侯廣東 鄭昱 王福利 張更 孟平 閆飛 魏迪 邢自寶 張斌 來(lái)東 李智斌 袁建林

集合管癌(collecting duct carcinoma, CDC)是腎細(xì)胞癌的一種少見(jiàn)的亞型，占全部腎細(xì)胞癌的0.4%～1.8%[1]，起源于腎髓質(zhì)Bellini集合管遠(yuǎn)端，呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，易侵入腎皮質(zhì)和腎盂，且常突破腎實(shí)質(zhì)累及腎周組織，容易發(fā)生淋巴轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。目前，根治性腎切除術(shù)是其主要治療方式，術(shù)后易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移,預(yù)后很差。CDC多發(fā)于41～71歲的成年男性，男女發(fā)病比例約2∶1[2]。常見(jiàn)的臨床癥狀包括血尿、腰背部疼痛、疲勞和腹部腫塊，Gupta等[3]報(bào)道CDC患者首次就診時(shí)，血尿和腰痛的比例分別為30%和35%。由于CDC發(fā)病率低，目前對(duì)其尚無(wú)較為系統(tǒng)的研究。為此，本研究搜集了SEER數(shù)據(jù)庫(kù)中CDC患者的相關(guān)資料，回顧性分析并討論了影響其預(yù)后的多種因素，旨在為CDC患者的臨床診療提供科學(xué)指導(dǎo)。

對(duì)象與方法

一、一般資料

檢索SEER數(shù)據(jù)庫(kù)2004年至2015年收錄的CDC(ICD-O-3編碼8319/3)患者，共341例，均為單側(cè)腫瘤，剔除生存時(shí)間、TNM分期及Grade分級(jí)等關(guān)鍵資料不完整以及CDC為非原發(fā)腫瘤的病例，最終納入研究的CDC患者193例(均由術(shù)后病理或穿刺確診)，其中男133例、女60例，男女比例為2.22∶1。患者年齡14～89歲，平均年齡58.6歲。腫瘤最大徑范圍0.3～20.0 cm,中位腫瘤最大徑為6.0 cm?；颊甙ò追N人、黑種人及其他人種(亞洲人等)。組織學(xué)分級(jí)根據(jù)病理學(xué)Grade分級(jí)(Ⅰ級(jí)：高分化；Ⅱ級(jí)：中分化；Ⅲ級(jí)：低分化；Ⅳ級(jí)：未分化)。腫瘤分期根據(jù)2004年第六版美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(American Joint Committee on Cancer， AJCC) TNM分期?；颊呋举Y料見(jiàn)表1。

二、研究方法

分析患者的各臨床病理特征對(duì)預(yù)后的影響，包括年齡、性別、種族、腫瘤側(cè)別、腫瘤大小、Grade分級(jí)、AJCC分期、T分期、有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(N分期)、有無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(M分期)和是否行腎切除術(shù)。

三、隨訪情況

隨訪時(shí)間為0～143個(gè)月，中位隨訪16.0個(gè)月。193例患者中失訪7例，失訪率為3.63%。隨訪起點(diǎn)為術(shù)后病理確診或穿刺確診，隨訪終點(diǎn)為腫瘤特異性死亡或最后一次隨訪時(shí)間，最后一次隨訪時(shí)仍存活、因CDC以外的原因死亡或失訪為刪失數(shù)據(jù)。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，采用Kaplan-Meier生存分析法繪制CDC患者的總體生存曲線和腫瘤特異性生存曲線，并計(jì)算出1、3和5年的總生存率和腫瘤特異性生存率。應(yīng)用Log-rank法進(jìn)行單因素分析，并應(yīng)用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型對(duì)相關(guān)變量進(jìn)行多因素分析，求得各變量P值、OR值及其95%CI，篩選出影響CDC患者預(yù)后的獨(dú)立因素。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 193例CDC患者基線資料

結(jié) 果

193例CDC患者1、3和5年總體生存率分別為61.0%、36.6%和31.2%，1、3和5年腫瘤特異性生存率分別為62.4%、41.0%和37.5%。對(duì)年齡、種族、性別、腫瘤側(cè)別、腫瘤大小、Grade分級(jí)、AJCC分期、T分期、有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、有無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和是否實(shí)施手術(shù)進(jìn)行單因素分析，結(jié)果顯示腫瘤大小、Grade分級(jí)、AJCC分期、T分期、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及實(shí)施手術(shù)對(duì)預(yù)后分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。將單因素分析得到的與預(yù)后相關(guān)的因素納入Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型(AJCC分期與T、N、M分期的相關(guān)系數(shù)均>0.5，即存在明顯的共線性，故未納入)，結(jié)果提示Grade分級(jí)≥Ⅲ級(jí)(P=0.016)、病理分期≥T3期(P=0.008)及發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(P<0.001)是影響CDC患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，實(shí)施腎切除術(shù)(P=0.004)是預(yù)后的獨(dú)立保護(hù)因素，而是否發(fā)生區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(P=0.574)和腫瘤大小(P=0.305)尚不能作為影響CDC患者預(yù)后的獨(dú)立因素。見(jiàn)表2、表3。

