尤超 彭衛(wèi)軍*

乳腺高危病變是一組形態(tài)學及生物學上具有異質(zhì)性的疾病，其發(fā)生乳腺癌的危險性增加。目前高危病變主要由不典型增生及原位癌組成，前者包括不典型導管增生（atypical ductal hyperplasia,ADH）和不典型小葉增生（atypical lobular hyperplasia,ALH），后者包括小葉原位癌（lobular carcinoma in situ,LCIS） 和導管原位 癌（ductal carcinoma in situ,DCIS）[1-2]。另外，由于平坦上皮非典型增生（flat epithelial atypia,FEA）、放射狀瘢痕、導管內(nèi)乳頭狀瘤以及黏液樣腫瘤的周圍常伴不典型增生，亦被認為是乳腺高危病變[3-5]。當確診為乳腺高危病變后，應認識到病變發(fā)展為乳腺癌的風險較高，但由于危險程度各異，相應的臨床診斷、干預及隨訪的措施也不同。其中，DCIS為乳腺浸潤性癌的前驅(qū)病變，臨床通常按照乳腺癌的處理原則，以手術(shù)作為一線治療方案。故本文主要圍繞除DCIS外的乳腺高危病變，就乳腺X線檢查對其診斷、處理及預后評估及最新進展進行綜述。

1 高危病變的首診

目前，高危病變的診斷方式主要包括空芯針穿刺活檢術(shù)（core needle biopsy,CNB）及真空輔助活檢術(shù)（vacuum-assisted biopsy,VAB）。CNB常常是高危病變的首診手段，由于穿刺針類型及取樣大小的差異，病變存在一定程度的升級。所謂“升級”是指活檢診斷的高危病變在后續(xù)手術(shù)中發(fā)現(xiàn)存在DCIS/浸潤性導管癌成分[6]。有研究[7-10]顯示經(jīng)CNB證實為高危病變的升級率變化范圍較大，ADH的升級率為0～62%，ALH 的升級率為 0～67%，LCIS為 0～60%，F(xiàn)EA為0～21%，而放射狀瘢痕為0～16%。與CNB相比，VAB可獲取更多的組織樣本量，因此其診斷高危病變的升級率低于CNB[11]。無論采取哪種活檢方式，選取活檢標本均存在一定的局限性，導致首診后存在病變升級的可能。

高危病變的后續(xù)處理一直存在爭議，如究竟采取手術(shù)切除還是臨床隨訪，如何平衡過度治療與病變低估[12]。有研究者[13]主張手術(shù)切除高危病變，一是認為穿刺部位周圍可能同時存在乳腺癌組織，二是考慮高危病變本身存在癌變可能。而近期也有研究[10]顯示并非所有穿刺發(fā)現(xiàn)的高危病變都一定要進行手術(shù)切除，對于一些升級率較低的高危病變，采取監(jiān)測隨訪可能更為合理。有文獻[14]報道活檢診斷為LCIS與放射狀瘢痕的病人，其術(shù)前MRI檢查的陰性預測值可達88%，可避免不必要的手術(shù)治療。因此，后續(xù)是否需要進一步手術(shù)治療，有賴于臨床、病理與影像的多學科團隊協(xié)作。

2 不同乳腺高危病變的乳腺X線診斷及處理

影像技術(shù)對于高危病變的評估和治療選擇具有重要意義，不同類型高危病變的影像診斷及處理原則不完全相同，本文側(cè)重乳腺X線檢查對高危病變的診斷價值。一般來說，乳腺X線檢查所要評估的內(nèi)容包括：病灶的影像表現(xiàn)（鈣化、腫塊、結(jié)構(gòu)扭曲及不對稱等），病灶數(shù)量（多灶/單發(fā)病變）及大小，與臨床體征是否一致，乳腺影像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（breast imaging reporting and data system，BI-RADS）診斷分類。通常，術(shù)前診斷為BI-RADS 4以上的病人，需臨床進一步活檢，而診斷為BI-RADS 3的病人，病灶惡性概率＜2%，一般建議隨訪。有文獻[16]報道BI-RADS 4-5的病人，穿刺診斷為高危病變，后續(xù)手術(shù)升級為癌的概率較高。

