郭麗霞 張?zhí)m 姜瀟思 田立超 孫志軍 陳韻岱 錢賡

冠狀動脈無復(fù)流是指心外膜冠狀動脈狹窄或閉塞被解除后心肌組織水平無灌注現(xiàn)象。無復(fù)流現(xiàn)象是指冠狀動脈診療過程中排除了冠狀動脈機(jī)械性梗阻（急性閉塞、殘余狹窄、嚴(yán)重夾層、高度痙攣或血栓形成等）存在，冠狀動脈造影表現(xiàn)為前向血流明顯減慢[1-2］。經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）術(shù)后心肌梗死溶栓治療試驗(yàn)（TIMI）血流分級≤Ⅰ級患者為無復(fù)流，TIMI血流分級Ⅱ級者為慢血流。一旦出現(xiàn)無復(fù)流，患者大多預(yù)后不良，會造成心肌組織的進(jìn)一步損傷，所以無復(fù)流的防治成為目前心血管臨床研究的熱點(diǎn)問題。既往有臨床研究證實(shí)尼可地爾能有效減少急性ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infraction，STEMI）患者PCI手術(shù)過程中的無復(fù)流現(xiàn)象，進(jìn)一步提高患者術(shù)后心功能，改善此類患者預(yù)后[3-6］。目前，尼可地爾對于非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征患者行擇期PCI術(shù)后微循環(huán)保護(hù)的效果并未明確。本研究擬將給藥時(shí)間提前至進(jìn)導(dǎo)管室前，評價(jià)術(shù)前使用注射用尼可地爾能否有效減少擇期PCI的無復(fù)流事件。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選自2017年1月至2017年12月在中國人民解放軍總醫(yī)院接受擇期 PCI 的非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征患者共計(jì)1460例，平均年齡（61.1±10.2）歲。入選患者均簽署臨床研究知情同意書。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）臨床診斷為非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征[包括不穩(wěn)定型心絞痛和非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）］；（2）擬行擇期 PCI。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）急性STEMI患者；（2）心源性休克患者；（3）腎功能衰竭患者；（4）急性腦梗死患者；（5）需要行急診PCI的患者；（6）患有惡性腫瘤或短期進(jìn)展性疾病患者；（7）有尼可地爾使用禁忌證的患者。

1.2 研究方法

記錄所有患者術(shù)前臨床資料，詢問有無高血壓病史、糖尿病史、家族史、血脂異常病史。血常規(guī)指標(biāo)：血紅蛋白（HGB），白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）。血脂指標(biāo)：總膽固醇（TC），三酰甘油（TG），低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）。血生化指標(biāo)：肌酸酐（Scr），尿酸（UA）。高血壓診斷參照《中國高血壓防治指南2010》[7］，血脂異常診斷參照2007年《中國成人血脂異常防治指南》[8］，吸煙參照世界衛(wèi)生組織關(guān)于吸煙標(biāo)準(zhǔn)化定義[9］。所有入組患者按照《中國經(jīng)皮冠狀動脈介入治療指南（2016年）》[10］進(jìn)行規(guī)范操作，常規(guī)給予阿司匹林、氯吡格雷、β阻滯藥、他汀類藥物等，除非具有上述藥物使用禁忌證。術(shù)前統(tǒng)一給予阿司匹林（術(shù)前負(fù)荷劑量300 mg，以后100 mg、每日1次維持），氯吡格雷（術(shù)前負(fù)荷劑量600 mg，以后75 mg、每日1次維持）作為抗血小板藥物，他汀類藥物按照標(biāo)準(zhǔn)劑量給藥。本研究不是常規(guī)應(yīng)用硝酸甘油或硝普鈉預(yù)防無復(fù)流現(xiàn)象，如果在術(shù)中出現(xiàn)了無復(fù)流現(xiàn)象，術(shù)者會根據(jù)情況酌情使用硝酸甘油或硝普鈉預(yù)防無復(fù)流情況。