表2 193例CDC患者腫瘤特異性生存時(shí)間的單因素分析

表3 CDC患者腫瘤特異性生存時(shí)間的Cox多因素分析

討 論

CDC是一種罕見(jiàn)的腎臟腫瘤，起源于腎髓質(zhì)集合管，進(jìn)展和轉(zhuǎn)移迅速，大部分患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已有腎外轉(zhuǎn)移，約80%的患者最終轉(zhuǎn)移到淋巴結(jié)、肺、骨、肝及腦[4]。1955年Masson首次報(bào)道了CDC，1986年Fleming提出了CDC的診斷標(biāo)準(zhǔn)，在新的WHO腫瘤國(guó)際組織學(xué)分類中，因CDC的病理特征和生物學(xué)行為不同于其他腎細(xì)胞癌，又將其單獨(dú)分類[5]。術(shù)前CDC主要依靠CT和B超進(jìn)行診斷，而病理檢查依然是確診的金標(biāo)準(zhǔn)。此外，大多數(shù)CDC患者高表達(dá)CK19，部分患者表達(dá)34βE12、vimentin和CK7，而幾乎不表達(dá)CK20和E-鈣黏蛋白[6],所以免疫組化染色在CDC的診斷上具有一定的作用。

本研究數(shù)據(jù)表明，黑種人患者僅占所有患者的22.8%(44/193),與Abern等[7]研究報(bào)道的黑種人患者比例高度一致(22.7%)，而Wright等[8]對(duì)160例CDC進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)，黑種人患者數(shù)量是白種人的2倍以上，這在一定程度上說(shuō)明CDC尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)化的診斷標(biāo)準(zhǔn)，其研究中黑種人比例偏高很可能是將髓樣癌(在黑種人男青年中多發(fā))誤診為CDC所致。目前，國(guó)內(nèi)外樣本量在100例以上的關(guān)于CDC的研究極為少見(jiàn)，且普遍對(duì)CDC的認(rèn)知存在差異，致使尚無(wú)有效的特異性治療方案[9]。本研究應(yīng)用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型對(duì)CDC患者的預(yù)后進(jìn)行了多因素分析，旨在探尋影響CDC患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素和保護(hù)因素，為臨床診療提供指導(dǎo)。

CDC患者預(yù)后不良，其生存率明顯低于透明細(xì)胞癌[10]。比較圖1和圖2中的Kaplan-Meier生存曲線可知，CDC患者腫瘤特異性生存率與總體生存相近，表明患者最終絕大多數(shù)因CDC而死亡，進(jìn)一步體現(xiàn)出CDC預(yù)后很差。本研究結(jié)果顯示，193例CDC患者中位生存時(shí)間為23.0個(gè)月，1、3和5年腫瘤特異性生存率分別為62.4%、41.0%和37.5%，與May等[11]的研究結(jié)果(60.4%、47.3%和40.3%)和Tokuda等[1]的研究結(jié)果(69.0%、45.3%和34.3%)相一致，進(jìn)一步證實(shí)了CDC預(yù)后確實(shí)很差，超過(guò)半數(shù)的患者在3年之內(nèi)因CDC而死亡。

腫瘤分期已被Karakiewicz等[12]和Kwon等[13]的研究證實(shí)是影響CDC患者預(yù)后的重要因素。本研究Cox單因素分析結(jié)果顯示，AJCC分期為Ⅲ期的患者其死亡風(fēng)險(xiǎn)是≤Ⅱ期患者的4.676倍(P<0.001)，Ⅳ期患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)是≤Ⅱ期患者的10.944倍(P<0.001)。Cox多因素分析顯示，病理分期≥T3期、發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(M1期)是影響CDC患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。數(shù)據(jù)表明，≥T3期患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)是≤T2期的2.045倍(P=0.008)，≤T2期和≥T3期患者的1、3年腫瘤特異性生存率分別為85.3%、69.7%和48.0%、21.4%(圖3)；M1期患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)是M0期的3.037倍(P<0.001)，M0期和M1期患者1、3年腫瘤特異性生存率分別為81.0%、56.9%和28.7%、12.9%(圖4)。CDC患者預(yù)后差，而腫瘤分期對(duì)于患者的生存期具有很大的影響，所以早期診斷并實(shí)施根治性腎切除術(shù)尤為重要。

