膽囊切除術(shù)后原發(fā)性膽總管結(jié)石的研究現(xiàn)狀

杜開放，呂文才，鄒運，付維利

（大連醫(yī)科大學附屬大連市友誼醫(yī)院 肝膽外科/大連市肝膽外科研究所，遼寧 大連 116001）

膽囊切除術(shù)后原發(fā)性膽總管結(jié)石是指因膽囊良性疾病行膽囊切除至少兩年后結(jié)石形成的原發(fā)部位在正常的膽總管，而不是膽囊切除時已存在、切除膽囊時或肝內(nèi)膽管結(jié)石掉入膽總管的結(jié)石。以膽囊結(jié)石病為代表的膽囊良性疾病的發(fā)病率均在10%以上，是影響人類健康的常見病、多發(fā)病，已成為重要的公共衛(wèi)生問題[1]，目前膽囊切除術(shù)仍是治療膽囊良性疾病最為確切的治療[2]，但有研究表明原發(fā)性膽總管結(jié)石為膽囊切除術(shù)后的遠期并發(fā)癥之一[3-5]，許多患者擔心膽囊切除后易再發(fā)原發(fā)性膽總管結(jié)石而拒絕膽囊切除手術(shù)，致使相當數(shù)量的膽囊良性疾病患者錯失膽囊切除時機，導致膽源性胰腺炎、重癥膽道感染甚至膽囊癌變風險。理清這一問題有助于打消患者對膽囊切除術(shù)的疑慮，也便于醫(yī)生與患者及家屬進行正確的解釋和溝通以規(guī)避潛在的醫(yī)療風險，同時也是對膽囊切除術(shù)的再思考、再認識。本文結(jié)合膽囊切除術(shù)后原發(fā)性膽總管結(jié)石的診斷標準、發(fā)病率、發(fā)病機制以及膽囊切除與原發(fā)性膽總管結(jié)石的關(guān)系四個方面予以綜述。

1 膽囊切除術(shù)后原發(fā)性膽總管結(jié)石的診斷標準

目前關(guān)于膽囊切除術(shù)后原發(fā)性膽總結(jié)石并無明確的診斷標準。根據(jù)先前的研究，無論膽囊狀態(tài)如何，經(jīng)內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影術(shù)（ERCP）+內(nèi)鏡下括約肌切開術(shù)（EST）術(shù)4～12個月后出現(xiàn)的膽總管結(jié)石稱為復(fù)發(fā)結(jié)石[6-8]，Tanaka等[6]認為其研究中的復(fù)發(fā)結(jié)石非膽囊結(jié)石通過膽囊管導致的繼發(fā)結(jié)石，因此有研究將腹腔鏡膽囊切除術(shù)6個月后出現(xiàn)的膽總管結(jié)石認為原發(fā)性膽總管結(jié)石[9]，由于膽囊切除術(shù)有腹腔鏡及開腹兩種術(shù)式，此定義標準未提及開腹膽囊切除術(shù)后的患者。Konsten等[10]在膽囊切除長期的隨訪研究中把膽囊切除術(shù)后4個月至10年間的出現(xiàn)的膽總管結(jié)石認為原發(fā)性膽總管結(jié)石，其術(shù)中常規(guī)行膽道造影，對于術(shù)中發(fā)現(xiàn)存在膽總管結(jié)石并行膽總管探查的患者予以排除，針對這些予以排除的患者，由于其已行膽囊切除，基本除外繼發(fā)結(jié)石可能，我們認為其隨訪過程出現(xiàn)的膽總管結(jié)石仍可認為是原發(fā)性膽總管結(jié)石。美國霍普金斯醫(yī)學院的Saharia等[11]在1973年提出，如果患者符合以下所有標準，可認為是原發(fā)性膽總管結(jié)石：（1）既往行膽囊切除術(shù)，伴或不伴有膽總管探查；（2）膽道手術(shù)后至少兩年無癥狀；（3）膽總管內(nèi)為軟的、易碎，淡褐色的石頭或膽泥；（4）沒有證據(jù)表明殘留過長的膽囊管或既往手術(shù)造成的膽管狹窄。Saharia等[11]在研究原發(fā)性膽總管結(jié)石探查取石術(shù)后復(fù)發(fā)問題指出，在膽囊存在的情況下，很難區(qū)分膽總管結(jié)石為原發(fā)還是繼發(fā)，因此他將完全符合以上標準的的膽總管結(jié)石稱為原發(fā)性膽總結(jié)石，這是目前對膽囊切除術(shù)后原發(fā)性膽總管結(jié)石比較嚴謹?shù)亩x。他們提出此標準的目的并不是研究原發(fā)性膽總管結(jié)石與膽囊切除術(shù)之間的因果關(guān)聯(lián)，但我們在進行膽囊切除術(shù)后原發(fā)性膽總管結(jié)石的研究時可以適當借用其標準。