2.1 ADH ADH與低級別DCIS組織學改變相同，但異常細胞增生范圍局限，顯微鏡下其受累范圍≤2 mm，與中高級DCIS不同，ADH缺乏中心壞死與核異型性[17]。由于ADH雌激素受體高表達、增殖活性低與雌激素受體（estrogen receptor，ER）陽性浸潤性癌相似，提示ADH可能為乳腺癌病程中的早期病變[1]。

約70%ADH在乳腺X線檢查時表現(xiàn)為鈣化，但表現(xiàn)為鈣化的ADH是否提示乳腺癌高風險，研究結(jié)果并不一致。有研究者[18]認為鈣化的ADH患乳腺癌風險增高，而Degnim等[19]認為鈣化并不能作為

評估乳腺癌的獨立危險因素。一般來說，對于CNB穿刺診斷為ADH的病變，如果病灶局限（小于3個終末導管小葉單位），且乳腺X線上的可疑鈣化基本完全切除（活檢標本顯示＞90%鈣化切除），適宜推薦病人評估其乳腺癌風險進行隨訪；相反，如果ADH顯示為廣泛病灶且病灶未完全切除（活檢標本顯示＜50%病灶切除），則升級可能性大，建議行進一步手術(shù)切除[20]。而對于表現(xiàn)為腫塊的ADH，與鈣化病變的處理原則不同，一般CNB證實后建議手術(shù)切除，以保證腫塊完全切除。

2.2 乳頭狀瘤伴不典型增生 乳頭狀瘤伴不典型增生病理上可見纖維血管束，上皮組織增生伴或不伴肌上皮細胞。臨床上5%由CNB發(fā)現(xiàn)，發(fā)生部位以乳暈后區(qū)多見。由于乳頭狀病變通常較小，乳腺X線檢查對該病檢出率較低，若形成腫塊或鈣化，X線上可見相應腫塊或鈣化形態(tài)。對于部分乳頭溢液病人，可行乳管鏡明確診斷。病理上，乳頭狀瘤伴不典型增生可能與DCIS共存，若CNB診斷為乳頭狀瘤伴不典型增生，通常建議手術(shù)切除。一項Meta研究[21]分析了34項研究的2 236例乳頭狀病變，發(fā)現(xiàn)其中乳頭狀瘤伴不典型增生的5年惡變風險為13%，不伴不典型增生的5年惡變風險為4.6%。該研究認為對乳頭狀瘤的低估因素主要包括乳頭狀瘤伴不典型增生以及乳腺X線檢查所顯示的可疑征象。因此，即便病理活檢診斷為乳頭狀瘤伴不典型增生，仍需仔細核查病理與影像，評估有無遺漏可疑病變，保證取樣充分，最終確定無不典型增生，后續(xù)按常規(guī)隨訪[22]。多發(fā)導管內(nèi)乳頭狀瘤，其危險度明顯高于孤立性乳頭狀瘤，研究[23]顯示高達80%的病變伴ADH、ALH、LCIS、DCIS，甚至是浸潤性導管癌，對此建議手術(shù)切除。

2.3 放射狀瘢痕 放射狀瘢痕是一類獨特的乳腺病變，由纖維彈力組織形成的中心核構(gòu)成，放射狀導管和小葉圍繞其周圍。病灶內(nèi)可見乳頭狀瘤或硬化性腺病區(qū)，中心瘢痕周圍導管可伴任何形式導管增生（如不典型增生、DCIS等）。放射狀瘢痕為硬化性腺病的一種，屬于復雜性硬化性病變，大多數(shù)放射狀瘢痕是在評估其他病變時被發(fā)現(xiàn)，乳腺X線檢查時常顯示為結(jié)構(gòu)扭曲，數(shù)字乳腺融合X線成像（digital breast tomosynthesis，DBT）可發(fā)現(xiàn)更多的放射狀瘢痕。約25%的放射狀瘢痕周圍可見DCIS或小管癌，有文獻[6,24-25]報道CNB證實的放射狀瘢痕，后續(xù)升級率可達16%，因此CNB診斷為放射狀瘢痕的病人，可進一步行VAB完整切除病灶；或者行MRI檢查，若病灶無強化，MRI對其陰性預測值可達98%，可避免手術(shù)切除，隨訪即可。