1.3 分組情況

操作步驟：（1） 編號，將患者從1到1500編號；（2） 獲取隨機(jī)數(shù)字，從隨機(jī)數(shù)字表中任意一個(gè)數(shù)開始，沿同一方向順序給每個(gè)患者一個(gè)隨機(jī)數(shù)字；（3）奇數(shù)為尼可地爾干預(yù)組，偶數(shù)為對照組。研究用藥的分配隨機(jī)產(chǎn)生，對照組使用安慰劑，患者本人不知道分組情況。療效評價(jià)由獨(dú)立及不參與患者治療、不清楚患者治療分組的人員進(jìn)行。對照組按PCI常規(guī)進(jìn)行；尼可地爾干預(yù)組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，在送入導(dǎo)管室前24 h給予尼可地爾（12 mg，北京四環(huán)科寶制藥有限公司）靜脈滴注至術(shù)前，靜脈滴注速度為2 mg/h。于術(shù)后24 h監(jiān)測心肌酶及心電圖動態(tài)變化，記錄術(shù)后的惡性心律失常。根據(jù)擇期PCI造影結(jié)果進(jìn)行心肌灌注水平評估，記錄PCI術(shù)中無復(fù)流現(xiàn)象以及圍術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生情況。冠狀動脈造影判斷無復(fù)流的方法：PCI術(shù)經(jīng)橈動脈或股動脈入徑，左前降支（LAD）和左回旋支（LCX）分別采用右前斜位或左前斜位加足位投照，右冠狀動脈（RCA）采用左前斜位加頭位投照。冠狀動脈造影結(jié)果由2名相互獨(dú)立的不參與本研究的心臟介入醫(yī)師完成。TIMI血流分級包括：0級，無對比劑通過病變，閉塞遠(yuǎn)端血管無前向血流灌注；Ⅰ級，對比劑可通過閉塞血管，但不能完全充盈血管；Ⅱ級，對比劑可完全充盈血管，但與臨近血管相比速度較慢，經(jīng)3個(gè)以上心動周期病變遠(yuǎn)端血管才完全充盈；Ⅲ級，對比劑正常充盈血管，在3個(gè)心動周期內(nèi)完全充盈遠(yuǎn)端血管。 以術(shù)后TIMI血流分級≤Ⅰ級者為無復(fù)流事件的發(fā)生。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)采用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布計(jì)量資料用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，組間比較采用非參數(shù)校驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用率或百分比表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 入組情況以及兩組患者臨床基線資料比較

本研究共篩選1953例非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征患者，排除未能進(jìn)行冠狀動脈造影的119例患者，以及拒絕參加本研究的212例，以及屬于排除標(biāo)準(zhǔn)的120例患者，同時(shí)42例患者失訪，最終納入本臨床研究共1460例患者。分為尼可地爾干預(yù)組728例和對照組732例。所有入組患者的平均年齡為（61.1±10.2）歲，76.1%（1111/1460）患者為男性，14.9%（217/1460） 診斷為急性NSTEMI。兩組患者性別、年齡、NSTEMI比例比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），且心血管危險(xiǎn)因素包括高血壓病、高脂血癥、糖尿病史及吸煙史比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），同時(shí)血常規(guī)以及血生化指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05，表1）。

2.2 兩組患者圍術(shù)期治療情況比較

兩組患者圍術(shù)期使用規(guī)范的抗血小板藥物和他汀類藥物降脂治療比例比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。兩組患者圍術(shù)期使用β阻滯藥、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥/血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥（ACEI/ARB）及鈣通道阻滯藥（CCB）比例比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。兩組患者在冠狀動脈支架置入術(shù)比例比較（97.9% 比 98.5%，P=0.437），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2）。