Saharia等這個標準的第（1）、 （4）項除外了由膽道狹窄、膽囊頸管殘留結(jié)石等繼發(fā)病變導致的膽總管結(jié)石，第（2）項中兩年無癥狀期基本上除外了因膽囊切除時膽囊結(jié)石掉入膽總管形成的繼發(fā)性結(jié)石，雖然理論上膽囊切除與膽總管結(jié)石的間隔時間越長，其原發(fā)性膽總管結(jié)石的可信性越大，但時間太長會導致隨訪患者資料的遺失、人力財力的增加、結(jié)石自行排出等問題，但如間隔時間過短，必會導致部分膽囊切除時掉入膽總管的繼發(fā)結(jié)石被認為膽囊切除術(shù)后原發(fā)性膽總管結(jié)石。此外其標準未排除肝內(nèi)結(jié)石掉入膽總管形成的繼發(fā)結(jié)石，其第（3）項需行手術(shù)方可觀察得到，對于部分隨訪患者來說，并不是都需行手術(shù)治療，必然導致偏倚，即使患者行手術(shù)治療，何為軟的、易碎的結(jié)石？其缺乏量化標準，同時受術(shù)者主觀因素影響較大，可操作性差；同時其第（4）項關(guān)于殘留膽囊管過長，Saharia等在當時是通過膽道造影來實現(xiàn)的，其具體過程未進一步詳述，在臨床手術(shù)時通常要求以保留膽囊管0.3～0.5 cm為宜[12]，鄭樹國等[13]認為術(shù)后膽囊頸管過長（大于1.0 cm）易引起炎癥、結(jié)石復(fù)發(fā)等癥狀，即使今天的高分辨磁共振檢查也很難辨別殘留的膽囊管，更何況對其進行量化描述。由此可見Saharia標準也并非如我們想象的那么盡善盡美，對此，結(jié)合前人經(jīng)驗我們可以對此標準加以改進，認為符合以下標準可以認為膽囊切除術(shù)后原發(fā)性膽總管結(jié)石：（1）彩超、CT、MRI或術(shù)中行膽管探查，至少其中一項提示膽總管結(jié)石；（2）既往行膽囊切除術(shù)，伴或不伴有膽總管探查；（3）膽道手術(shù)后至少兩年無膽道相關(guān)癥狀；（4）術(shù)前無肝內(nèi)膽管結(jié)石；（5）既往無手術(shù)造成的膽管狹窄。

