闌尾及結(jié)直腸腫瘤2019年第5版WHO分類變更解讀*

綜述 審校

2019年第5 版（以下簡稱“第5 版”）世界衛(wèi)生組織（WHO）消化系統(tǒng)腫瘤新分類［1-2］與2010年第4 版（以下簡稱“第4版”）相比，將小腸腫瘤和壺腹部腫瘤合并為一章（第4 章），刪掉食管-胃交界腫瘤這一章。為了避免內(nèi)容的重復(fù)性，在各個消化器官腫瘤章節(jié)里不再逐個闡述可發(fā)生于各個消化器官的造血淋巴組織腫瘤、間葉性腫瘤、其他腫瘤（黏膜惡性黑色素瘤、生殖細(xì)胞腫瘤、轉(zhuǎn)移瘤）、遺傳綜合征相關(guān)性腫瘤，分別將這4 部分的內(nèi)容獨(dú)立成章，由此新增4個章節(jié)內(nèi)容（第11、12、13、14 章）。第5 版共有14 個章節(jié)，比第4 版多了2 章，所涉及的腺癌、未分化癌、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌癌診斷名稱增加了非特指（no otherwise specified，NOS）限定詞，本文就第5、6 章的闌尾及結(jié)直腸腫瘤相關(guān)內(nèi)容的主要變化做如下介紹。

1 闌尾腫瘤

1.1 總體框架的變化

第4版闌尾腫瘤這章包含WHO分類、TNM分期、腺癌、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、雜類腫瘤5 部分內(nèi)容（表1），第5 版增加引言內(nèi)容，豐富了鋸齒狀病變和息肉、黏液性腫瘤等內(nèi)容并把它們分割出來獨(dú)立成節(jié)描述。明確了定義，指出其具有推擠性邊界、黏液性上皮增殖、細(xì)胞外黏液共同組織學(xué)特征，包括低級別闌尾黏液性腫瘤（編碼：8480/1）和高級別黏液性腫瘤（編碼：8480/2），涵蓋之前的惡性潛能未定的黏液性腫瘤、黏液性囊腺癌、黏液性囊腺瘤。

表1 WHO第4版與第5版闌尾腫瘤的框架比較

1.2 黏液性腫瘤

當(dāng)?shù)图墑e闌尾黏液性腫瘤局限于闌尾，無細(xì)胞性黏液或黏液性上皮伸展進(jìn)入肌層時，其TNM 分期歸為Tis，累及漿膜下歸為T3、T4a 及T4b 維持不變［3］。高級別黏液性腫瘤罕見，呈微乳頭、篩狀及實性排列，細(xì)胞異型性大，可見壞死，其TNM 分期與闌尾腺癌相同。黏液性腫瘤有時出現(xiàn)鋸齒狀結(jié)構(gòu)，但通常無鋸齒狀結(jié)構(gòu)的纖細(xì)絨毛，既有鋸齒狀病變，又有低級別闌尾黏液性腫瘤性病變的存在時，推薦歸類為低級別闌尾黏液性腫瘤。高、低級別闌尾黏液性腫瘤的發(fā)病機(jī)理也有區(qū)別，前者多見KRAS、GNAS基因突變，APC、TP53、SMAD4、BRAF基因突變少見；后者APC、TP53、SMAD4相對多見，GNAS基因突變少見［4］，說明高級別黏液性腫瘤并非從低級別進(jìn)展而來。闌尾腺癌需分黏液性和非黏液性，包括黏液腺癌、印戒細(xì)胞癌，刪掉舊版的腺鱗癌，保留NOS 未分化癌。闌尾黏液性腫瘤和腹膜的繼發(fā)性腫瘤的分級一般是統(tǒng)一的，若是兩者不一致，需在病理報告中分別予以注明，主要依據(jù)細(xì)胞的異型程度、印戒細(xì)胞和黏液的多寡等進(jìn)行分級［5］（表2），腹膜黏液性腫瘤的分級對預(yù)后判斷的價值高于闌尾腫瘤，即使印戒細(xì)胞在腹膜黏液性病變占比＜50%，但仍具有預(yù)后意義，漂浮的印戒細(xì)胞預(yù)后意義小于印戒細(xì)胞的浸潤［6］。

表2 闌尾及腹膜黏液性腫瘤、腺癌分級的組織學(xué)標(biāo)準(zhǔn)

