孫媛媛，張明智

0 引 言

彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（diffuse large B cell lym?phoma，DLBCL）是最常見的非霍奇金淋巴瘤（non?Hodgkin lymphoma，NHL），占全部 NHL的 30%～40%，具有侵襲性及強(qiáng)異質(zhì)性［1-2］。我國是乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染的高流行地區(qū)，一般人群中乙型肝炎表面抗原（HBsAg）陽性率達(dá)7.18%［3-4］。淋巴瘤患者中HBV感染率高于一般人群與其他實(shí)體腫瘤患者，尤其是B細(xì)胞來源的淋巴瘤［5］。HBV在我國的高感染率及DLBCL的高發(fā)病率使得探究HBV與DLBCL的關(guān)系具有更大的現(xiàn)實(shí)意義。然而，目前HBV感染與DLBCL患者的臨床特點(diǎn)及預(yù)后關(guān)系的報(bào)道尚不明確。乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）是國際預(yù)后指數(shù)（inter?national prognostic index，IPI）評(píng)分組成之一，與腫瘤負(fù)荷有關(guān)，影響患者預(yù)后，而LDH與HBV對(duì)DLBCL療效作用的相互關(guān)系尚未明確。本研究旨在探討HBV感染與DLBCL臨床特點(diǎn)及預(yù)后關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象回顧性分析2012年1月1日至2017年12月31日鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科199例初治DLBCL患者。其中，HBsAg陽性19例（9.5%）、HBsAg陰性180例（90.5%）；乙肝兩對(duì)半5項(xiàng)指標(biāo)全陰66例（33.2%）、僅乙肝表面抗體（HBsAb）陽性41例（20.6%）、乙肝核心抗體（HBcAb）陽性73例（36.7%）。根據(jù)HBV感染情況將患者分為2組：HBV組（HBV攜帶者與HBV既往感染者，n=92）、對(duì)照組（HBsAg-和 HBcAb-，n=107）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有入選患者都經(jīng)過病理組織形態(tài)學(xué)、免疫組化確診，并參照2008版WHO淋巴造血系統(tǒng)腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)，符合病理診斷；②治療前均接受血清學(xué)酶聯(lián)免疫法乙肝兩對(duì)半檢測，包括HBsAg、HBsAb、乙型肝炎e抗原（HBeAg）、乙型肝炎e抗體（HBeAb）和HBcAb，且獲得性免疫缺陷病毒（HIV）、丙型肝炎病毒（HCV）、EB病毒（EBV）、梅毒等檢測結(jié)果均為陰性；③化療方案：標(biāo)準(zhǔn)CHOP（環(huán)磷酰胺+表柔比星+長春新堿+潑尼松）方案、R（利妥昔單抗）-CHOP方案或者類CHOP方案；④未合并其他腫瘤。排除標(biāo)準(zhǔn)：①侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)；②不能耐受化療；③治療期間更換治療方案。

1.2 觀察指標(biāo)患者基本資料包括性別、年齡、疾病確診時(shí)間、病理結(jié)果、腫瘤起源、Ki67、發(fā)病時(shí)臨床分期（Ann Arbor）、體能狀況評(píng)分（Eastern Coopera?tive Oncology Group performance status，ECOG）、IPI評(píng)分、結(jié)外累及病灶和數(shù)目、是否累及肝、脾，以及LDH、β2微球蛋白水平；HBV感染情況：乙肝兩對(duì)半檢查結(jié)果、HBV-DNA復(fù)制水平、治療過程中是否有HBV再激活；肝功能指標(biāo)：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γ-GT）、總膽紅素等。根據(jù)患者LDH水平及是否有HBV感染分為無感染者（無HBV感染且LDH水平正常，n=67）、無感染LDH升高者（無HBV感染且LDH水平升高，n=40）、有感染LDH正常者（HBV感染且LDH水平正常，n=59）、有感染LDH升高者（HBV感染且LDH水平升高，n=33）。

1.3 療效評(píng)價(jià)通過影像檢查進(jìn)行療效評(píng)價(jià)（參照國際淋巴瘤工作組標(biāo)準(zhǔn)），分為完全緩解、部分緩解、病情穩(wěn)定和疾病進(jìn)展。有效率=完全緩解+部分緩解。每2個(gè)化療周期后，進(jìn)行一次評(píng)價(jià)。

1.4 隨訪通過電話隨訪及醫(yī)院資料管理系統(tǒng)獲取患者的疾病進(jìn)展時(shí)間和總生存時(shí)間，至2018年6月30日隨訪結(jié)束，中位隨訪時(shí)間為22個(gè)月。無進(jìn)展生存期是指患者開始治療到疾病進(jìn)展的時(shí)間，總生存期指患者開始治療至死亡或末次隨訪的時(shí)間。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS23.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量、計(jì)數(shù)、等級(jí)資料分別采用獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)、秩和檢驗(yàn)；生存分析采用Kaplan-Meier法，并行Log-rank檢驗(yàn)。以P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 DLBCL患者的臨床特點(diǎn)HBV組有效率（67.4%）較對(duì)照組（84.1%）明顯降低（P＜0.05）。HBV組年齡、近期療效與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）?；熐埃琀BV組肝功能損害的陽性率較對(duì)照組明顯升高（P＜0.05）；化療期間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 DLBCL患者的臨床特征比較[n（%）]Table 1 Clinical characterization of the patients with dif?fuse large B-cell lymphoma n(%)

