翁烴 項(xiàng)美香

隨著人口老齡化、生活方式改變、三高人群增加，我國(guó)急性心肌梗死的發(fā)病率迅速上升。根據(jù)《中國(guó)衛(wèi)生和計(jì)劃生育統(tǒng)計(jì)年鑒（2016）》，2002～2016年間心肌梗死發(fā)病率已從67/10萬(wàn)顯著上升至221/10萬(wàn)，死亡率總體呈上升趨勢(shì)，嚴(yán)重威脅患者生命，造成巨大的社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，成為重大的公共衛(wèi)生問(wèn)題。急性ST段抬高型心肌梗死（ST-elevation myocardial infarction，STEMI）是指因冠狀動(dòng)脈供血急劇減少或中斷而導(dǎo)致相應(yīng)心肌出現(xiàn)嚴(yán)重而持久的缺血，是心血管疾病中最嚴(yán)重和最兇險(xiǎn)的類型之一。吸氧應(yīng)用于臨床已有200多年，是醫(yī)院常用的輔助治療方法?；谝粋€(gè)普遍認(rèn)同的觀念，吸氧即使無(wú)益，也至少無(wú)害。因此絕大多數(shù)疑診或確診STEMI的患者在院內(nèi)接受吸氧，其中也包括了眾多無(wú)低氧血癥的患者，對(duì)于此類患者吸氧是否獲益存在爭(zhēng)議。結(jié)合臨床研究及更新的指南，本文對(duì)吸氧在STEMI患者中的應(yīng)用作一綜述。

1 吸氧治療的狀況

英國(guó)曾在2010年對(duì)急診科、心內(nèi)科和院前急救人員進(jìn)行一項(xiàng)關(guān)于急性心肌梗死患者吸氧的問(wèn)卷調(diào)查，結(jié)果顯示98.3%的醫(yī)務(wù)人員選擇給予心肌梗死患者常規(guī)吸氧，55%認(rèn)為吸氧可以減少死亡率，僅有1.3%認(rèn)為吸氧可能導(dǎo)致死亡率增加[1]。早期的歐美指南建議對(duì)疑診或確診的STEMI患者采用積極吸氧治療[2-3]。而我國(guó)《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》（2015）中指出，所有STEMI患者應(yīng)立即給予吸氧和心電、血壓和血氧飽和度監(jiān)測(cè)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)和處理心律失常、血液動(dòng)力學(xué)異常和低氧血癥。合并左心衰竭（肺水腫）和（或）機(jī)械并發(fā)癥的患者常伴嚴(yán)重低氧血癥，需面罩加壓給氧或氣管插管機(jī)械通氣（Ⅰ類推薦，C級(jí)證據(jù)）[4]。

2 過(guò)度吸氧的潛在危害

2.1 冠狀動(dòng)脈收縮 一氧化氮（nitric oxide，NO）已被證明可舒張血管內(nèi)皮[5]，而高氧環(huán)境可導(dǎo)致活性氧生成增多[6]，進(jìn)而導(dǎo)致NO滅活增加[7]，從而導(dǎo)致血管收縮[8]：·NO+·O2-→ONOO-或 4·NO+O2+2H2O→4H++4NO2-。健康人群吸入純氧后冠狀動(dòng)脈阻力增加約20%，冠狀動(dòng)脈血流減少約15%[9]；穩(wěn)定型冠心病患者吸入純氧后冠狀動(dòng)脈阻力增加約40%，冠狀動(dòng)脈血流減少約30%[10]，血管內(nèi)給予抗氧化劑維生素C可阻斷這一過(guò)程，可能機(jī)制為維生素C降解活性氧從而減少NO滅活[11]。此外，ATP敏感鉀通道、L型鈣通道、血管緊張素Ⅱ及20-羥-二十烷四烯酸可能也參與高氧導(dǎo)致的冠狀動(dòng)脈收縮[12]。同時(shí)上述機(jī)制也可導(dǎo)致外周血管收縮，后負(fù)荷增加，心臟負(fù)擔(dān)增加。

2.2 心率減慢，心輸出量減少，全身血管阻力增加

Sukumalchantra等[13]研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于低氧血癥的急性心肌梗死患者吸氧可增加心輸出量，而對(duì)氧飽和度＞90%的患者，吸氧減少心輸出量和增加全身血管阻力。Bodetoft等[14]研究發(fā)現(xiàn)，吸氧對(duì)心功能的影響呈劑量依賴性，健康人群1L/min吸氧時(shí)，心輸出量減少7%，左心室灌注減少10%；8L/min吸氧時(shí)，心輸出量減少10%，左心室灌注減少16%；15L/min吸氧時(shí)，心率下降9%，心輸出量減少10%，左心室灌注減少23%。

2.3 其他危害 促進(jìn)早期后除極和觸發(fā)活動(dòng)，包括致命性心律失常，如室性心動(dòng)過(guò)速和心室顫動(dòng)[15]；損傷線粒體電子轉(zhuǎn)運(yùn)鏈[16]；細(xì)胞膜破壞、DNA鏈斷裂、蛋白質(zhì)失活[17]；抑制肺血管收縮，導(dǎo)致吸收性肺不張及肺泡通氣量下降[18]。

