慎 琳 袁 珂 趙方圓 胡建紅 梁 黎王春林

男性乳腺增生是由于男性乳腺組織增生所導(dǎo)致的一側(cè)或兩側(cè)乳房發(fā)育，通常為良性，好發(fā)于新生兒期、青春期及老年期。據(jù)報(bào)道，約1/3的經(jīng)歷過男性乳腺增生[1]，中青年的發(fā)病率為36%，44歲以上的男性達(dá)50%[1]。男性乳腺增生引起焦慮、擔(dān)心轉(zhuǎn)變?yōu)槿橄侔┑目謶值刃睦韱栴}，所以早期的診斷評估是很重要的[2]。Nuzzi等[3]對12～21歲的男生調(diào)查發(fā)現(xiàn)，乳腺增生的男生更容易出現(xiàn)心理障礙。青春期男性乳腺增生可能與青春期血清雌/雄激素比例失調(diào)有關(guān)[4]，也可能是由于乳腺組織對生理水平的游離雌激素和雄激素的敏感性增加所致，此外，肥胖患兒體內(nèi)的芳香化酶活性升高，可導(dǎo)致雄激素在局部轉(zhuǎn)換成雌激素。同時(shí)，男性乳腺增生也是某些疾病早期的重要臨床表現(xiàn)，如克氏綜合征，睪酮合成或活化酶缺陷，兩性畸形，腎上腺疾病，甲狀腺功能亢進(jìn)癥，垂體、腎上腺或睪丸腫瘤，肝腎功能衰竭等[5]。但男性乳腺增生轉(zhuǎn)變?yōu)槿橄侔┍容^少見[6]。Limony等[7]研究發(fā)現(xiàn)，青春期男性良性乳腺增生容易發(fā)生在身高加速期，這一點(diǎn)可以和非良性相鑒別。另外，很多藥物也會(huì)引起男性乳房發(fā)育，常見的如類固醇、性激素、酒精、大麻，少見的如第一代抗精神病藥、螺內(nèi)酯、維拉帕米、甲氰咪胍和某些抗腫瘤藥等，近來有研究表明，抗艾滋病藥依法韋侖也會(huì)引起男性乳房發(fā)育[8]，尚無潛在的病因?qū)W能夠證實(shí)這一點(diǎn)。2015年Mieritz等[9]研究認(rèn)為，男性乳房發(fā)育與雌二醇/睪酮(E2/T)的比值高低無關(guān)。本文通過回顧性分析浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院(我院)兒科門診<18歲乳腺增生男生的病因，探討男性乳腺增生的主要影響因素。

1 方法

1.1 研究設(shè)計(jì) 病例對照研究。<18歲乳腺增生男生為病例組，同地區(qū)、同年齡、健康、無乳腺增生的男生為對照組，采集并分析男性乳腺增生的可能影響因素(包括體格測量指標(biāo)和血清性激素水平等)，探討男性乳腺增生預(yù)測因子的診斷參數(shù)。

1.2 男性乳腺增生診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]①患兒仰臥觸診可及直徑≥2 cm的乳暈下乳房組織；②B超檢查證實(shí)腫大增生的乳腺組織存在。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 男性乳腺增生組 ①選取2013年10月7日至2016年10月12日到我院兒科內(nèi)分泌專科門診以乳腺增生為主訴就診，且未經(jīng)藥物干預(yù)的男生，②符合本文男性乳腺增生診斷標(biāo)準(zhǔn)，③至少經(jīng)1名兒科內(nèi)分泌?？漆t(yī)生診斷。

1.3.2 對照組 ①2017年4月1日至2018年3月1日與我院兒科有合作關(guān)系的學(xué)校(浙江諸暨市海亮學(xué)校含有幼兒園、小學(xué)部和初中部)中的男生，其家長對于抽血和性激素檢查均知情同意；②學(xué)校體檢(包括體格測量、血常規(guī)和肝功能)正常；③校醫(yī)經(jīng)我院內(nèi)分泌科醫(yī)生培訓(xùn)下對其觸診未見乳腺增生；④校醫(yī)根據(jù)我院提供的乳腺增生男生年齡進(jìn)行匹配。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 經(jīng)詢問病史，肝功能、腎功能和甲狀腺功能檢查(對照組未行甲狀腺功能和腎功能檢查)，符合以下條件之一者排除。①內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，如脂肪肝、性早熟、第二性征發(fā)育不全、甲狀腺功能減退、橋本氏甲狀腺炎、克氏綜合征及腎病綜合征等；②嚴(yán)重的心、肝、腎功能不全等重大軀體疾病史；③嚴(yán)重的精神科疾病，如精神病性障礙、雙相情感障礙和物質(zhì)依賴等；④有藥物依賴史者。