2.3 兩組患者術(shù)中及圍術(shù)期發(fā)生情況

表1 兩組患者基線臨床資料比較

尼可地爾干預(yù)組患者術(shù)中無復(fù)流的發(fā)生率（2.3% 比4.4%，P=0.021）、圍術(shù)期出現(xiàn)心肌損傷比例（5.9% 比8.7%，P=0.024）較對照組明顯下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 兩組患者圍術(shù)期治療情況比較[例（%）］

3 討論

本研究為單中心、前瞻性隨機(jī)對照非雙盲臨床研究，通過較大樣本量證實(shí)了對于行擇期PCI的非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征患者，術(shù)前使用尼可地爾預(yù)處理可以有效預(yù)防術(shù)中無復(fù)流事件的發(fā)生，有效保護(hù)心肌組織。

尼可地爾作用于血管平滑肌上的K＋腺苷三磷酸（ATP）通道，可以擴(kuò)張微小冠狀動脈以及冠狀動脈的阻力血管，增加冠狀動脈血流速度；冠狀動脈直徑越小，尼可地爾的擴(kuò)張作用越明顯[11-12］。尼可地爾直接作用于心肌線粒體上的K＋ATP通道，模擬缺血預(yù)適應(yīng)，可減輕心肌細(xì)胞鈣超載，提高心肌耐缺氧能力，減少缺血對心肌細(xì)胞的損傷[13］。理論上急性冠狀動脈綜合征患者應(yīng)用尼可地爾可以減少微循環(huán)閉塞區(qū)域，增加微循環(huán)灌注，減少再灌注損傷，有效保護(hù)心肌。有研究表明，應(yīng)用尼可地爾可以降低缺血性心肌病患者再發(fā)心肌梗死的發(fā)生率[14］。一項(xiàng)入選14個(gè)隨機(jī)、對照、多中心的臨床研究，薈萃分析了冠狀動脈和（或）靜脈應(yīng)用尼可地爾對急性心肌梗死患者的干預(yù)效果，發(fā)現(xiàn)尼可地爾可以降低心肌梗死患者無復(fù)流事件的發(fā)生率，提高再灌注后左心室射血分?jǐn)?shù)，減少急性心肌梗死患者PCI術(shù)后惡性心律失常的發(fā)生，但主要不良心血管事件并無明顯減少[15］。在一項(xiàng)納入81例前壁心肌梗死患者的研究中，40例患者給予尼可地爾，結(jié)果顯示，尼可地爾可減輕慢血流/無復(fù)流、改善左心室的室壁運(yùn)動評分、減少室性心律失常及充血性心力衰竭的發(fā)生[16］。盡管一項(xiàng)更大規(guī)模的隨機(jī)雙盲研究在 368 例急性心肌梗死患者中發(fā)現(xiàn)了尼可地爾顯著降低心血管死亡率及充血性心力衰竭發(fā)生率[17］，但目前使用尼可地爾最大樣本量的 J-WIND研究[18］卻未觀察到尼可地爾對心肌梗死面積以及長期預(yù)后的保護(hù)作用。王濤等[19］發(fā)現(xiàn)尼可地爾可以進(jìn)一步改善冠狀動脈慢血流患者的心肌灌注，改善患者心肌缺血癥狀。本研究進(jìn)一步證實(shí)了PCI術(shù)前使用尼可地爾可以減少非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征患者術(shù)中無復(fù)流事件，減少術(shù)中心肌損傷。動物模型中進(jìn)行的相關(guān)研究已經(jīng)表明尼可地爾后處理可以減少大鼠心肌缺血再灌注損傷，對缺血心肌起到保護(hù)作用[20］。

本研究存在一定的局限性：首先，本研究是單中心臨床研究，今后需要其他中心的更大樣本量來進(jìn)一步驗(yàn)證；其次，本研究并不是嚴(yán)格雙盲的研究，研究者和患者均知曉所使用尼可地爾的情況，可能會對結(jié)果產(chǎn)生一定的影響。