3 吸氧治療的臨床研究

早在1976年，Rawles等[19]將疑診心肌梗死的患者隨機(jī)分為吸氧組和空氣組，結(jié)果顯示吸氧組天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶更高，竇性心動(dòng)過(guò)速發(fā)生更多，而兩組其他心律失常、院內(nèi)死亡及止痛藥使用差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Wilson等[20]的研究顯示在心肌梗死患者中，吸氧僅可改善低氧血癥，而對(duì)心律失常、ST段改變無(wú)影響。Ukholkina等[21]的研究是唯一顯示心肌梗死患者吸氧有積極作用的RCT研究，如吸氧組CK-MB更低，心律失常發(fā)生率更低，但存在較多不足，如入選及排除標(biāo)準(zhǔn)不清，隨機(jī)過(guò)程不明確，心肌梗死面積由CKMB及心電圖評(píng)估存在偏倚，故可信度較低。

Ranchord等[22]的RCT研究納入136例確診的STEMI患者，隨機(jī)分為持續(xù)吸氧與滴定吸氧（維持氧飽和度93%～96%），結(jié)果顯示兩組肌鈣蛋白T（均數(shù)比0.74）、心肌梗死面積（均數(shù)差-0.8g）、心肌梗死面積百分比（均數(shù)差-0.6%）差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.14、0.82、0.83）。

Stub等[23]的AVOID研究共納入441例確診STEMI患者，隨機(jī)分配至吸氧組和不吸氧組，結(jié)果顯示兩組峰值肌鈣蛋白（57.4μg/L vs 48.0μg/L）差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.18），但吸氧組具有更高的肌酸激酶水平（1 948U/L vs 1 543U/L，P=0.01）、心肌梗死再發(fā)率（5.5%vs 0.9%，P=0.006）、心律失常發(fā)生率（40.4%vs 31.4%，P=0.05）和6個(gè)月后更大的心肌梗死面積（20.3g vs 13.1g，P=0.04）。Nehme等[24]對(duì)AVOID研究的數(shù)據(jù)進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)吸氧量每增加100L，峰值肌鈣蛋白I增加1.4%（P＜0.01）、肌酸激酶增加 1.2%（P＜0.01）。

2016年12月，Cabello等[25]對(duì)上述5項(xiàng)RCT研究[19-23]行Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示吸氧組并未減少全因死亡率（RR=1.02，95%CI：0.52～1.98），也未能減輕疼痛（RR=0.97，95%CI：0.78～1.20）。因?yàn)檫@些證據(jù)質(zhì)量均不高，所以目前沒有足夠證據(jù)支持心肌梗死患者常規(guī)吸氧可獲益，但亦不能排除其有害影響。

Khoshnood團(tuán)隊(duì)將STEMI患者隨機(jī)分配至吸氧組和不吸氧組，在2017至2018年期間共發(fā)表3篇文章。一篇納入95例患者，結(jié)果顯示兩組高危心?。ㄗ锓秆芄┭募。┳笮氖艺急萚（31.9±10.0）%vs（30.0±11.8）%] 、心肌梗死面積左心室占比[（15.6±10.4）%vs（16.0±11.0）%] 、心臟挽救指數(shù)[（高危心肌面積-梗死心肌面積）/高危心肌面積] [（53.9±25.1）%vs（49.3±24.0）%] 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[26]。一篇納入87例患者，結(jié)果顯示兩組室壁運(yùn)動(dòng)積分指數(shù)[（1.32±0.27）vs（1.28±0.28）] 和左心室射血分?jǐn)?shù)[（47.0±8.5）%vs（49.2±8.1）%] 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.342、0.159）[27]。一篇納入 160 例患者，結(jié)果顯示兩組疼痛評(píng)分變化[（-2.0±2.20）vs（-1.0±2.90）] 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.18）[28]。

Hofmann等[29]的 DETO2X-AMI研究共納入6 629例疑診心肌梗死的患者，隨機(jī)分為吸氧組與不吸氧組，結(jié)果顯示兩組峰值肌鈣蛋白中位數(shù)（946.5ng/L vs 983.0ng/L）、1年全因死亡率（5.0%vs 5.1%）以及1年心肌梗死再住院率（3.8%vs 3.3%），差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.97、0.80、0.33）。對(duì)其中2 807例確診STEMI患者進(jìn)行亞組分析顯示兩組間1年全因死亡率（HR=0.86）、再發(fā)心肌梗死住院率（HR=0.92）、心源性休克再住院率（HR=1.05）和支架內(nèi)血栓發(fā)生率（HR=1.27）差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.41、0.73、0.95、0.64），上述事件發(fā)生率的復(fù)合終點(diǎn)亦差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR=0.85，P=0.27）[30]。進(jìn)一步延長(zhǎng)隨訪時(shí)間（平均2.1年）發(fā)現(xiàn)全因死亡和心力衰竭住院的復(fù)合終點(diǎn)（11.2%vs 10.8%，P=0.84）及心血管死亡率（5.2%vs 4.8%，P=0.52）差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[31]。Sparv團(tuán)隊(duì)隨后對(duì)其中622例患者進(jìn)行分析，結(jié)果顯示兩組峰值疼痛評(píng)分（4.0 vs 3.0，P=0.37）、阿片藥物使用（0.0 vs 0.0，P=0.31）及地西泮使用（2.5mg vs 2.5mg，P=0.74）差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[32]。