1.3 杯狀細(xì)胞腺癌

杯狀細(xì)胞類癌（編碼：8243/3）的名稱改成杯狀細(xì)胞腺癌（編碼：8243/3），不再被認(rèn)為是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的一個亞型，可稱之為杯狀細(xì)胞癌，不推薦使用的術(shù)語包括杯狀細(xì)胞類癌、隱窩細(xì)胞癌、微腺性腺癌和腺類癌［7-8］。杯狀細(xì)胞腺癌主要由“高腳杯樣”的黏液分泌細(xì)胞、數(shù)量不等的內(nèi)分泌細(xì)胞和潘氏細(xì)胞組成，研究表明與Wnt信號通路基因（USP9X、NOTCH1、CTNNA1、CTNNB1和TRRAP）、染色質(zhì)重塑基因（ARID1A、ARID2、KDM6A和KMT2D）的突變有關(guān)［9-10］。其更具侵襲性，在第5版里另列單獨(dú)討論，基于管狀或簇狀低級別生長模式的占比，推薦3級分級，若占比＞75%，列為1級；介于50%～75%，為2級；＜50%，為3級。無論是什么級別，強(qiáng)調(diào)在腫瘤中尋見經(jīng)典低級別的病變區(qū)域，才能診斷杯狀細(xì)胞腺癌，也可借此用于鑒別印戒細(xì)胞癌。嗜鉻素和突觸素免疫組織化學(xué)染色突出內(nèi)分泌細(xì)胞數(shù)量的變化，但非診斷所必需。

2 結(jié)腸與直腸腫瘤

2.1 總體框架的變化

第5版在第4版基礎(chǔ)上增加引言的內(nèi)容，之后分為良性上皮腫瘤和前體病變、惡性上皮腫瘤兩節(jié)進(jìn)行描述，鋸齒狀病變和息肉、普通型腺瘤、炎癥性腸病相關(guān)性異型增生獨(dú)立成節(jié)，第4版結(jié)直腸癌獨(dú)立為一節(jié)，第5版結(jié)直腸腺癌獨(dú)立為一節(jié)（表3）。

2.2 腺癌

2.2.1 組織病理學(xué) 舊版腺癌歸類在癌項下，與腺鱗癌、梭形細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌、未分化癌并列，第5版刪掉鱗狀細(xì)胞癌、梭形細(xì)胞癌，把腺鱗癌、未分化癌歸為腺癌的亞型，同時新增腺瘤樣腺癌、伴肉瘤樣成分的癌等亞型，刪掉篩狀粉刺型腺癌亞型，其他如髓樣癌、微乳頭狀癌、鋸齒狀腺癌、低黏附性癌等亞型仍保留。腺瘤樣腺癌以前被稱為絨毛狀腺癌或浸潤性乳頭狀腺癌，≥50%成分為伴絨毛狀結(jié)構(gòu)的腺瘤樣區(qū)，核呈低級別，促纖維間質(zhì)反應(yīng)輕微或不易被覺察，推擠性生長，活檢標(biāo)本很難確定是否有浸潤癌成分，KRAS 基因突變率高，預(yù)后好［11］。伴肉瘤樣成分的癌成分為未分化或肉瘤樣，如梭形細(xì)胞、橫紋肌樣細(xì)胞分化的腫瘤，間質(zhì)常黏液變性，多見SMARCB1缺失表達(dá)［12］。未分化癌缺乏推擠性邊界、合體細(xì)胞生長模式、顯著的淋巴漿細(xì)胞浸潤，可借此與髓樣癌鑒別。第5版把血管浸潤分為腸壁內(nèi)血管浸潤（intra?mural vascular invasion，IMVI）和腸壁外血管浸潤（超出黏膜?。╡xtramural vascular invasion，EMVI），EM?VI 發(fā)生率高于IMVI，預(yù)后更差［13］。第5 版把腫瘤浸潤前沿處出現(xiàn)≤4 個的單個、成簇的癌細(xì)胞浸潤定義為出芽；若≥5個癌細(xì)胞浸潤且無腺管形成，稱作差分化癌細(xì)胞團(tuán)，上述情況的出現(xiàn)提示上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化的征兆［14］，腺癌分級不應(yīng)該把浸潤前沿的成分計入。

