立體定向體部放射治療對胰腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)患者生存期的影響

余海燕 朱曉斐 湯寅 趙憲芝 江林宮 耿楊楊 邱春燕 陳迪 居小萍 張火俊

海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院放療科，上海 200433

治療胰腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)患者的主要方式有手術(shù)、放療、化療等。由于先前的手術(shù)導(dǎo)致胰腺及其周邊解剖結(jié)構(gòu)紊亂，再次手術(shù)僅適用于少部分患者。又因術(shù)后復(fù)發(fā)患者多出現(xiàn)明顯的局部癥狀，包括腹痛、腹瀉等，所以通過局部放療緩解癥狀、改善生活質(zhì)量就顯得尤為必要。近年來越來越多的臨床研究結(jié)果提示立體定向體部放射治療(stereotactic body radiation therapy, SBRT)對局部晚期胰腺癌局控率高[1]，可明顯緩解局部癥狀。本研究回顧性分析經(jīng)SBRT治療胰腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)患者的臨床資料，旨在評估其對患者生存期的影響。

資料與方法

一、臨床資料

收集2012年2月至2016年12月間海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院放療科接受SBRT治療的104例胰腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)患者的臨床資料。其中男性66例，女性38例，年齡29～80歲，中位年齡60歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)接受過手術(shù)治療的胰腺癌患者；(2)影像學(xué)及臨床證據(jù)支持腫瘤局部復(fù)發(fā)；(3)有完整的臨床病例資料。

記錄患者的年齡、性別、吸煙史、糖尿病史、體重減輕情況、疼痛程度[依據(jù)視覺模擬量表評分(visual analogue scale，VAS)]、美國東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)評分、腫瘤分期、全身炎癥反應(yīng)指數(shù)[2](systemic inflammation response index，SIRI)、預(yù)后營養(yǎng)指數(shù)[3](prognostic nutritional index, PNI)、查爾森年齡并發(fā)癥指數(shù)[4](Charlson age-comorbidity index，CACI)、中位生物效應(yīng)劑量(biological effective dose, BED10)、血清CA19-9水平及治療前后CA19-9水平、有無后續(xù)治療等。將治療前CA19-9≥74 U/ml且治療后下降程度≥50%歸為高水平反應(yīng)組；治療前CA19-9≥74 U/ml但治療后下降程度<50%歸為高水平無反應(yīng)組；治療前后CA19-9 均<74 U/ml歸為低水平反應(yīng)組[5]。

二、治療方法

1．腫瘤定位：患者取仰臥位，選用真空墊固定體位，應(yīng)用增強(qiáng)CT掃描(層厚為1.5 mm)進(jìn)行腫瘤定位。掃描范圍為全胰腺和病灶上下各10 cm。在CT的軟組織窗上進(jìn)行靶區(qū)勾畫，大體腫瘤靶區(qū)(gross tumor volume, GTV)即是影像學(xué)上所見的腫瘤體積。由于SBRT具有高精確度的優(yōu)勢，因此在大部分情況下GTV等同于臨床靶區(qū)(clinical target volume, CTV)。GTV在各方向外擴(kuò)2～5 mm形成計(jì)劃靶區(qū)(planning target volume, PTV)，若腫瘤緊鄰危及器官(腫瘤與危及器官間隙<3 mm)，則GTV在該方向不外擴(kuò)。最后勾畫出正常組織器官，包括食管、肝臟、胃、十二指腸、小腸、脊髓和腎臟。

2．照射劑量分割模式：病灶總處方劑量為30～45 Gy，分割4～8次，單次平均劑量為4～9 Gy。

三、隨訪及不良反應(yīng)評價

出院后采用電話隨訪，隨訪時間從2012年8月至2017年5月，平均隨訪12個月。記錄患者的總生存期、無進(jìn)展生存期(progression free survival，PFS)及放療不良反應(yīng)?？偵嫫跒榛颊邚闹委熼_始至死亡或隨訪截止時間，PFS為患者從治療開始至全身任何一處病灶出現(xiàn)進(jìn)展或新發(fā)轉(zhuǎn)移的時間。放療后引起的急性不良反應(yīng)參照腫瘤放射治療協(xié)作組(RTOG)制定的評分標(biāo)準(zhǔn)，晚期不良反應(yīng)參照RTOG/歐洲癌癥治療研究組織(EORTC)制定的評分標(biāo)準(zhǔn)[6]。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。采用Kaplan-Meier法計(jì)算患者總生存期和PFS，以M(95%CI)表示。影響生存期的單因素分析采用Log-rank檢驗(yàn)，將單因素分析中P<0.05的變量因素納入Cox比例風(fēng)險模型進(jìn)行多因素分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、影響患者總生存期和PFS的單因素及多因素分析

