鐘玉蘭， 凌莉

1暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(廣東廣州 510630)； 2南方醫(yī)科大學(xué)深圳醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(廣東深圳 518100)

腦血管疾病(cerebrovascular disease)指各種原因所致的腦血管病變或血流障礙引發(fā)的腦功能障礙，包括血管閉塞、血管破裂、血管壁損傷或血液成分異常所引起的神經(jīng)功能障礙。顱內(nèi)及頸部的動(dòng)脈粥樣硬化是缺血性腦血管病的重要危險(xiǎn)因素，動(dòng)脈內(nèi)膜受到物理性、毒性或化學(xué)損傷均可促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成。全球超過(guò)550 000人每年被診斷為頭頸部惡性腫瘤，使其成為第6大癌癥類型[1]。放射治療(放療)是對(duì)大多數(shù)頭頸部惡性腫瘤患者的標(biāo)準(zhǔn)化治療，隨著診斷和治療的進(jìn)步及此類患者生存率的提高，人們?cè)絹?lái)越關(guān)注與成功的癌癥治療相關(guān)的不良長(zhǎng)期并發(fā)癥。早在1959年，Thomas等報(bào)道了放療相關(guān)的動(dòng)脈粥樣硬化，研究認(rèn)為放射損傷可導(dǎo)致組織壞死，炎癥所致的內(nèi)皮損傷、內(nèi)膜增生和外膜纖維化，從而加快動(dòng)脈粥樣硬化形成[2-3]。值得注意的是，頭頸部惡性腫瘤患者局部放療可增加腦血管疾病的發(fā)生，例如霍奇金病患者放療與治療后10年或更長(zhǎng)時(shí)間的心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)顯著增加有關(guān)[4-6]，尤其增加患者腦卒中風(fēng)險(xiǎn)[3，7-10]，其發(fā)生可能與血管照射部位的動(dòng)脈粥樣硬化形成加快、頸動(dòng)脈狹窄率明顯增高等有關(guān)，然而，血管放射損傷的具體發(fā)生機(jī)制尚待研究。本文對(duì)頭頸部腫瘤患者局部放療與腦卒中、頸動(dòng)脈狹窄及頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度(CIMT)之間的關(guān)聯(lián)性研究進(jìn)行總結(jié)分析，并進(jìn)一步探討可能的發(fā)生機(jī)制，從而揭示頭頸部腫瘤放療相關(guān)的頸動(dòng)脈損傷治療的可能靶點(diǎn)。

1 頭頸部腫瘤放療與腦卒中關(guān)聯(lián)性研究

Hooning等的隊(duì)列研究(平均隨訪時(shí)間18年)提出，與普通人群相比，胸部腫瘤行鎖骨下放療后10年卒中風(fēng)險(xiǎn)并沒(méi)有增高，Woodward等認(rèn)為胸部腫瘤鎖骨下放療不增加治療后10年卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，且不增加同側(cè)頸動(dòng)脈狹窄率[6，11-12]。Hull等[13]的回顧性研究提出霍奇金淋巴瘤放療發(fā)生頸動(dòng)脈疾病與放療劑量有關(guān)，出現(xiàn)鎖骨下動(dòng)脈狹窄的低位頸椎平均放射劑量為44 Gy(37～48 Gy)，而未出現(xiàn)者的平均放射劑量為36 Gy(13～76 Gy)(P=0.002)。出現(xiàn)頸動(dòng)脈疾病的平均放射劑量為38 Gy(30～57 Gy)，未出現(xiàn)者則為36 Gy(13～76 Gy)(P=0.05)。Dorresteijn等[8]研究認(rèn)為早期喉癌及腮腺腫瘤放療后的腦卒中相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)與年齡和性別匹配、<60歲的患者人群相比高出10倍。Smith等[14]提出在≥65歲的頭頸部癌癥患者中，10年內(nèi)腦血管事件的發(fā)生率33%來(lái)自單獨(dú)行放療患者，25%來(lái)自于手術(shù)治療患者。Huang等[15]進(jìn)行的隊(duì)列研究使用基于人群的數(shù)據(jù)集，追蹤7年期間的所有卒中事件，發(fā)現(xiàn)年齡<55歲的年輕頭頸部癌癥患者接受放療、化療或放化療時(shí)卒中的風(fēng)險(xiǎn)較高，是單獨(dú)手術(shù)治療患者的1.8倍。然而與Dorresteijn等[8]的研究相比，腦卒中風(fēng)險(xiǎn)明顯低于后者，可能是由于后者缺乏合適的對(duì)照組、且使用的是早期的放療方案。