2.2 HBV再激活情況199例DLBCL患者中5例HBV再激活，均來自HBV組，其中4例患者表現(xiàn)為HBsAg（+）HBsAb（-），1 例 HBsAg（-）HBsAb（+）HBcAb（+）；2例化療前存在HBV-DNA復(fù)制增高，后因抗病毒治療恢復(fù)正常，化療過程中出現(xiàn)HBVDNA再升高，另外3例化療前HBV-DNA未見異常，化療過程中升高。

2.3 DLBCL患者生存預(yù)后分析對(duì)照組無進(jìn)展生存期為（63.9±2.4）個(gè)月，無進(jìn)展生存期率為87.9%；HBV組無進(jìn)展生存期為（45.7±2.9）個(gè)月，無進(jìn)展生存期率為69.6%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.004）。2組總生存期差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.092）。見圖1。

圖1 DLBCL患者生存分析曲線圖Figure 1 Survival curves of the patients with diffuse large B-cell lymphoma

2.4HBV與LDH對(duì)DLBCL治療效果的影響 有感染LDH升高者有效率較無感染者、無感染LDH升高者、有感染LDH正常者均明顯降低（P＜0.001）。見表2。

表2 DLBCL患者有效率的比較[n（%）]Table 2 Comparison of therapeutic effect among different groups of the patients with diffuse large B-cell lymphoma n(%)

3 討 論

HBV具有親肝細(xì)胞和親淋巴細(xì)胞性，通過免疫機(jī)制、激活原癌基因、抑制抑癌基因使淋巴細(xì)胞克隆性增生，促進(jìn)淋巴細(xì)胞增殖，導(dǎo)致淋巴瘤的形成［6-7］。HBV感染與 NHL的發(fā)生相關(guān)［8］，與B細(xì)胞NHL的相關(guān)性強(qiáng)于T細(xì)胞NHL［9］，尤其是侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤，如DLBCL。有研究發(fā)現(xiàn)，DLBCL患者HBV陽性率，不僅高于非腫瘤患者，也高于其他腫瘤患者［10-11］。本研究中，HBVsAg陽性患者占9.5%，高于全國一般人群的7.2%，但低于既往報(bào)道。原因可能與抗病毒藥物的使用、乙肝疫苗的普及和人員流動(dòng)等有關(guān)。本研究對(duì)照組比HBV組年齡＜60歲患者所占比例大，而2組在性別、臨床分期、結(jié)外受累數(shù)目、肝和脾是否受累等方面無明顯差異。

本研究顯示治療前，HBV組患者肝功能損害的陽性率明顯高于對(duì)照組，而在化療期間無明顯差異?；熐翱赡芘cHBV感染有關(guān)，而化療期間，則受HBV感染、治療藥物的應(yīng)用及其他多種因素共同影響。本研究患者再激活結(jié)果說明HBsAb缺失與HBV再激活高發(fā)生率有關(guān)，同既往報(bào)道［12］相一致。僅HBsAg（-）并不能排除HBV感染，個(gè)體在接觸HBV后可產(chǎn)生HBcAb，HBV攜帶者（HBsAg+）及既往感染HBV（HBsAg-和HbcAb+）的患者在化療期間，HBV都易再次激活，可導(dǎo)致患者肝功能急劇下降，甚至發(fā)生肝衰竭，影響預(yù)后［13］。這就要求醫(yī)師在治療及隨訪過程中，密切關(guān)注患者的肝功能、乙肝標(biāo)志物、HBV-DNA水平等相關(guān)指標(biāo)，評(píng)估患者是否需要進(jìn)行抗病毒治療，選擇適合的抗病毒藥物。

目前，國內(nèi)外不同研究機(jī)構(gòu)報(bào)道的HBV陽性與HBV陰性DLBCL患者的預(yù)后不盡相同［14-17］。DLB?CL與HBV相互作用機(jī)制尚不明確。本研究對(duì)照組和HBV組總生存時(shí)間無明顯差異，對(duì)照組有效率比HBV組高、PFS長、PFS率高。研究報(bào)道，合并HBV感染易造成DLBCL患者在化療過程中出現(xiàn)細(xì)胞免疫功能下降，CD4+/CD8+比例明顯降低［18-19］。故感染HBV的患者淋巴瘤發(fā)生率顯著增加，預(yù)后不佳。

IPI評(píng)分目前被認(rèn)為是DLBCL的標(biāo)準(zhǔn)預(yù)后評(píng)估系統(tǒng)［20］，其水平高低與患者治療效果有關(guān)。本研究根據(jù)患者是否感染HBV及血清LDH是否正常分為4類，結(jié)果顯示有感染LDH升高者較無感染者、無感染LDH升高者、有感染LDH正常者，有效率均明顯降低，分析HBV感染與高LDH兩者之間具有協(xié)同作用，對(duì)患者治療效果產(chǎn)生負(fù)性影響。

綜上，本研究結(jié)果顯示DLBCL患者HBsAg陽性率高于一般人群。HBV感染在DLBCL發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮一定作用，但具體機(jī)制有待進(jìn)一步探索。其次，HBV感染患者化療前肝功能損害發(fā)生率較高，為防治HBV再激活，需定期檢測乙肝標(biāo)志物、肝功能、HBV-DNA定量等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，并根據(jù)患者病情及相關(guān)指標(biāo)，判斷是否需要對(duì)HBsAg（+）及HBsAg（-）、HBcAb（+）患者預(yù)防性應(yīng)用抗病毒藥物，預(yù)防再激活，降低肝功能損害發(fā)生率。另一方面，HBV與LDH可協(xié)同負(fù)向影響患者預(yù)后。本研究為回顧性研究，樣本量偏小，隨訪時(shí)間較短，故需要前瞻性的研究進(jìn)一步證實(shí)。