黃 剛， 周鑫華， 鄒雪琴， 吳曉牧

甲基丙二酸血癥(MMA)合并高同型半胱氨酸血癥(HHcy)是一種有機(jī)酸代謝異常的疾病，其分為遺傳性和非遺傳性，遺傳性為常染色體隱性遺傳，非遺傳性多為維生素B12缺乏所致，兩者的臨床表現(xiàn)非常相似，復(fù)雜多樣常常引起多個系統(tǒng)或器官的病變?，F(xiàn)報告1例我科診斷的由于維生素B12嚴(yán)重缺乏以精神行為異常為首發(fā)表現(xiàn)的繼發(fā)性MMA合并HHcy。

1 臨床資料

患者，女，69歲，于2018年5月3日無任何誘因出現(xiàn)了頭暈伴視物旋轉(zhuǎn)、頻繁嘔吐，進(jìn)食少，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院住院，診斷為眩暈綜合征，給與治療(具體治療不詳)，頭暈、嘔吐癥狀緩解出院，出院后患者逐漸出現(xiàn)了整天懷疑自己胃部有問題，甚至懷疑自己患有癌癥，進(jìn)食進(jìn)一步減少，甚至出現(xiàn)厭食，情緒煩躁，睡眠差，失眠。又到當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，考慮為抑郁狀態(tài)，給與了帕羅西汀治療，癥狀無改善，于2018年6月22日出現(xiàn)了發(fā)作性肢體抖動，感心慌，偶伴有下頜抖動，每次持續(xù)時間為0.5 h～1 h不等，發(fā)作頻率從1次/d發(fā)展到4～5次/d，于2018年7月2日從我科門診收入住院，患者有6 y的胃炎的病史，飲食較差。入院體檢：神志清楚，下頜輕微抖動，頸無抵抗，四肢肌張力正常，肌力5級，腱反射減弱，病理征陰性。腦電圖可見各導(dǎo)聯(lián)可見較多散在及 短程中波幅的慢波，纖維胃鏡檢查提示非萎縮性胃炎，頭磁共振提示多發(fā)性腔隙性腦梗死(2018年7月2日)，血常規(guī)：紅細(xì)胞 2.39×1012/L↓(4.80～5.80×1012/L) 血紅蛋白 99 g/L↓(130～175 g/L) 紅細(xì)胞比積0.281 L/L↓(0.38～0.508 L/L) 平均紅細(xì)胞體積117.6 fL↑ (80～100fL)平均紅細(xì)胞血紅蛋白含量41.5pg↑ (26～32 pg)血乳酸脫氫酶304IU/L↓↑ 血鉀3.0 mmol/L↓ (3.5～5.3 mmol/L)鈉 131 mmol/L↓(137～147 mmol/L) 氯 94 mmol/L↓(99～100 mmol/L)，血同型半胱氨酸(Hcy) 138.9umol/L↑(4.0～15.4 μmol/L)，血維生素B12<83.00 pg/ml↓(201-804 pg/ml) 葉酸正常 維生素A、B1、B2、B6、C、E正常，尿有機(jī)酸檢查：甲基丙二酸 139.23 nmol/mg. 肌酐↑(0.20～3.60 nmol/mg. 肌酐) 丙二酸 1.10 nmol/mg. 肌酐↑ (0～1.0 nmol/mg. 肌酐) 甲基枸櫞酸 8.75 nmol/mg. 肌酐(0-1.10 nmol/mg. 肌酐)?；颊哂?018年7月4日，病情加重，出現(xiàn)了嗜睡，2018年7月5日夜間出現(xiàn)一過性呼之不應(yīng)，無肢體抽搐、牙關(guān)緊閉，持續(xù)了20 min，神志恢復(fù)到昏睡狀態(tài)，于2018年7月6日再次行頭磁共振檢查提示(見圖1)：右額葉長T1長T2信號，DWI呈高信號，雙尾狀核、豆?fàn)詈?、蒼白球、小腦半球多發(fā)對稱性的長T1長T2，DWI呈高信號，考慮為代謝性腦病可能?；驒z測：未檢測到MMA突變基因，而檢測到MTHFR基因 C677T及A1298C突變。本患者診斷考慮為(1)維生素B12缺乏所致的繼發(fā)性MMA合并HHcy；(2)MTHFR基因缺陷；(3)周圍神經(jīng)?。?4)巨幼細(xì)胞性貧血。給與維生素B12500 μg 肌注Bid，葉酸 5 mg 口服Bid，7 d后癥狀恢復(fù)正常，復(fù)查血Hcy恢復(fù)正常，改為甲鈷胺0.5 mg口服3次/d，于2018年7月15日出院，繼續(xù)口服甲鈷胺和葉酸，2018年8月16日電話隨訪，患者一切正常，癥狀無反復(fù)。