1.5 測量工具 ①體格測量指標(biāo)：男性乳腺增生組于門診時(shí)行身高和體重測量，對照組根據(jù)學(xué)校體檢安排行身高、體重測量。身高測量：檢測對象于上午脫鞋測量，免冠，背靠立柱，腳后跟、臀、雙肩與立柱接觸，立正姿勢，眼平視，手下垂，足跟靠攏，腳間距45°，頭板輕滑下，接觸頭頂時(shí)讀數(shù)；體重測量：脫鞋、脫外套稱體重；計(jì)算BMI。性發(fā)育分期：利用Prader睪丸計(jì)評估睪丸容積，明確分期(G1期1～3 mL，G2期～8 mL，G3期～15 mL，G4期～20 mL，G5期～25 mL)；②性腺及相關(guān)激素水平指標(biāo)：化學(xué)發(fā)光免疫分析技術(shù)(日立110全自動(dòng)生化分析儀及美國貝克曼庫爾特試劑盒)檢測兩組男生的E2、T、卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)和催乳素(PRL)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 兩組間符合正態(tài)分布的資料(身高、體重、BMI及年齡)采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，不符合的(T、E2、E2/T、FSH、LH、LH/FSH及PRL)則采用非參數(shù)檢驗(yàn)(Mann-Whitney檢驗(yàn))，通過逐步Logisitic回歸分析探討男性乳腺增生的危險(xiǎn)因素，并繪制ROC圖，采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 符合本文納入標(biāo)準(zhǔn)的乳腺增生男生339例，其中合并脂肪肝11例，性早熟11例，第二性征發(fā)育不全8例，肝功能異常4例，甲狀腺功能減退3例，橋本甲狀腺炎2例，克氏綜合征1例，腎病綜合征1例；298例乳腺增生男生進(jìn)入本文分析，年齡3～18(12.4±2.8)歲。圖1顯示，男性乳腺增生在青春前期即可出現(xiàn)，11歲左右達(dá)高峰，后呈降低趨勢；圖2顯示，乳腺增生男生性發(fā)育G2和G3期占65.4%(195/298)。對照組匹配到197名，平均年齡(12.1±2.5)歲，3～9歲36例，～14歲119例，～18歲42例。

圖1 男性乳腺增生患兒的年齡分布

圖2男性乳腺增生患兒性發(fā)育分期分布

2.2 體格測量指標(biāo) 表1顯示，男性乳腺增生組與對照組比較，身高和BMI差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，體重和年齡差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3 性腺及相關(guān)激素水平 表1顯示，男性乳腺增生組與對照組比較，T、LH、PRL、E2/T和LH/FSH差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，E2和FSH差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 男性乳腺增生組和對照組生長發(fā)育指標(biāo)以及

表2顯示，進(jìn)行逐步Logisitic回歸分析，以是否男性乳腺增生為因變量(否=0，是=1)，身高、BMI、年齡、T、E2、E2/T、FSH、LH、LH/FSH和PRL為自變量，BMI、T、E2/T、FSH、LH和PRL是男性乳腺增生的危險(xiǎn)因素。

表2 可能導(dǎo)致青少年男性乳腺增生的10個(gè)因素逐步Logostic回歸分析

對逐步Logisitic回歸分析得到的6項(xiàng)男性乳腺增生的危險(xiǎn)因素行診斷準(zhǔn)確性分析(表3)。ROC曲線(圖3)顯示，6項(xiàng)聯(lián)合預(yù)測因子預(yù)測男性乳腺增生的ROC曲線下面積為0.813(95CI:0.767～0.858)。

表3 6個(gè)因素及其聯(lián)合預(yù)測兒童青少年男性乳腺增生的診斷參數(shù)

注 BMI(kg·m-2)：<19.0=0，≥19.0=1；T(ng·L-1)：<200=0，≥200=1；E2/T：<0.10=0，≥0.10=1；FSH(U·L-1)：<3=0，≥3=1；LH(U·L-1)：<0.004=0，≥0.004=1；PRL(ng·mL-1)：<7.0=0，≥7.0=1

圖3BMI、T、E2/T、FSH、LH和PRL聯(lián)合預(yù)測兒童青少年男性乳腺增生的ROC分析

3 討論

青春期男性乳腺增生大多數(shù)為良性的自然過程，通常為自限性，部分在青春期可出現(xiàn)疼痛，20%～70%的青春期男生存在這一過程，有研究認(rèn)為男性乳腺增生大多數(shù)能在27個(gè)月內(nèi)消退[11]。

