IL-33在自身免疫性肝炎發(fā)病機(jī)制中的作用

王麗麗

自身免疫性肝炎(Autoimmune hepatitis，AIH)是一種進(jìn)行性炎癥性自身免疫性疾病，基于自身抗體的性質(zhì)，可被分類為1型或2型。近年來越來越多的證據(jù)表明，卵泡輔助T細(xì)胞(TFH)的激活和Th1/Th2細(xì)胞的失衡與AIH的病因和發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)[1,2]。雖然T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫在AIH炎癥中的作用已經(jīng)在幾項(xiàng)體外和體內(nèi)研究中得到闡明，但其上游調(diào)控過程尚未完全了解[3]。

白細(xì)胞介素-33(Interleukin-33, IL-33)是新描述的屬于細(xì)胞因子IL-1超家族的細(xì)胞因子，是IL-1受體相關(guān)蛋白ST2(IL1RL1/ST2)和IL-1受體輔助蛋白(IL-1RaP)受體的配體。眾所周知，IL-33通過與IL1RL1/ST2受體相互作用激活Th2和肥大細(xì)胞，起到吸引多種細(xì)胞因子作用，如IL-4，IL-6和IL10等[4]。此外，IL-33 / ST2軸似乎在Th2驅(qū)動(dòng)的慢性炎癥性疾病中發(fā)揮關(guān)鍵作用，如哮喘，炎癥性腸病和過敏性鼻炎[5]。

資料和方法

一、一般資料

共有26例診斷為AIH的患者在本院內(nèi)科門診就診。所有AIH患者根據(jù)AIH-1的定義診斷的國際標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷[6]。在AIH患者中，21例患者在急性發(fā)作時(shí)單獨(dú)使用潑尼松龍，中位劑量為100 mg，而其余7例患者接受潑尼松龍聯(lián)合硫唑嘌呤，中位劑量為100 mg。作為對(duì)照組，還從本院體檢中心招募了18例年齡，性別，和抗性相匹配的健康對(duì)照者。對(duì)照組人員無任何慢性炎癥病史。

排除標(biāo)準(zhǔn)：患有任何其他自身免疫疾病，結(jié)締組織病(CTD)，慢性炎癥性疾病，病毒性肝炎感染病史，或在過去6個(gè)月內(nèi)使用免疫抑制療法或糖皮質(zhì)激素療法治療。所有參與者在開始研究之前簽署了知情同意書，該研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

二、ELISA檢測血清IL-33和sST2水平

使用人IL-33/Sst2 ELISA試劑盒(Roche Diagnostics，英國)，檢測參與者血清樣品中的IL-33和sST2的濃度。IL-33和sST2 ELISA試劑盒的檢測范圍分別為0～16 ng/L和0～1.6 ng/L。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

組間的差異通過Mann-Whitney檢驗(yàn)進(jìn)行分析，使用SPSS 18.0軟件(進(jìn)行所有統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。P值<0.05被認(rèn)為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、兩組患者臨床檢測指標(biāo)比對(duì)

AIH患者的血清肝酶(ALT，AST，γ-GT和ALP)和白細(xì)胞(WBC)計(jì)數(shù)水平顯著高于對(duì)照組患者。此外，AIH患者的血清IgG、IgM和IgA水平也顯著高于對(duì)照組患者。這些結(jié)果表明AIH患者中存在肝損傷和高球蛋白血癥。

表1 兩組患者臨床指標(biāo)檢測

注：①表示P<0.05

二、實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組患者血清中IL-33 和sST2水平檢測

在急性期，AIH患者的血清IL-33和sST2水平均顯著高于對(duì)照組患者(圖1A和1B，P<0.001)。

三、治療前后研究組患者血清IL-33和sST2水平的變化

此外，我們分析了治療8周后17例AIH患者的血清IL-33/sST2水平和臨床參數(shù)值。我們發(fā)現(xiàn)，與治療前相比，IL-33和sST2的血清水平顯著降低(圖2)。

討 論

IL-33是一種多功能細(xì)胞因子，參與各種炎癥性疾病的發(fā)病機(jī)制[7]。通過與其受體(IL1RL1/ST2和IL-1RaP)的相互作用，IL-33通過激活MAP激酶和NF-κB信號(hào)傳導(dǎo)途徑發(fā)揮其生物學(xué)作用[4]。一些研究表明，ST2 / IL-33信號(hào)傳導(dǎo)失調(diào)可以促進(jìn)炎癥性疾病(如哮喘和炎癥過敏)中某些Th2相關(guān)的發(fā)病機(jī)制[5]。其他研究表明，IL-33水平升高與自身免疫性疾病(如系統(tǒng)性紅斑狼瘡)中炎癥反應(yīng)的急性期相關(guān)，其中血清IL-33水平與紅細(xì)胞沉降率(ESR)和C反應(yīng)蛋白(CRP)呈正相關(guān)[7]。然而，一些動(dòng)物研究也證明，IL-33治療可以預(yù)防膿毒性休克并減少感染流感病毒的小鼠肺部的炎癥[8,9]。因此，IL-33可能在免疫反應(yīng)中起雙重作用，這取決于疾病類型和研究的模型。

盡管之前的研究已經(jīng)積累了諸多數(shù)據(jù)，但AIH患者IL-33/ST2軸的影響尚不清楚。在這項(xiàng)研究中，我們重復(fù)實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)在AIH患者中血清IL-33和sST2的水平顯著升高。另一方面，免疫抑制藥物的治療降低了血清IL33和sST2的水平，表明IL-33/ST2軸的過表達(dá)可能在AIH的疾病進(jìn)展中起重要作用。實(shí)際上，血清IL-33的升高水平與肝損傷正相關(guān)，如血清GGT和ALP水平所示。值得注意的是，GGT和ALP水平升高是AIH的“特征”參數(shù)[1]。此外，血清IL-33水平與高球蛋白血癥呈正相關(guān)，這是AIH發(fā)病機(jī)制的標(biāo)志[10]。

總之，本研究表明IL-33與HAH的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)，并且可能通過Th2/Th17介導(dǎo)的免疫應(yīng)答發(fā)揮作用。

圖1 實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組患者血清中IL-33 和sST2水平檢測

圖2 治療前后研究組患者血清IL-33和sST2水平的變化