綜合上述，頸動(dòng)脈放射損傷是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化、并發(fā)腦卒中的重要危險(xiǎn)因素，其與放療劑量及放療間歇期等相關(guān)，鑒于放療的特殊性及發(fā)生卒中的長(zhǎng)間歇期性，優(yōu)化早期評(píng)估手段、合理的個(gè)體化放射治療將有助于早期干預(yù)患者腦卒中發(fā)生，提高患者生存率，改善其生活質(zhì)量。

2 頭頸部腫瘤放療誘發(fā)腦卒中的發(fā)生機(jī)制

2.1 頸部放療與頸動(dòng)脈狹窄 Brown等[16]的歷史前瞻性隊(duì)列研究使用超聲檢查發(fā)現(xiàn)照射側(cè)頸動(dòng)脈狹窄的發(fā)生率(8/44[18%])高于未照射側(cè)(3/44[7%])，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.13)，隨著放療后時(shí)間間隔的延長(zhǎng)，頸動(dòng)脈狹窄發(fā)生率增加。Shichita等[17]使用腦血管造影技術(shù)發(fā)現(xiàn)放療導(dǎo)致的頸動(dòng)脈損傷范圍明顯長(zhǎng)于無(wú)放療史對(duì)照組的動(dòng)脈病變，受累動(dòng)脈范圍較大，包括頸總動(dòng)脈及其分支血管，且最嚴(yán)重的狹窄位于遠(yuǎn)端，認(rèn)為頸部放療與動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素致頸動(dòng)脈損傷具有同樣的發(fā)生率。Li等[18]的回顧性研究發(fā)現(xiàn)鼻咽癌患者放療致顱外動(dòng)脈疾病與大腦半球急性缺血性卒中相關(guān)，與首次發(fā)生卒中的無(wú)放療史的臺(tái)灣患者相比，大動(dòng)脈疾病導(dǎo)致卒中的發(fā)生率顯著增高。接受頸部放療患者面臨遲發(fā)的彌漫性頸動(dòng)脈粥樣硬化、多年后出現(xiàn)頸動(dòng)脈閉塞的風(fēng)險(xiǎn)，認(rèn)為頸部放療是致頸動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并且發(fā)現(xiàn)年輕(<60歲)鼻咽癌患者更易出現(xiàn)明顯頸動(dòng)脈損傷。Chang等[19]的前瞻性橫斷面研究發(fā)現(xiàn)在使用超聲檢查比較明顯頸動(dòng)脈狹窄(>50%)的發(fā)生率時(shí)，放療組(38/192)高于對(duì)照組(0/98)，狹窄率隨放射劑量增加及放療后間歇期延長(zhǎng)而增加，并且年輕(<41歲)患者頸部放療后有更明顯的動(dòng)脈粥樣硬化，他們還發(fā)現(xiàn)女性患者頸動(dòng)脈狹窄率小于男性。Bashar等[20]分析頸部放療對(duì)顱外頸動(dòng)脈粥樣硬化疾病發(fā)生率的影響相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，頸部惡性腫瘤患者放療后嚴(yán)重顱外動(dòng)脈狹窄(狹窄率>70%)的發(fā)生率增高，認(rèn)為頸動(dòng)脈放射性動(dòng)脈炎加快動(dòng)脈粥樣硬化及斑塊形成、更易發(fā)生嚴(yán)重的動(dòng)脈狹窄，引起這類患者腦血管疾病的發(fā)生率增加。