圖1 頭磁共振(A、B、C、D為DWI序列 E、F為FLAIR序列)右額葉長T1長T2信號，DWI呈高信號，雙尾狀核、豆?fàn)詈?、蒼白球、小腦半球多發(fā)對稱性的長T1長T2，DWI呈高信號。

2 討 論

MMA合并HHcy是由于維生素B12代謝異常所致的一種嚴(yán)重的多系統(tǒng)受損的代謝異常性疾病，其分為遺傳性和非遺傳性，遺傳性為先天性維生素B12代謝缺陷病，分為cblC型、cblD型、cblF型和cblJ型，我國最常見是cblC型，是由于MMACHC基因的突變所致，該疾病的生化標(biāo)志物是血漿、尿液中的甲基丙二酸升高和血漿中的總Hcy升高，非遺傳性為繼發(fā)性的，主要由于攝入不足、吸收不良、需求量增加、特殊藥物治療等導(dǎo)致維生素B12缺乏所致，又稱維生素B12缺乏病。維生素B12缺乏之所以會引起Hcy 及甲基丙二酸升高，主要是由于維生素B12參與了這兩種代謝產(chǎn)物清除途徑，Hcy通過兩種主要途徑代謝[1]：(1)甲基化途徑(2)轉(zhuǎn)硫途徑。在甲基化的途徑中維生素B12和葉酸起到非常重要的作用，因此，葉酸和維生素B12的缺乏會影響Hcy的正常代謝。甲基丙二酸的代謝需要通過線粒體酶轉(zhuǎn)化為甲基丙二酰輔酶A，然后轉(zhuǎn)化為琥珀酰輔酶A，所述線粒體酶起作用需要腺苷鈷胺素形式的維生素B12，不需要葉酸，因此，血漿和尿液中甲基丙二酸的含量僅在維生素B12缺乏時上升，但在葉酸缺乏時不上升。與Hcy一樣，甲基丙二酸水平隨維生素B12缺乏程度不斷變化，總的來說，血漿維生素B12和甲基丙二酸之間存在負(fù)相關(guān)[2]。有研究[3]證實血清維生素B12<150 pmol/L時，90%患者會出現(xiàn)甲基丙二酸增高。因此，維生素B12缺乏可以導(dǎo)致MMA合HHcy。