104例患者的中位總生存期為12.5(11.0～14.0)個月，1年生存率為55.8%；中位PFS為7.3(6.0～8.7)個月，1年無進(jìn)展生存率為22.1%。單因素分析結(jié)果顯示，腫瘤分期、VAS、CACI、BED10、治療前CA19-9水平正常、治療后CA19-9下降程度、放療后續(xù)治療是影響患者總生存期及PFS的相關(guān)因素(表1)。多因素分析結(jié)果顯示，腫瘤分期、BED10、治療后CA19-9水平下降程度、放療后續(xù)治療是影響患者總生存期的相關(guān)因素，腫瘤分期、VAS、BED10、治療后CA19-9水平下降程度是影響患者PFS的相關(guān)因素(表2)。

二、SBRT的不良反應(yīng)

11例患者SBRT后出現(xiàn)1～2級放療不良反應(yīng)，經(jīng)對癥支持治療后均能緩解。所有患者均未出現(xiàn)3級及以上的放療不良反應(yīng)。

表1 影響胰腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)患者生存期及PFS的單因素分析

表2 影響胰腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)患者生存期及PFS的多因素分析

討 論

胰腺癌的治療方法主要基于以手術(shù)、化療及放療為主的綜合方式。盡管如此，大部分患者依然出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。Hishinuma等[7]對27例胰腺癌根治性切除術(shù)后的患者進(jìn)行尸檢，發(fā)現(xiàn)除3例因術(shù)后早期并發(fā)癥死亡外，24例患者中有18例次(75%)局部復(fù)發(fā)，12例次(50%)肝轉(zhuǎn)移，11例次(46%)局部復(fù)發(fā)并肝轉(zhuǎn)移。

目前通常以化療作為胰腺癌術(shù)后局部復(fù)發(fā)的首選治療方法[8-10]，以吉西他濱為基礎(chǔ)的化療方案以及FOLFIRINOX化療方案均可使復(fù)發(fā)性胰腺癌患者得到生存獲益[11-13]。但由于再次化療不良反應(yīng)風(fēng)險增加，所以再次化療的方案需要慎重選擇，避免出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，從而抵消潛在的獲益。

2006年Wilkowski等[14]報道了18例胰腺癌術(shù)后局部復(fù)發(fā)無法切除的患者接受常規(guī)放化療，患者的中位生存期為17.5個月，首次表明放化療是對胰腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)患者有效的治療方法。但傳統(tǒng)的放射治療劑量跌落較緩慢，易增加周圍正常組織的低劑量區(qū)，導(dǎo)致不良反應(yīng)風(fēng)險增高，限制了腫瘤的受照劑量，因此局部控制率并不理想[15]。而SBRT由于照射精確度較高，在減少周圍組織受照劑量的同時可為腫瘤提供更高的照射劑量，很大程度地縮短后續(xù)治療的間隔時間，因此被逐漸用于術(shù)后復(fù)發(fā)胰腺癌的治療。Ryan等[16]對SBRT治療51例術(shù)后局部復(fù)發(fā)胰腺癌患者進(jìn)行回顧性分析，照射劑量為25～33 Gy/5 f，單次劑量為5.0～6.6 Gy，其中分別有9例和2例患者在術(shù)前接受了新輔助放化療或SBRT治療。術(shù)后所有患者均接受輔助化療，其中14例患者接受了輔助性放化療，26例患者術(shù)后未行任何治療，僅在復(fù)發(fā)后接受了SBRT，中位總生存期和PFS分別為16個月和7個月。Comito等[17]報道了SBRT治療31例胰腺癌根治術(shù)后局部復(fù)發(fā)患者，SBRT的處方劑量為45 Gy/6 f。結(jié)果顯示31例患者的中位總生存期和PFS分別為18個月和9個月，所有患者均未出現(xiàn)3級及以上的急性不良反應(yīng)。本研究的104例胰腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)患者的中位總生存期為12.5個月，中位PFS為7.3個月，僅有11例出現(xiàn)1～2級放療不良反應(yīng)，且均經(jīng)對癥支持治療后緩解。研究結(jié)果還提示對于腫瘤分期早、治療后CA19-9明顯下降、BED10≥60 Gy的患者具有更優(yōu)的預(yù)后，因此，對于一般情況較好、腫瘤分期較早的患者，盡可能給予較高的劑量，可使其獲得生存獲益。

本研究的中位總生存期稍短于先往報道，可能的原因在于本研究的處方劑量略低于既往研究的劑量，有待于對照射劑量進(jìn)行更細(xì)化的研究。

利益沖突所有作者聲明不存在利益沖突