2.2 頸部放射治療與CIMT O′Leary等[21]研究認(rèn)為CIMT與老年人(≥65歲)的無(wú)癥狀心肌梗死和卒中的風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，在考慮心血管事件的傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素后，IMT甚至對(duì)新的心腦血管事件的發(fā)生具有更強(qiáng)的預(yù)測(cè)性。Lorenz等[22]關(guān)于CIMT的心血管事件預(yù)測(cè)價(jià)值的分析中，來(lái)自31個(gè)隊(duì)列研究(總共89 070例)的2次CIMT檢查、平均間隔檢查時(shí)間3.6年、并進(jìn)行臨床隨訪，其認(rèn)為CIMT與伴有心血管病高危風(fēng)險(xiǎn)因素患者的未來(lái)心血管病事件的發(fā)生有關(guān)，然而CIMT在隨訪期內(nèi)隨時(shí)間的變化與此類患者未來(lái)發(fā)生心血管事件無(wú)關(guān)。Dorresteijn等[23]橫斷面研究以患者未照射側(cè)作為對(duì)照組，超聲檢查發(fā)現(xiàn)與未照射側(cè)CIMT(平均CIMT為0.83 mm)相比，放療側(cè)(平均CIMT為1.13 mm)明顯增厚，IMT的差異與放療后間歇期持續(xù)時(shí)間的長(zhǎng)短呈線性相關(guān)(P=0.008)，其他血管危險(xiǎn)因素可使這種改變進(jìn)一步加劇。Wilbers等[24]的一項(xiàng)多中心前瞻性隊(duì)列研究調(diào)查頭頸部腫瘤患者頸部放療7年后的CIMT的變化及急性缺血性卒中的發(fā)生率，頸部放療引起CIMT增加，照射側(cè)增加的IMT是非照射側(cè)的5倍，然而隨訪2年時(shí)未發(fā)現(xiàn)IMT有增加；其他血管疾病危險(xiǎn)因素除年齡外與IMT增加無(wú)關(guān)。

2.3 放療引起頸動(dòng)脈內(nèi)膜損傷的可能病理機(jī)制 有研究認(rèn)為放療損害中小血管的機(jī)制是射線輻照引起的、涉及內(nèi)皮細(xì)胞、細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子的炎癥反應(yīng)，直接導(dǎo)致血管壁損傷，包括內(nèi)膜增生、中膜壞死、外膜纖維化和加速動(dòng)脈粥樣硬化。放射線引起外膜滋養(yǎng)血管閉塞導(dǎo)致頸動(dòng)脈狹窄，加速動(dòng)脈粥樣硬化引起血管的廣泛損傷，從漸進(jìn)性動(dòng)脈狹窄到頸動(dòng)脈血栓形成，甚至動(dòng)脈破裂[25-26]。Sams等[27]研究雄性小鼠大血管在輻照9周后行組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)，大血管壁內(nèi)膜增生、彈性內(nèi)膜破裂、彈性組織過(guò)度增生、細(xì)胞壞死、透明樣增厚、血栓形成和膠原增生，輻射對(duì)血管壁成分的直接影響及其誘導(dǎo)的周圍組織纖維化對(duì)血管的影響都是促成這些變化的重要因素。Lindsay等[28]研究犬的腹主動(dòng)脈在射線照射2～48周后行組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)，動(dòng)脈壁彈性內(nèi)膜層斷裂、黏多糖堆積，形成小的內(nèi)膜斑塊或廣泛的內(nèi)膜增厚，在照射后8周或更短時(shí)間的動(dòng)脈壁中觀察到更多小的細(xì)胞性斑塊，其特征為含有豐富的多聚糖胞苷，而在照射后12～48周發(fā)現(xiàn)斑塊中含有大量膠原沉積和細(xì)胞間纖維，而細(xì)胞性斑塊較少。輻照部位的動(dòng)脈粥樣硬化程度明顯比非輻照部位嚴(yán)重，并且動(dòng)脈粥樣硬化的嚴(yán)重程度隨時(shí)間的增加而增加，射線照射后可選擇性地引起彈性內(nèi)膜損傷，進(jìn)而引起內(nèi)膜纖維化和斑塊的發(fā)生、發(fā)展。Zidar等[29]研究頸部放療患者的頸內(nèi)動(dòng)脈組織學(xué)改變時(shí)提出頸內(nèi)動(dòng)脈外膜滋養(yǎng)血管損傷是導(dǎo)致大動(dòng)脈血管病變發(fā)展的重要機(jī)制，對(duì)滋養(yǎng)血管的損傷和由此引起的動(dòng)脈壁缺血性病變，是區(qū)分放射性動(dòng)脈損傷和自發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化的形態(tài)學(xué)特征。