維生素B12是重要的輔酶，其缺乏可以導(dǎo)致血液系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)及代謝等損害，引起與HHcy、惡性貧血、MMA、血管性癡呆、抑郁癥、阿爾茨海默病等疾病，其中引起精神異常、抑郁癥比較少見，本患者以精神行為異常為首發(fā)表現(xiàn)，主要表現(xiàn)為妄想癥和厭食癥，并還誤診為抑郁狀態(tài)并給與了抗抑郁治療，但是效果不好，病情進(jìn)一步發(fā)展加重，最后考慮是由于維生素B12缺乏及高甲基丙二酸所致，因為維生素B12參與血液系統(tǒng)中的紅細(xì)胞發(fā)育和成熟、確保腦神經(jīng)細(xì)胞的氧供應(yīng)、維持中樞周圍髓鞘神經(jīng)的正常代謝、保持神經(jīng)纖維的完整性，使腦功能維持在正常狀態(tài)。維生素B12缺乏，可能出現(xiàn)精神異常、抑郁癥的表現(xiàn)。另外，有文獻(xiàn)報道MMA能引起精神癥狀，2015年 Liu等[4]報告了1例以厭食癥和妄想癥為最初癥狀的遲發(fā)性cblC的患者，2017年Wu等[5]報道了一對以狂躁性抑郁征為首發(fā)表現(xiàn)并基因證實為晚發(fā)型cblC的兄弟患者，因此MMA也會引起精神癥狀及抑郁癥的表現(xiàn)，但是比較少見。

維生素B12缺乏所致的繼發(fā)性MMA合并HHcy國內(nèi)期刊報道的比較少，多為母親維生素B12缺乏影響了嬰幼兒，而老年人發(fā)病更少，雖然據(jù)統(tǒng)計老年人維生素B12不足非常普遍，有研究[6，7]顯示維生素B12水平常常是隨著年齡增長而降低，這在老年人中更為常見，因為老年人消化功能減退，再加上不合理節(jié)食，導(dǎo)致維生素B12攝入吸收障礙，另外，慢性胃腸與肝膽疾病、長期使用二甲雙胍降糖等也會導(dǎo)致維生素B12缺乏。本患者血清維生素B12極低，推測可能是患者長期飲食較差，由于眩暈導(dǎo)致頻繁嘔吐影響進(jìn)食，可能出現(xiàn)維生素B12缺乏，表現(xiàn)為妄想癥和厭食癥，導(dǎo)致了患者飲食更差，導(dǎo)致血清的維生素B12濃度進(jìn)一步下降，病情進(jìn)一步加重，表現(xiàn)為精神行為異常，甚至神志不清，頭磁共振顯示為雙側(cè)尾狀核和蒼白球受累，腦電圖異常，血清中的Hcy及尿甲基丙二酸、甲基枸櫞酸明顯升高，巨幼細(xì)胞性貧血，基因檢測沒有發(fā)現(xiàn)遺傳性甲基丙二酸血癥的相關(guān)基因，而只提示MTHFR基因 C677T及A1298C突變。因此，本患者診斷考慮為維生素B12缺乏所致的繼發(fā)性MMA并HHcy。MTHFR基因編碼亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)，該基因的多態(tài)性導(dǎo)致MTHFR不耐熱，活動減少，活動的減少可能會減少5-甲基四氫葉酸(5-MTHF)的濃度，并最終提升Hcy水平[1]，因此，MTHFR基因的多態(tài)性主要影響了Hcy的代謝而不影響甲基丙二酸代謝，本病Hcy升高考慮是MTHFR基因多態(tài)性和維生素B12缺乏共同結(jié)果。

維生素B12缺乏所致MMA合并HHcy的治療主要是給予大劑量維生素B12，能夠快速降低甲基丙二酸和Hcy，改善癥狀，本患者使用了7 d大劑量的維生素B12及葉酸后，癥狀明顯改善，同型半胱氨酸恢復(fù)到正常水平，以后給與了甲鈷胺及葉酸口服，患者目前癥狀無反復(fù)。

綜上，患有維生素B12缺乏所致的MMA合并HHcy成人患者少見，由于各種各樣的癥狀，早期診斷具有挑戰(zhàn)性，正確的診斷很重要，因為及時治療通?？梢愿纳婆R床，當(dāng)具有高血清同型半胱氨酸水平的成人患者(尤其有攝入不足、吸收不良、使用二甲雙胍治療病史的患者)出現(xiàn)神經(jīng)精神癥狀時，常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病無法解釋，需要考慮繼發(fā)性的MMA合并HHcy，但是還需要與遲發(fā)性cblC病相鑒別。