2.2.2 發(fā)病機(jī)制與分子診斷病理學(xué) 第5版增加了發(fā)病機(jī)制的內(nèi)容，豐富了分子病理學(xué)的內(nèi)容，體現(xiàn)近幾年在這方面研究所取得的進(jìn)展。研究表明結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展主要涉及染色體不穩(wěn)定、高頻基因突變和超突變這3種途徑，其中尤為重要的是應(yīng)用RNA測序或者基于基因芯片技術(shù)，以腫瘤基因譜（TCGA）網(wǎng)絡(luò)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析的數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，提出了共識分子分型（consensus molecular subtype，CMS），其相互之間存在明確的對應(yīng)關(guān)系［15-16］（圖1）。

表3 WHO第4版與第5版結(jié)直腸腫瘤的框架比較

圖1 結(jié)直腸癌基因組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)分類

2.2.3 預(yù)后和預(yù)測 RAS 基因、BRAF 基因和MSI 目前已被研究證實作為指導(dǎo)治療及其評估預(yù)后的生物標(biāo)記物，PIK3CA、c-Met等為部分得到證實、但尚在研發(fā)階段中的生物標(biāo)記物［17］。第5 版提及有關(guān)免疫檢查點抑制劑方面的內(nèi)容，通常高頻微衛(wèi)星不穩(wěn)定（mi?crosatellite instability-high，MSI-H）腫瘤的腫瘤突變負(fù)荷明顯增加，是非MSI-H腫瘤的10～100倍，MSHH結(jié)直腸癌的腫瘤突變負(fù)荷增加尤其顯著，因而微衛(wèi)星不穩(wěn)定（microsatellite instability，MSI）相比微衛(wèi)星穩(wěn)定（microsatellite stability，MSS）結(jié)直腸癌患者能夠從PD-L1抑制劑免疫治療中獲益［18］。但是目前存在的問題是PD-L1表達(dá)的評判采用不同的分析方法和解釋標(biāo)準(zhǔn)，“一藥一標(biāo)準(zhǔn)”的狀況不利于指導(dǎo)臨床用藥抉擇。

2.2.4 炎癥性腸病相關(guān)性異型增生 第5 版獨(dú)立成節(jié)描述，其指的是局限于基底膜內(nèi)明確的腸上皮腫瘤性改變，分為低級別和高級別。持續(xù)的炎癥被認(rèn)為與腫瘤的形成有關(guān)，其發(fā)病機(jī)制一是通過產(chǎn)生引起DNA突變的活性氧，加重組織損傷，破壞關(guān)鍵穩(wěn)態(tài)基因的功能；二是作為腫瘤啟動因子在潰瘍修復(fù)再生過程中促進(jìn)突變型上皮干細(xì)胞或祖細(xì)胞的增殖，植入在受累腸段黏膜，在TP53、NF-κB、KRAS和APC等基因的調(diào)控下，從中參與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展［19］。

3 闌尾和結(jié)直腸的鋸齒狀病變和息肉

研究表明，并非所有鋸齒狀腫瘤性病變在外觀上都必需是息肉樣隆起［20］，第5版不再推薦使用無蒂鋸齒狀息肉或腺瘤，統(tǒng)稱為無蒂鋸齒狀病變。此外某些鋸齒狀病變經(jīng)過仔細(xì)的臨床/內(nèi)窺鏡和病理評估后仍不能準(zhǔn)確地歸為增生性息肉、無蒂鋸齒狀病變、無蒂鋸齒狀病變伴異型增生、傳統(tǒng)型鋸齒狀腺瘤中的一類，由此增加了未分類鋸齒狀腺瘤這一類，其相互之間的組織學(xué)和分子特征各異［21-26］（表4）。第5版把直徑＞10 mm的所有腺瘤、管狀絨毛狀、絨毛狀腺瘤和（或）伴有高級別異型增生、黏膜內(nèi)癌歸類為進(jìn)展性腺瘤（advanced adenoma），臨床上須對這些患者進(jìn)行更嚴(yán)格的監(jiān)測［27］。第5版保留微泡型、杯狀細(xì)胞型增生性息肉，然而這兩者與鋸齒狀病變不伴異型增生、進(jìn)展性息肉均無ICD-O編碼，第5版把管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤、管狀絨毛狀腺瘤依據(jù)異型增生程度各分為低級別、高級別。