綜上所述，放療可作為獨(dú)立危險(xiǎn)因素，導(dǎo)致頸動(dòng)脈滋養(yǎng)血管損傷、頸動(dòng)脈局部缺血性病變引發(fā)一系列炎癥反應(yīng)、加速動(dòng)脈粥樣硬化形成，CIMT增加、頸動(dòng)脈狹窄，隨著放射劑量的增加及放療后間歇期的延長(zhǎng)，頸動(dòng)脈內(nèi)中膜進(jìn)一步增厚及動(dòng)脈狹窄程度增加，增加腦血管疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

3 頭頸部腫瘤放療誘發(fā)腦卒中發(fā)生的預(yù)防和治療方法

Addison等[30]的一項(xiàng)回顧性研究使用他汀類藥物對(duì)頸部放療后卒中和短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)風(fēng)險(xiǎn)的影響，超過(guò)1 000例接受放療的頭頸部腫瘤患者中，接受他汀類藥物治療的患者缺血性腦卒中和TIA主要終點(diǎn)事件發(fā)生率降低，缺血性腦卒中發(fā)生率降低了50%以上，即使校正了卒中傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素、輻射劑量和排除晚期癌癥患者后仍存在這一結(jié)果。Fokkema等[31]認(rèn)為對(duì)于嚴(yán)重頸動(dòng)脈狹窄(狹窄程度>70%)患者，頸動(dòng)脈支架成形術(shù)(CAS)和頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)(CEA)是可行的血管重建技術(shù)，但并不支持首選血管重建治療，因其存在血管再狹窄及引發(fā)腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，在頸部放療致頸動(dòng)脈狹窄后患者是否考慮血管重建治療及選擇何種方式，應(yīng)根據(jù)具體情況而定。全面評(píng)估頭頸部腫瘤局部放療患者的血管危險(xiǎn)因素如血脂、血糖、血壓及吸煙史等，個(gè)體化放療方案治療及其他血管危險(xiǎn)因素的及早干預(yù)，定期行頸動(dòng)脈彩超檢查，觀察CIMT及官腔狹窄情況，做好腦血管疾病一級(jí)預(yù)防處理，發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重頸動(dòng)脈狹窄時(shí)根據(jù)具體情況合理選擇最佳治療方式。

放療是局灶性頭頸部腫瘤的常規(guī)治療方法，提高了此類患者的生存率，同時(shí)也增加了放療后長(zhǎng)期并發(fā)癥的發(fā)生率。放療導(dǎo)致動(dòng)脈壁損傷，引起動(dòng)脈內(nèi)膜增殖、中膜壞死及外膜滋養(yǎng)血管受損引起外膜纖維化，并加速動(dòng)脈粥樣硬化的形成，引起頸動(dòng)脈內(nèi)中膜增厚、動(dòng)脈狹窄及增加腦卒中風(fēng)險(xiǎn)。由于放療致血管動(dòng)脈粥樣硬化形成過(guò)程的復(fù)雜性及其他血管危險(xiǎn)因素的相互作用，因CIMT與其他血管危險(xiǎn)因素及其終點(diǎn)事件的發(fā)生所具有的相關(guān)性，其仍然是一個(gè)非常適用的檢測(cè)指標(biāo)。尋求更好的治療手段，采用新的放療技術(shù)如強(qiáng)度調(diào)控放射治療(IMRT)和容積強(qiáng)度調(diào)制弧線等、降低局部損傷，并綜合管理其他血管相關(guān)危險(xiǎn)因素，對(duì)這類患者進(jìn)行監(jiān)管，長(zhǎng)期隨訪，定期行頸動(dòng)脈彩超、血管造影等檢測(cè)CIMT及早期發(fā)現(xiàn)頸動(dòng)脈狹窄并根據(jù)具體情況選擇個(gè)體化方案進(jìn)行早期干預(yù)，以提高患者的生存質(zhì)量。