王相玉

(青島科技大學，山東 青島 266042)

隨著生活水平的提高，血栓疾病成了人類最為隱蔽的殺手之一。自1916年Mclean及其導(dǎo)師Howell發(fā)現(xiàn)和提煉普通肝素開始，便開啟了抗凝治療的歷史篇章，大大改進了血栓性疾病的治療手段。甲磺酸達比加群酯作為一種非水蛭素類DTIs以其口服吸收，不需要進行INR檢測，藥物相互作用發(fā)病率低的優(yōu)點而受到廣泛關(guān)注[1]。

目前達比加群酯關(guān)鍵中間體3-(2-(4-脒基-苯氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并【d】咪唑-5-酰胺基)丙酸乙酯鹽酸鹽的合成主要采用經(jīng)典的Pinner法(Fig1)，首先在無水條件下進行酸解(通HCl氣體)，再將酸除去，進行氨解(加入碳酸銨,通入氨氣等方法)得到產(chǎn)品[2]。該方法在實驗過程中暴露了很多缺陷，醇解反應(yīng)乙醇用量大、氨解雜質(zhì)不易控制等，導(dǎo)致HCl氣體的用量大，從而致使續(xù)減壓蒸餾HCl乙醇溶液過程延長，設(shè)備投資成本大大增加，同時因反應(yīng)過程中較多雜質(zhì)的引入，使其提純難度加大。很多科研工作者在提純?nèi)軇┲凶隽溯^多改進[3-5]，但仍未能產(chǎn)品純度得以明顯提升。

圖1 達比加群酯脒化中間體的合成路線

鑒于此，本文通過對對反應(yīng)溫度、所需乙醇量、HCl/NH3量的優(yōu)化，確定了產(chǎn)物合成的最優(yōu)條件，使雜質(zhì)生成量明顯降低。同時，通過對所得合成產(chǎn)物采用純化水進行重結(jié)晶，獲得了高純度產(chǎn)品，也使后續(xù)提純工藝得到簡化。

1 實驗部分

1.1 實驗試劑與設(shè)備

實驗試劑：3-(3-(2-(4-氰基苯胺基)乙酰氨基)4-(甲胺基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺基)-丙酸乙酯：自制，純度98.24%；無水乙醇：分析純，天津北辰方正試劑；氯化氫氣體：化學純，煙臺飛鸞綜合經(jīng)營服務(wù)公司；氨氣：化學純，煙臺飛鸞綜合經(jīng)營服務(wù)公司。

實驗設(shè)備：ML802E/02型電子天平、ML204E/02型電子天平：梅特勒-托利多(上海)有限公司；ZNCL-G型智能恒溫磁力攪拌器：上海越眾儀器設(shè)備有限公司；N-1200B型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀、CA-1310型低溫冷卻循環(huán)泵：上海愛朗儀器有限公司；98-2型磁力攪拌器：上海梅穎浦儀器儀表有限責任公司。

1.2 實驗操作步驟

向三口燒瓶中，加入3-(3-(2-(4-氰基苯胺基)乙酰氨基)4-(甲胺基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺基)-丙酸乙酯30g，加入240mL無水乙醇，攪拌降溫至-10℃。通入干燥氯化氫氣體，控制溶液溫度低于35℃，至溶液中氯化氫達到飽和。停止通入氯化氫氣體，升溫至35℃。3.0h后升溫至40℃，開始減壓蒸餾過量的氯化氫氣體。

向反應(yīng)后的燒瓶中加入240mL無水乙醇，降溫至5℃，攪拌下通入氨氣，控制溶液溫度5～15℃。反應(yīng)液pH值=9.5，停止通入氨氣，升溫至30℃。反應(yīng)5h，減壓蒸餾過量的氨氣。攪拌下加入乙酸乙酯200mL，析出固體，2h后抽濾，濾餅用無水乙醇/乙酸乙酯=1/4(體積比)的溶液200mL洗滌后干燥得粗品，后經(jīng)純化烘干得到3-(3-(2-(4-脒基-苯胺基)乙酰氨基)4-(甲胺基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺基)-丙酸乙酯鹽酸鹽。

1.3 溶劑量的考察

乙醇用量對反應(yīng)的影響主要體現(xiàn)在氣體和原料在體系中的溶解性上，乙醇量太少，原料和氣體不能完全溶解，影響反應(yīng)的充分性，而乙醇量太多會加大氯化氫和氨氣的用量，不利于減壓脫氣，同時反應(yīng)中過量的乙醇也可能導(dǎo)致醇解雜質(zhì)的增加。因此合適的乙醇量對反應(yīng)來說也很重要。