表4 鋸齒狀病變的組織學(xué)和分子特征

4 闌尾和結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤

第5 版的L 細(xì)胞、胰高血糖素樣肽和PP/PYY 生成性神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的編碼由8152/1改為8152/3，而腸嗜鉻細(xì)胞類癌、5-羥色胺生成性類癌編碼未變（編碼：8241/3）［28］。刪掉了闌尾管狀類癌（編碼：8245/1），名稱改為管狀神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（罕見），由于許多顯微鏡下才被偶然發(fā)現(xiàn)的病灶往往未能被肉眼發(fā)覺，第5版建議將闌尾的整個尖部一分為二縱向剖開全部包埋，目前尚無確定因素以預(yù)示闌尾神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的生存預(yù)后，即使是采取右半結(jié)腸切除術(shù)治療這種腫瘤的生存獲益價值也尚未明確?；旌闲韵偕窠?jīng)內(nèi)分泌癌（編碼：8244/3）改成混合性神經(jīng)內(nèi)分泌-非神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（編碼：8154/3）［29］，兩種成分具有克隆相關(guān)性，若是獨(dú)立的神經(jīng)內(nèi)分泌與非神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的碰撞瘤，不能歸類為混合性神經(jīng)內(nèi)分泌-非神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，若是腺癌混合神經(jīng)內(nèi)分泌癌，仍可稱之為混合性腺-神經(jīng)內(nèi)分泌癌，新輔助治療后的標(biāo)本不診斷混合性神經(jīng)內(nèi)分泌-非神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，因為不清楚神經(jīng)內(nèi)分泌癌是原來存在或重新發(fā)生的，兩者的預(yù)后意義不相同［30］。

5 闌尾及結(jié)直腸腫瘤的TNM分期

5.1 闌尾分化好的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤TNM分期

第5 版根據(jù)國際抗癌聯(lián)盟（UICC）第8 版TNM 分期（2017年）和美國癌癥聯(lián)合委員會（AJCC）癌癥分期的內(nèi)容進(jìn)行了修改［31］，主要基于腫瘤大小和漿膜/闌尾系膜浸潤情況進(jìn)行分期。T0：無原發(fā)腫瘤證據(jù)；T1：腫瘤最大徑≤2 cm；T2：2 cm＜腫瘤最大徑≤4 cm；T3：腫瘤最大徑＞4cm或漿膜下浸潤或侵及闌尾系膜；T4：腫瘤侵透臟層腹膜或侵犯其他器官。N0：無局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；N1：局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。M1a：僅肝轉(zhuǎn)移；M1b：僅肝外器官轉(zhuǎn)移；M1c：肝及肝外器官轉(zhuǎn)移。

5.2 結(jié)直腸分化好的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤TNM分期

T1、T2 和T3 分期界定不同于闌尾，N、M 分期與闌尾相同［32］。T1：腫瘤浸潤固有層或黏膜下層或最大徑≤2 cm，T1a＜1 cm，1 cm＜T1b≤2 cm；T2：腫瘤浸潤肌層或最大徑＞2 cm；T3：腫瘤浸潤漿膜下層或非腹膜覆蓋的結(jié)直腸周圍組織；T4：侵透臟層腹膜或侵犯其他器官。

5.3 闌尾及結(jié)直腸癌的TNM分期

不同于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，神經(jīng)內(nèi)分泌癌、混合性神經(jīng)內(nèi)分泌-非神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和杯狀細(xì)胞腺癌按腺癌TNM 分期。其中N、M 分期在第5 版根據(jù)UICC第8 版TNM 分期和AJCC 癌癥分期做了改動。腫瘤沉積特指在原發(fā)腫瘤淋巴引流區(qū)域內(nèi)的孤立腫瘤結(jié)節(jié)，有研究提示其是結(jié)直腸癌預(yù)后不良的獨(dú)立指標(biāo)，預(yù)后介于N1b 和N2 之間［33］，因此其被單獨(dú)歸為N1c。此外進(jìn)一步細(xì)化了M 分期，把腹膜癌轉(zhuǎn)移（可同時伴有或者沒有其他器官的轉(zhuǎn)移）定義為M1c。

6 結(jié)語

在第4版的基礎(chǔ)上，闌尾及結(jié)直腸腫瘤的第5版WHO 分類綜合了近10年的探索、發(fā)現(xiàn)及進(jìn)展，細(xì)化組織形態(tài)學(xué)的描述，深化發(fā)病機(jī)制及分子病理學(xué)等內(nèi)容，修訂了某些腫瘤的命名、性質(zhì)。臨床上特別是消化內(nèi)、外科及病理科亟需盡快掌握上述內(nèi)容，與時俱進(jìn)，更新觀念，進(jìn)一步規(guī)范多學(xué)科討論的共同語言，有利于更好地開展相關(guān)亞專業(yè)的診療服務(wù)。