2018年的1項(xiàng)薈萃分析（7 702例），納入上述7項(xiàng)研究，其中大多數(shù)患者來(lái)自DETO2X-AMI研究，結(jié)果顯示常規(guī)氧吸未能降低全因死亡率（RR=0.99，95%CI：0.81～1.21）、心肌缺血或心肌梗死復(fù)發(fā)率（RR=1.19，95%CI：0.95～1.48）、心力衰竭發(fā)生率（RR=0.94，95%CI：0.61～1.45）及心律失常發(fā)生率（RR=1.01，95%CI：0.85～1.20）[33]。吸氧對(duì)比不吸氧的主要RCT研究見表1。

表1 吸氧對(duì)比不吸氧的主要RCT研究

上述臨床研究中，AVOID研究和DETO2X-AMI研究是樣本量較大、較可靠的兩項(xiàng)研究。雖然AVOID研究有部分缺陷，如肌酸激酶對(duì)于心肌損傷的特異性不高；僅計(jì)算了梗死面積的絕對(duì)值，未計(jì)算其所占百分比，但是依舊得出了吸氧對(duì)此類患者不獲益的結(jié)論。DETO2X-AMI研究的受試人群達(dá)6 629例，是AVOID研究的15倍，是迄今為止樣本量最大的RCT研究，可信度更高，對(duì)近期較多指南的修訂產(chǎn)生了直接影響。值得注意的是，包括AVOID研究和DETO2X-AMI研究在內(nèi)的上述所有研究均采用了3L/min以上的較高流量吸氧，除Ukholkina團(tuán)隊(duì)的研究外，均得出不獲益的結(jié)論。有學(xué)者認(rèn)為氧氣的毒性呈劑量依賴性，高流量吸氧確實(shí)會(huì)導(dǎo)致危害，而低流量吸氧卻有可能獲益。例如8L/min的AVOID研究得出了吸氧治療對(duì)于STEMI患者有害的結(jié)論，而6L/min的DETO2X-AMI研究得出了中性的結(jié)論。在臨床實(shí)踐中，除非合并左心衰竭（肺水腫）和（或）機(jī)械并發(fā)癥，對(duì)STEMI患者的吸氧多控制在鼻導(dǎo)管1～3L/min，低流量吸氧對(duì)STEMI患者是否獲益目前尚無(wú)相關(guān)證據(jù)支持，亟需更多的大規(guī)模臨床研究。

4 指南、共識(shí)更新

基于上述研究，2017年歐洲心臟病學(xué)會(huì)（Euro-pean Society of Cardiology，ESC）發(fā)布了 STEMI患者管理指南，對(duì)氧飽和度≥90%的患者常規(guī)吸氧是Ⅲ類推薦，B級(jí)證據(jù)，僅推薦氧飽和度＜90%或血氧分壓＜60mmHg的患者吸氧（Ⅰ類推薦，C級(jí)證據(jù)）[34]。

2018年《英國(guó)醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)布了急癥患者吸氧的臨床實(shí)踐指南，指出吸氧患者的血氧飽和度不應(yīng)超過(guò)96%（強(qiáng)推薦）；對(duì)于急性心肌梗死和中風(fēng)患者，血氧飽和度≥90%時(shí)不吸氧（弱推薦），≥93%時(shí)不吸氧（強(qiáng)推薦）；大部分患者的氧飽和度目標(biāo)為90%～94%，伴有CO2潴留風(fēng)險(xiǎn)的氧飽和度目標(biāo)為88%～92%[35]。

我國(guó)發(fā)布的《急診氧氣治療專家共識(shí)》（2018）建議心肌梗死時(shí)無(wú)CO2潴留高危因素的患者維持血氧飽和度94%～98%，存在CO2潴留高危因素的患者維持血氧飽和度88%～93%，吸氧應(yīng)當(dāng)基于以上目標(biāo)謹(jǐn)慎使用[36]。

5 總結(jié)

盡管臨床實(shí)踐中，對(duì)STEMI患者給予吸氧十分常見，但是現(xiàn)有證據(jù)顯示吸氧對(duì)不伴有低氧血癥患者的心肌梗死面積、心肌梗死再發(fā)率、心律失常發(fā)生率、胸痛程度、全因死亡率均無(wú)改善作用，不能獲益?；谀壳白C據(jù)，結(jié)合國(guó)內(nèi)外指南、共識(shí)，氧飽和度≥90%的STEMI患者不推薦常規(guī)吸氧，尤其是高流量吸氧；氧飽和度＜90%的患者給予吸氧，維持氧飽和度在90%～96%。