廖哲珍 王亞荻

摘 要：肥胖是因機(jī)體能量代謝失衡導(dǎo)致的體脂過多堆積，已成為一種流行病，威脅人們的健康。脂肪組織包括白色脂肪，棕色脂肪及米色脂肪。白色脂肪以儲(chǔ)能為主，過量積聚可誘發(fā)肥胖;棕色/米色脂肪屬于產(chǎn)熱脂肪，具有潛在的抗肥胖作用。研究發(fā)現(xiàn)，在β腎上腺素受體缺乏的情況下，存在一種新型的米色脂肪細(xì)胞，g-米色脂肪（g-beige adipocytes）。g-米色脂肪與傳統(tǒng)的米色脂肪（c-米色脂肪）激活途徑、來源、產(chǎn)熱途徑、能量代謝等方面存在差異。因此，聚焦三種脂肪細(xì)胞的生物學(xué)特性及分化調(diào)控機(jī)制的差異，有助于深入了解肥胖發(fā)生的機(jī)理。

關(guān)鍵詞：肥胖;g-米色脂肪;糖酵解

中圖分類號(hào)：R589.2 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1671-2064（2019）04-0187-01

0 引言

脂肪組織根據(jù)其功能及形態(tài)，我們常常分為三類：白色脂肪，米色脂肪，棕色脂肪。白色脂肪大量白色脂肪細(xì)胞聚集而成。外形呈乳白色或者淡黃色、圓形或者卵圓形;細(xì)胞中央有一大脂滴，約占細(xì)胞體積的90%，線粒體含量較少。棕色脂肪細(xì)胞在外觀上相對(duì)統(tǒng)一，由整齊的多邊形脂肪細(xì)胞組成，細(xì)胞尺寸遠(yuǎn)小于白色脂肪細(xì)胞，呈多房室結(jié)構(gòu)，散布有小脂肪滴，因胞漿含有大量線粒體而呈淺棕色至深紅色;受交感神經(jīng)支配，血管及血流量豐富。散落于白色脂肪庫中的米色脂肪形態(tài)則介于白色脂肪細(xì)胞與棕色脂肪細(xì)胞，兼有單房室及多房室結(jié)構(gòu)和大量脂滴。白色脂肪以儲(chǔ)存能量為主，而棕色脂肪及米色脂肪的作用是燃燒儲(chǔ)存在營(yíng)養(yǎng)中的能量以產(chǎn)生熱量，使哺乳動(dòng)物能夠在寒冷的環(huán)境中保持體溫，因此也被稱之為“熱源性脂肪細(xì)胞”，激活這種“產(chǎn)熱”脂肪被認(rèn)為是一種對(duì)抗肥胖的有效方法[1，3]。

最近一種從未被認(rèn)知的產(chǎn)熱脂肪細(xì)胞，于2018年12月19號(hào)于《Nature》雜志被公布于世，被命名為“g-米色脂肪”，其來源于迄今未知的細(xì)胞系，主要燃燒糖類，而不是大多數(shù)熱源性脂肪所加工的糖和脂肪的組合。它的發(fā)現(xiàn)為減肥開辟了新的治療可能性，該分子的發(fā)現(xiàn)工作由加州大學(xué)舊金山分校Chen的團(tuán)隊(duì)完成[4]。下面我們將系統(tǒng)比較傳統(tǒng)的米色脂肪（文章統(tǒng)一稱為c-米色脂肪）與g-米色脂肪在激動(dòng)途徑，來源、誘導(dǎo)因子、功能等方面的差異（如表1）。

1 g-米色脂肪與c-米色脂肪的激動(dòng)途徑不同

c-米色脂肪散布在白色脂肪組織中，其激活與形成主要依賴寒冷或β-腎上腺素能受體激活。盡管目前已有β-腎上腺素能受體激動(dòng)劑相關(guān)的藥物處于研發(fā)和臨床試驗(yàn)階段，但是激動(dòng)劑的類型、劑量、作用時(shí)間不同，所得到的作用效果往往存在差異。而且β腎上腺素能受體激動(dòng)劑的治療通常伴隨著對(duì)心血管的副作用[2]。因此，Chen等人通過一種叫做無β的小鼠模型來尋找激活熱原脂肪的替代途徑。這種小鼠缺乏三種β-腎上腺素能受體。Chen等人予以無β小鼠冷刺激，發(fā)現(xiàn)小鼠體內(nèi)能依然有米色脂肪細(xì)胞產(chǎn)生，后續(xù)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)這種脂肪主要是“g-米色脂肪”。值得注意的是，g-米色脂肪的與c-米色脂肪的形成都需要冷暴露的刺激，但具體的激動(dòng)途徑卻截然不同。β-AR/P38 MAPK以及β-AR/PKA/mTOR信號(hào)通路是介導(dǎo)c-米色脂肪棕色重塑主要激動(dòng)途徑[5]。然而，g-米色脂肪在冷刺激下的激動(dòng)途徑尚不明確。