May等[11]對(duì)歐美16個(gè)中心95例CDC患者的研究結(jié)果顯示，淋巴血管侵犯和腫瘤最大徑>7.0 cm是影響CDC患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Abern等認(rèn)為區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移不是CDC患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，原發(fā)腫瘤大小與手術(shù)患者的預(yù)后密切相關(guān)。本研究單因素分析結(jié)果顯示，區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(P<0.001)和腫瘤最大徑>7.0 cm(P<0.001)是影響CDC患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素，而Cox多因素分析結(jié)果表明，區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(P=0.671)和腫瘤最大徑>7.0 cm(P=0.340)尚不能作為影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。此外，在Abern的研究中，Grade分級(jí)不是影響CDC患者預(yù)后的因素，Abern對(duì)這一意外結(jié)果解釋為高級(jí)別病例所占的比例過(guò)大所致。本研究數(shù)據(jù)顯示，Grade分級(jí)≥Ⅲ級(jí)是影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(HR=3.041,P=0.016)，Grade分級(jí)≥Ⅲ級(jí)的患者與≤Ⅱ級(jí)的患者的3年腫瘤特異性生存率分別為88.2%和29.2%(圖5)。本研究在一定程度上對(duì)May和Abern的研究結(jié)果進(jìn)行了補(bǔ)充和完善。

目前，根治性腎切除術(shù)是CDC患者的主要治療方法。由于CDC常發(fā)生皮質(zhì)腎小管內(nèi)腫瘤播散, 所以即使瘤體很小也應(yīng)采取根治性腎切除術(shù),而不宜行腎部分切除術(shù)或腫瘤剜除術(shù)[14]。Abern等報(bào)道對(duì)于轉(zhuǎn)移性CDC患者，手術(shù)是預(yù)后的獨(dú)立保護(hù)因素(HR=0.41,P<0.01)，與本研究結(jié)果相一致(HR=0.336，P=0.004), 本研究數(shù)據(jù)顯示，實(shí)施手術(shù)和未實(shí)施腎切除術(shù)的患者1年腫瘤特異性生存率分別為65.1%和20.0%(圖6)。Oudard等[15]報(bào)道大部分CDC患者初次發(fā)現(xiàn)即已有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，而單純的根治性腎切除術(shù)對(duì)轉(zhuǎn)移性病例作用有限。放療和免疫治療也對(duì)大多數(shù)患者療效欠佳[16]。Dason等[17]用吉西他濱-順鉑方案對(duì)23例轉(zhuǎn)移性CDC患者進(jìn)行治療，發(fā)現(xiàn)有26%的患者顯示有效，認(rèn)為該化療方案對(duì)轉(zhuǎn)移性CDC患者有相對(duì)較好的治療效果。Oudard等也認(rèn)為鉑類安全有效，可作為術(shù)后輔助化療的標(biāo)準(zhǔn)方案。近年來(lái)靶向藥物的問(wèn)世，在一定程度上提高了CDC患者的總體生存率。Kwon等研究顯示，接受靶向藥物治療的Ⅳ期患者的總生存期較未接受靶向藥物治療的Ⅳ期患者延長(zhǎng)了13.9個(gè)月。Procopio等[18]回顧性研究了使用索拉菲尼等靶向藥物后CDC患者的生存時(shí)間, 發(fā)現(xiàn)靶向治療可以改善患者的預(yù)后。筆者認(rèn)為，吉西他濱-順鉑聯(lián)合化療和靶向治療能否作為術(shù)后輔助治療的方式尚需大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)加以驗(yàn)證。

圖1 總生存率的Keplan-Meier生存曲線圖2 腫瘤特異性生存率的Keplan-Meier生存曲線圖3 AJCC T分期的Keplan-Meier生存曲線圖4 AJCC M分期(有無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移)的Keplan-Meier生存曲線圖5 組織學(xué)分級(jí)的Keplan-Meier生存曲線圖6 是否實(shí)施手術(shù)的Keplan-Meier生存曲線

本研究基于SEER數(shù)據(jù)庫(kù)，F(xiàn)uhrman分級(jí)、化療和免疫治療等信息在其中沒(méi)有記錄，且受制于回顧性研究的局限性。本研究中，患者隨訪時(shí)間較短，中位隨訪時(shí)間僅為16.0個(gè)月，導(dǎo)致刪失的比例偏大。此外，對(duì)于腎切除術(shù)的具體方式在SEER數(shù)據(jù)庫(kù)中尚無(wú)具體說(shuō)明，可能在一定程度上影響結(jié)論的準(zhǔn)確性。最后，在應(yīng)用Cox多因素回歸分析時(shí)，各納入因素之間可能會(huì)存在相互干擾，導(dǎo)致得出的結(jié)論存在偏差，因此還需通過(guò)更大樣本量的研究和更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪對(duì)結(jié)論加以證實(shí)。

盡管如此，本研究結(jié)論：Grade分級(jí)≥Ⅲ級(jí)、T分期≥T3期及發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是影響CDC患者生存期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，實(shí)施腎切除術(shù)是影響CDC患者生存期的獨(dú)立保護(hù)因素，腫瘤最大徑>7.0 cm和發(fā)生區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響CDC患者生存期的重要危險(xiǎn)因素，這在一定程度上對(duì)先前的研究結(jié)果進(jìn)行了補(bǔ)充和完善，從而可以更好地為CDC患者的臨床診療提供指導(dǎo)，延長(zhǎng)其生存時(shí)間。