青春期男性乳腺增生的原因尚未完全明確，與性激素比例失衡有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，男性乳腺增生組的雄激素水平低于正常對照組，而雌激素水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但E2/T比值卻明顯增高，提示青春發(fā)育早期雄激素水平低下直接導(dǎo)致了男性乳腺增生。雌激素對乳房的影響可能是產(chǎn)生循環(huán)E2的結(jié)果。芳香化酶P450催化C19類固醇、雄烯二酮、T和16-α-羥基雄甾烯二酮轉(zhuǎn)化為雌酮、E2-17β和雌三醇，因此，過多的底物或酶活性的增加可以增加雌激素濃度，從而引發(fā)乳腺發(fā)育。因此，盡管雄激素不直接刺激乳房發(fā)育，但如果對雌激素產(chǎn)生芳香作用，就可能會(huì)引起乳腺增生[10]。有研究認(rèn)為，部分青春期男性乳腺增生病例中激素比例失衡未被檢測到，可能與性激素的檢測方法有關(guān)[4]。以往，T與E2往往是基于放射免疫分析法檢測，在T水平較低時(shí)這種方法準(zhǔn)確度較低[9]，導(dǎo)致E2/T結(jié)果的不確定性，而本研究中使用化學(xué)發(fā)光免疫分析法，很大程度上提高了低水平T或E2檢測的準(zhǔn)確程度。本研究證實(shí)了男性乳腺增生與E2/T比例失調(diào)有關(guān)，E2/T比值越高，罹患男性乳腺增生的可能性會(huì)越大，但E2/T閾值的確定尚需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量加以驗(yàn)證。本文發(fā)現(xiàn)男性乳腺增生組LH和LH/FSH水平高于正常對照組，而FSH在兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示高LH水平更易發(fā)生乳腺增生，但結(jié)合性激素的分泌特點(diǎn)及LH、FSH回歸分析ROC曲線下面積，僅LH水平增高并不能說明易患男性乳腺增生。

BMI值高者更易發(fā)生男性乳腺增生，可能因其體內(nèi)的芳香化酶活性升高，使血中的雄激素在局部轉(zhuǎn)化成雌激素，局部雌激素增加，從而導(dǎo)致乳腺增生。臨床應(yīng)用來曲唑治療男性青春期乳腺增生癥，可有效調(diào)整雌激素、雄激素的比例，明顯縮小乳房容積和緩解疼痛，間接說明芳香化酶活性在男性乳腺增生中的作用[12]。Kulshreshtha等[13]的研究認(rèn)為青春期男性乳腺增生經(jīng)常合并肥胖或超重，本研究也證實(shí)BMI值高更容易發(fā)生男性乳腺增生，早期及時(shí)有效地降低體重、控制肥胖可能對男性乳腺增生的發(fā)生或進(jìn)展有一定的防治作用。

本文Logisitic回歸結(jié)果顯示，BMI、T、E2/T、FSH、LH和PRL是男性乳腺增生的危險(xiǎn)因素，單一因素不足以診斷(AUC值均<0.7)，而6項(xiàng)聯(lián)合預(yù)測因子預(yù)測男性乳腺增生的ROC曲線下面積為0.813，敏感度達(dá)0.748。表明BMI結(jié)合性激素水平綜合判斷有助于預(yù)測男性乳腺增生的發(fā)生。

本文再次證實(shí)了男性乳腺增生確實(shí)與青春期E2/T比例失調(diào)有關(guān)，而且雄激素值低下是直接原因，但由于青春早期本身雄激素分泌偏低，發(fā)育早期出現(xiàn)男性乳腺增生是否還有其他原因尚需進(jìn)一步研究； BMI值高者患男性乳腺增生的概率會(huì)增加，僅與體內(nèi)芳香化酶的作用增強(qiáng)有關(guān)還是有其他因素存在，也值得進(jìn)一步研究。本文為回顧性病例對照研究，不足在于：男性乳腺增生組人群來自以乳腺增生為主訴的門診就診人群，而非正常人群中篩選，可能存在選擇性偏倚；未測定游離雌激素、雄激素，可能會(huì)導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)結(jié)果誤差；對照組的乳腺增生檢查是基于非內(nèi)分泌科醫(yī)生的檢查，存在漏診乳腺增生Ⅰ度(尤其是對偏胖的男生)的可能。