2 g-米色脂肪與c米色脂肪的來源不同

脂肪組織內(nèi)存在的間充質(zhì)干細(xì)胞經(jīng)增殖分化形成脂肪祖細(xì)胞，再由祖細(xì)胞分化成為脂肪前體細(xì)胞與成熟脂肪細(xì)胞。c-米色脂肪和白色脂肪均來源于Myf5-的祖細(xì)胞。然而后續(xù)的研究發(fā)現(xiàn)Myf5+，Myh11+壁細(xì)胞、SMA+血管平滑肌細(xì)胞，Ebf2+的祖細(xì)胞;Pdgfrα+成脂組細(xì)胞都可以分化成c-米色脂肪[6]。因此說明c-米色脂肪來源存在多樣性。然而g-米色脂肪的起源與與c-米色脂肪有本質(zhì)區(qū)別，其來源于Myod+的祖細(xì)胞。這一現(xiàn)象是由Chen等人通過構(gòu)建“Myod脂肪追蹤小鼠”驗(yàn)證的，該小鼠用他莫昔芬誘導(dǎo)后使Myod+的祖細(xì)胞被染成綠色，而Myod-的祖細(xì)胞不能被染成綠色。通過此小鼠，他們發(fā)現(xiàn)在寒冷，并運(yùn)用β腎上腺素能阻斷劑排除c-米色細(xì)胞的影響后，皮下白脂肪組織中出現(xiàn)的米色脂肪細(xì)胞大部分被染成綠色，提示g-米色脂肪主要來源于Myod+的祖細(xì)胞。這意味著肌肉細(xì)胞前體可以被重新編程，轉(zhuǎn)化為特定的米色脂肪細(xì)胞。

3 g-米色脂肪與c-米色脂肪的分子標(biāo)記物不同

chen等人分析g-米色脂肪基因表達(dá)譜，發(fā)現(xiàn)g-米色脂肪的糖酵解基因表達(dá)水平較高，除此之外，g-米色脂肪可以促進(jìn)葡萄糖的攝取并增加耗氧量，有助于機(jī)體在寒冷時(shí)控制體溫和血糖平衡。因此，糖酵解的關(guān)鍵基因ENO1，PKM2可以作為g-米色脂肪的標(biāo)記物。而c-米色脂肪激動(dòng)時(shí)，主要以葡萄糖以及甘油三脂最為能量代謝底物，其分子標(biāo)記物包括Tbx1，Cited1，Shox2，Cd137，TMEM26，PAT2，P2RX5[6]。這些標(biāo)記物大部分與脂質(zhì)代謝，免疫調(diào)節(jié)及炎癥相關(guān)。

4 g-米色脂肪與c-米色脂肪的分化調(diào)控因子不同

c-米色脂肪細(xì)胞的分化受一系列轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)控，其中PGC-1α、PRDM16與PPARγ可形成共激活因子，協(xié)同調(diào)控c-米色脂肪的分化。C/EBPs家族在c-米色脂肪細(xì)胞分化中扮演核心作用。C/EBPs與PPARγ相互促進(jìn)，通過cAMP激活了PGC-1α的信號(hào)通路，促進(jìn)c-米色脂肪組織形成。

轉(zhuǎn)錄因子GABPα促進(jìn)表達(dá)MyoD的祖細(xì)胞分化為g-米色脂肪細(xì)胞。chen在體外證實(shí)了這一假設(shè)，表明肌肉祖細(xì)胞中GABPα的過度表達(dá)可以導(dǎo)致其向脂肪的分化，并且能夠誘導(dǎo)g-米色脂肪的糖代謝相關(guān)標(biāo)記物Myod1，ENO1和棕色化標(biāo)記物UCP-1，PGC-1α的表達(dá)。然而，GABPα過表達(dá)并不能促進(jìn)肌肉祖細(xì)胞產(chǎn)生PRDM16，因此推測(cè)GABPα可能以非PRDM16依賴的形式調(diào)控g-米色脂肪細(xì)胞分化。

5 展望

該作者的發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步證實(shí)成熟米色細(xì)胞亞群體存在，這些細(xì)胞亞群在調(diào)節(jié)全身新陳代謝方面可能有不同的作用。g-米色脂肪細(xì)胞具有調(diào)節(jié)產(chǎn)熱和糖代謝的特點(diǎn)，因此促進(jìn)g-米色脂肪分化有望成為2型糖尿病和肥胖的有效新策略。然而，g-米色脂肪是如何被寒冷誘導(dǎo)的機(jī)制尚不明確，包括哪些受體和隨后的信號(hào)級(jí)聯(lián)觸發(fā)GABPα介導(dǎo)的分化。另外，除了糖代謝相關(guān)的標(biāo)記物以外，g-米色脂肪是否還存在其他特異分子標(biāo)記物。成熟的脂肪細(xì)胞包括血管內(nèi)皮細(xì)胞，神經(jīng)細(xì)胞，免疫細(xì)胞。g-米色脂肪是否還通過以自分泌或旁分泌的形式作用于這些細(xì)胞，從而發(fā)揮更多的代謝調(diào)節(jié)作用。這些問題的解決，將進(jìn)一步堅(jiān)實(shí)g-米色脂肪作為治療肥胖及T2DM靶點(diǎn)的理論基礎(chǔ)。

參考文獻(xiàn)

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[3] Sidossis L ， Kajimura S . Brown and beige fat in humans： thermogenic adipocytes that control energy and glucose homeostasis[J].Journal of Clinical Investigation，2015，125（2）：478-486.

[4] Chen Y，Ikeda K，Yoneshiro T，et al.Thermal stress induces glycolytic beige fat formation via a myogenic state[J].NATURE，2018， DOI： 10.1038/s41586-018-0801-z.

[5] Wang W， Seale P. Control of brown and beige fat development[J]. Nature Reviews Molecular Cell Biology， 2016，17：691-702.

[6] Shapira SN，Seale P.Transcriptional Control of Brown and Beige Fat Development and Function[J].Obesity（Silver Spring），2019（27）：13-21.