2 膽囊切除術(shù)后原發(fā)性膽總管結(jié)石的發(fā)病率

目前關(guān)于膽囊切除術(shù)后膽總管結(jié)石的研究很多，但多為繼發(fā)或殘留膽管結(jié)石[14-16]，同時目前國內(nèi)外均缺乏原發(fā)性膽總管結(jié)石發(fā)病率大型流行病學數(shù)據(jù)，而關(guān)于膽囊切除術(shù)后原發(fā)性膽總管結(jié)石的個人報道均為小樣本研究，尚無法計算發(fā)病率。Konsten等[10]報道膽囊切除術(shù)后原發(fā)性膽總管結(jié)石發(fā)病率為1.5%，其長期隨訪351例膽囊切除的患者中5例出現(xiàn)原發(fā)性膽總管結(jié)石，尚不能計算發(fā)病率，同時其除外了139例行膽囊切除+膽總管探查取石的患者，人為出現(xiàn)樣本的選擇偏倚。Girard等[14]報道為1%～4%，在膽道探查術(shù)后可達10%，明顯高于其他研究。Yoo Shin Choi等[9]回顧性分析1938例腹腔鏡膽囊切除術(shù)后患者，統(tǒng)計原發(fā)性膽總管的發(fā)病率為1.3%，其研究對象為腹腔鏡膽囊切除的患者，對于同質(zhì)樣本的開腹膽囊切除患者未予以納入，結(jié)果尚難令人信服。任何臨床研究必先確定其標準，否則“標尺”不同，必會導致研究結(jié)果的巨大差異，而目前關(guān)于膽囊切除術(shù)后原發(fā)性膽總結(jié)石并無明確的診斷標準，以上研究之間關(guān)于膽囊切除術(shù)后原發(fā)性膽總管結(jié)石診斷標準的選擇差別較大，致使以上研究結(jié)果無可比性，因此采用嚴謹、統(tǒng)一的診斷標準是膽囊切除術(shù)后原發(fā)性膽總管結(jié)石進一步研究的前提。

3 膽囊切除術(shù)與原發(fā)性膽總管結(jié)石的關(guān)系探究

國內(nèi)有學者認為膽囊切除會增加原發(fā)性膽總管結(jié)石的發(fā)病，但支持此觀點的臨床數(shù)據(jù)卻鮮有報道。吳碩東等[15]報道原發(fā)性膽總管結(jié)石的膽囊切除術(shù)暴露率為14.2%，明顯高于上海居民普通人群膽囊切除術(shù)暴露率的1.9%[16]，認為膽囊切除為原發(fā)性膽總管結(jié)石的危險因素，但吳碩東等學者研究對象為原發(fā)性膽總管結(jié)石患者，與上海普通人群并非同質(zhì)樣本，研究結(jié)果不具有可比性，雖然其原發(fā)性膽總管結(jié)石參照Saharia標準，但在研究中其選擇的標準為：（1）曾行膽囊切除術(shù)，但未行膽道探查術(shù)；（2）至少在膽囊切除術(shù)后2年以上發(fā)現(xiàn)的膽管結(jié)石；（3）無先前手術(shù)導致膽管狹窄的證據(jù)，這和原文中Saharia標準大相徑庭，統(tǒng)計結(jié)果令人難以信服。中華醫(yī)學會外科分會膽道外科學組在《膽囊切除術(shù)后常見并發(fā)癥的診斷與治療專家共識（2018版）》中提到膽囊切除術(shù)后的并發(fā)癥包括：膽源性腹痛、胃腸功能紊亂、殘余小膽囊和殘余膽囊結(jié)石及膽總管殘余結(jié)石，并未提及原發(fā)性膽總管結(jié)石[17]。目前研究結(jié)論多基于有限的小樣本的回顧性研究結(jié)果，循證等級不高，亟待開展大樣本量的前瞻性對照研究以客觀評價膽囊切除對原發(fā)性膽總管結(jié)石發(fā)病的影響，但這是相當困難的，首先，隨著飲食結(jié)構(gòu)的改變和人民生活水平的不斷提高，肝外膽管結(jié)石在膽石病中的比例不斷下降[18-19]；其次，由于大多數(shù)患者已無臨床癥狀并且離開醫(yī)療機構(gòu)，隨訪比較困難；此外，國內(nèi)外均缺少大樣本流行病學調(diào)查。

