對(duì)體重的影響研究結(jié)果并不一致。ADOPT研究結(jié)果顯示TZDs會(huì)增加體重[30]。類似的研究結(jié)果也在DREAM試驗(yàn)中得到驗(yàn)證，而中國(guó)的CONFIDENCE研究結(jié)果卻表明吡格列酮對(duì)體重?zé)o影響，并能減小腰圍[5]。

ACT NOW研究顯示，TZDs影響骨密度，糖尿病前期者使用吡格列酮后男性和女性骨盆骨密度、男性胸椎和肋骨骨密度以及女性的腰椎和腿部骨密度均降低[10]。ADOPT試驗(yàn)結(jié)果亦表明，與二甲雙胍或格列本脲相比，TZDs會(huì)增加骨折風(fēng)險(xiǎn)[30]。

總之，TZDs在正常劑量下，也會(huì)與其他降糖藥物一樣存在輕度藥物不良反應(yīng)，在臨床治療中堅(jiān)持個(gè)性化治療、合理用藥，可大大減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

綜上所述，TZDs發(fā)展至今，風(fēng)波不斷，羅格列酮也因增加心血管風(fēng)險(xiǎn)一度退出市場(chǎng)，而吡格列酮憑借其上市以來(lái)良好可靠的療效和安全性，歷久彌堅(jiān)。吡格列酮是經(jīng)過(guò)循證醫(yī)學(xué)10年以上臨床實(shí)踐證實(shí)的有效、安全的TZDs，也是唯一的主流胰島素增敏劑，是國(guó)內(nèi)、外臨床指南推薦的經(jīng)典口服降糖藥物。其作用獨(dú)特，除了降糖作用，還能減少多重心血管危險(xiǎn)因素，延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展，減少大血管事件風(fēng)險(xiǎn)。不僅如此，TZDs還是預(yù)防糖尿病療效最顯著的降糖藥物，特別是吡格列酮，“預(yù)防糖尿病”或可成為T(mén)ZDs新的適應(yīng)證。此外，TZDs仍不斷被發(fā)掘出新的適應(yīng)證，循證醫(yī)學(xué)已證實(shí)TZDs能有效治療NAFLD、PCOS等疾病。當(dāng)然，TZDs與其他降糖藥物一樣，也存在藥物不良反應(yīng)，臨床治療仍中應(yīng)堅(jiān)持個(gè)性化治療以及合理用藥原則。