2.4 LCIS和ALH LCIS發(fā)生于導管終末小葉，其生物學行為與DCIS不同，好發(fā)于年輕女性，臨床上可為雙側(cè)或多灶病變。乳腺X線檢查可見集群樣分布的多形性鈣化或孤立腫塊。一般多形性LCIS以鈣化表現(xiàn)多見，不典型小葉增生以腫塊表現(xiàn)為主。有研究[5]顯示98例偶發(fā)ALH，93%手術(shù)切除未顯示病變升級，而對CNB診斷為ALH和LCIS的病變進一步行MRI可避免不必要的手術(shù)。雖然ALH和LCIS升級率較低，但亦有研究顯示表現(xiàn)為多灶和/或鈣化病變是發(fā)生乳腺癌高危因素[1]。

2.5 黏液囊腫樣病變 該病變?yōu)橐唤M良性至惡性發(fā)展的高危病變，常與DICS、浸潤性導管癌共存或伴導管上皮不典型增生。病理上，囊腔內(nèi)充滿黏性分泌物，外滲至周圍間質(zhì)可形成間質(zhì)黏液湖[15]。乳腺X線檢查可表現(xiàn)為鈣化伴或不伴有腫塊，超聲表現(xiàn)為孤立或復雜囊性腫塊。黏液囊腫樣病變常需手術(shù)切除，但若行VAB完整切除黏液囊腫樣病變后，可常規(guī)隨訪。

2.6 FEA 目前針對FEA認識還不足，被看作不典型增生類型，又稱為不典型柱狀細胞變/增生，特征為小葉導管或腺泡上皮被單層或多層與ADH和低級別DCIS細胞學上相似的細胞增生替代。關(guān)于其復發(fā)或發(fā)展為浸潤性癌的風險程度尚不確定，有待進一步研究。

3 高危病變的乳腺X線診斷研究新進展

隨著乳腺X線診斷新技術(shù)以及人工智能的發(fā)展，影像診斷對高危病變后續(xù)治療的評估亦有了新的進展。

DBT通過重組技術(shù)獲取三維影像，可減少病變和正常腺體組織的重疊，從而提高病灶的可見度和檢出率[26]。目前多認為DBT比數(shù)字化乳腺X線攝影(digital mammography,DM)有更高的檢出率和更低的召回率。一些研究[27-28]還發(fā)現(xiàn)DBT檢出的浸潤性癌多于導管內(nèi)癌。Lamb等[29]首次報道DBT對高危病變檢出的價值，結(jié)果顯示900例經(jīng)活檢證實的高危病變總升級率為11%，其中ADH升級率最高，F(xiàn)EA和導管內(nèi)乳頭狀瘤不伴非典型增生的升級率最低（分別為2.8%和4.9%）。DBT與DM對高危病變的總升級率及不同類型高危病變的升級率差異沒有統(tǒng)計學意義，但是與DM相比，DBT發(fā)現(xiàn)高危病變升級為浸潤性癌的比例大于升級為DCIS的比例，這一結(jié)果表明DBT對高危病變的檢出更具臨床意義[29]。此外，在影像表現(xiàn)上，DM發(fā)現(xiàn)的高危病變以鈣化為主，而DBT發(fā)現(xiàn)的以腫塊與結(jié)構(gòu)扭曲為主；對于X線表現(xiàn)中不對稱的高危病變，DM與DBT的診斷效能無明顯差異，提示DBT對表現(xiàn)為腫塊及結(jié)構(gòu)扭曲征象的高危病變的檢出具有優(yōu)勢[29]。

人工智能目前成為影像學研究熱點之一。在乳腺影像上，已有研究報道基于乳腺X線成像的機器學習方法來鑒別不同類型的乳腺鈣化[24]。Bahl等[30]首次進行了利用機器學習模型決定高危病變后續(xù)處理方案（手術(shù)切除還是隨訪）的研究。依據(jù)高危病變影像表征、穿刺類型、高危病變病理以及臨床相關(guān)因素，利用訓練集建立機器學習模型，進而用測試集驗證模型預測高危病變升級，研究結(jié)果表明利用機器學習模型可減少1/3不必要的手術(shù)，從而指導臨床更合理地對高危病變進行后續(xù)處理。

此外，對高危病變的分子及基因研究也越來越多，研究其分子基因變化可以更好地探究乳腺高危病變不同程度的危險性及異質(zhì)性。目前影像組學作為影像研究的熱點，能否術(shù)前評估高危病變尚待大樣本量的多學科系統(tǒng)化研究。