4 膽囊切除術(shù)后原發(fā)性膽總管結(jié)石的發(fā)病機制

膽囊切除術(shù)后原發(fā)性膽總管結(jié)石的發(fā)病機制尚不明確。多認為膽囊切除后Oddi括約肌對內(nèi)源性膽囊收縮素的敏感性降低，膽汁排流動力減弱、膽總管擴張和膽汁淤積[20-22]，進而繼發(fā)膽道感染，以上因素相互作用致使膽管結(jié)石形成，這些理論看似合理，但其前提是原發(fā)性膽總管結(jié)石在膽囊切除術(shù)后的人群中高發(fā)，目前關(guān)于膽囊切除術(shù)后原發(fā)性膽總管結(jié)石的診斷標準、二者之間關(guān)系都尚未明確，這些理論假設(shè)似乎是本末倒置。雖然膽囊切除術(shù)后會出現(xiàn)Oddi括約肌功能障礙，但Oddi括約肌仍處于一種規(guī)律蠕動以加速膽汁排泄和維持膽管正常壓力[23]。同時膽囊切除術(shù)后膽管并非出現(xiàn)擴張，而是處于一種動態(tài)變化中，研究認為膽囊切除術(shù)后3個月膽總管直徑較術(shù)前有所增大，術(shù)后6個月逐步回縮至正常水平[24]，對于術(shù)前膽囊功能部分或全部喪失的患者，其術(shù)前膽囊已喪失其緩沖膽系壓力的作用，膽管出現(xiàn)代償性擴張，或許由于手術(shù)治療可減輕膽管病變，增寬的膽總管內(nèi)徑尚可回縮[25]。上述假設(shè)得出膽囊切除術(shù)后膽總管擴張的結(jié)論可能跟缺乏術(shù)前膽管直徑對比和隨訪時間較短有關(guān)。

5 結(jié)語

目前為止，尚無一項研究結(jié)果能令人滿意的認為膽囊切除與原發(fā)性膽總管結(jié)石之間有因果聯(lián)系。有些導致膽囊良性疾病和原發(fā)性膽總管結(jié)石的危險因素是同時存在的，如細菌感染、脂質(zhì)代謝異常、生活史、家族史等，除非這些危險因素全部得到匹配，否則很難明確純粹的原發(fā)性膽總管結(jié)石的危險因素。由于術(shù)前檢查的不完善或術(shù)中對可疑膽管結(jié)石未行膽道探查致使膽囊切除時膽總管結(jié)石漏診，所以膽囊切除術(shù)后患者再次入院的一個并不罕見的原因就是膽總管結(jié)石，在沒有對膽囊切除與原發(fā)性膽總管結(jié)石之間時間進行校正的短期研究都應(yīng)該是被謹慎接受的。進一步講，如果膽囊切除術(shù)與原發(fā)性膽總管結(jié)石發(fā)生有因果關(guān)系，膽囊切除的對照隊列研究中，率比[26]（膽囊切除人群術(shù)后原發(fā)性膽總管結(jié)石的發(fā)生率與對照組人群原發(fā)性膽總管結(jié)石發(fā)生率的比）應(yīng)該隨時間推移而增加（因為原發(fā)性膽總管結(jié)石的形成需要潛伏期），而且這種風險應(yīng)該持續(xù)很長時間，但是在當前所有可以得到的研究中并無類似的研究報道。

目前結(jié)論多基于有限的小樣本量的回顧性研究，循證等級不高，如需明確二者之間的關(guān)聯(lián)，尚需做更堅實和科學的臨床及基礎(chǔ)研究。但臨床醫(yī)生在可以保證膽囊切除術(shù)的益處情況下，對患者進行膽囊切除術(shù)的知情告知時，向患者闡明就目前觀察研究的臨床病例中并沒有發(fā)現(xiàn)二者之間必然的因果關(guān)聯(lián)。