在保證原有物料配比，反應(yīng)條件的情況下，分別考察了不同乙醇量(100mL、150mL、180mL、200mL、240mL、300mL)對產(chǎn)物收率的影響。

1.4 通入氨氣后體系的pH考察

氨氣的通入量決定了反應(yīng)過程中的pH值，對實驗結(jié)果的影響較大。在保證原有物料配比，反應(yīng)條件的情況下，分別考察了不同pH值(8、8.5、9、9.5、10、10.5)對產(chǎn)物收率的影響。

1.5 反應(yīng)溫度的考察

溫度對反應(yīng)的影響顯而易見，通入氯化氫氣體的反應(yīng)一般在室溫下進行，比較穩(wěn)定。而后續(xù)的胺解反應(yīng)對溫度比較敏感，溫度過高或過低都會對產(chǎn)品的質(zhì)量和收率造成很大的影響。在保證原有物料配比，反應(yīng)條件的基礎(chǔ)上，分別考察不同胺解溫度(5～10℃、10～15℃、15～20℃、20～25℃、25～30℃、30～35℃)對產(chǎn)物收率的影響。

1.6 最優(yōu)反應(yīng)條件的合成及溶劑提純

通過前期優(yōu)化得到中間體合成的最佳溫度、最優(yōu)乙醇用量、通氨后最優(yōu)pH值，并考察該條件下的產(chǎn)品收率。所得產(chǎn)品用純化水80℃下溶解，待結(jié)晶完成先以純化水進行洗滌，60℃真空干燥12h。

2 結(jié)果與討論

2.1 溶劑量考察

圖2 收率與乙醇量的關(guān)系圖

不同溶劑(乙醇)用量下的產(chǎn)物收率如圖2所示，保持其他反應(yīng)條件相同時，該型中間體的收率隨乙醇用量的增加呈現(xiàn)了先增加后降低的趨勢，在乙醇用量為180mL時，所得收率最高。繼續(xù)提高乙醇的比例，產(chǎn)品收率開始下降，主要源于乙醇的過量導(dǎo)致了副反應(yīng)的發(fā)生，并且溶劑量的增大使體系的無機鹽增多，影響了最終產(chǎn)品的純度。

2.2 通入氨氣后體系的pH考察

圖3 收率與pH值的關(guān)系圖

不同pH值下的產(chǎn)物收率如圖3所示，隨著pH值的提高，產(chǎn)品的收率也隨之提高，在pH值大于9.5時收率未隨pH值的增加而增加，這說明在此條件下氨氣的利用率已達到飽和。而且在實驗過程中，隨著通入氨氣的量增加及pH值的升高，導(dǎo)致生成的無機鹽增多，體系越來越粘稠，為后緒處理帶來了困難。因此，通入氨氣后控制體系的pH值為9.5最佳。

2.3 通入氨氣時的反應(yīng)溫度

不同反應(yīng)溫度的產(chǎn)物收率表1所示。

表1 收率與反應(yīng)溫度的關(guān)系圖

由表1可知，收率隨終點溫度的增加呈現(xiàn)了先增后降的趨勢，當反應(yīng)溫度大于30℃時，此時因副反應(yīng)的增加導(dǎo)致收率下降，因此胺解反應(yīng)最佳溫度為25～30℃。

2.4 最優(yōu)條件下收率與提純方法

結(jié)合前期單因素的優(yōu)化，在原料量30g時，乙醇量180mL，通入氨氣時pH值為9.5，氨解反應(yīng)溫度25～30℃時收率最高。所得粗品經(jīng)過純化水重結(jié)晶后可有效去除雜質(zhì)，此時產(chǎn)品純度達到99.5%，收率可達81.7%。(液相圖可加進去，更有說服力)。

3 結(jié)論

通過對反應(yīng)過程的優(yōu)化，得到了最佳得乙醇量、通氨氣時的pH及氨解反應(yīng)的溫度，而這些均為影響脒化反應(yīng)的關(guān)鍵參數(shù)，得到產(chǎn)品后再經(jīng)過用純化水重結(jié)晶得到了高純度的產(chǎn)品，節(jié)約了溶劑和設(shè)備，解決了以往脒化中間體不純的問題，為后續(xù)反應(yīng)的有效進行提供了保證，證明了以該種方式合成達比加群酯脒化中間體的可行性。