宋娟娟，劉延晴，林巖松

1.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，北京100730；

2.北京大學(xué)國(guó)際醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，北京 102206

131I治療作為分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid carcinoma，DTC）術(shù)后的重要輔助治療手段，在一定程度上降低了中高危DTC患者的復(fù)發(fā)及死亡風(fēng)險(xiǎn)［1］。2015版美國(guó)甲狀腺學(xué)會(huì)（American Thyroid Association，ATA）指南首次提出了治療反應(yīng)評(píng)估體系（response-to-therapy assessment system，RTAS），這一評(píng)估體系納入了甲狀腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）、抗甲狀腺球蛋白抗體（antithyroglobulin antibody，TgAb）等血清生化評(píng)估指標(biāo)，以及頸部超聲、診斷性全身顯像（diagnostic whole body scan，Dx-WBS）、胸部CT等影像學(xué)指標(biāo)［2］。并將患者的轉(zhuǎn)歸分為4種：最佳治療反應(yīng)（excellent response，ER）、生化不完全緩解（biochemical incomplete response，BIR）、不確切反應(yīng)（indeterminate response，IR）及結(jié)構(gòu)性療效不佳（structural incomplete response，SIR）。研究顯示達(dá)到ER的患者，其10年復(fù)發(fā)率為1%～4%，死亡風(fēng)險(xiǎn)低于1%，而非最佳反應(yīng)（non-excellent response，NER），尤其是存在SIR者死亡風(fēng)險(xiǎn)達(dá)11%～50%，復(fù)發(fā)率達(dá)50%～85%；此評(píng)估體系可實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)反映患者的病情，為后續(xù)治療及隨訪策略制定提供更為客觀的依據(jù)。目前，有關(guān)這一評(píng)估體系在131I治療后短期評(píng)估的報(bào)道較少。本研究回顧性分析2015年1月—2017年1月納入中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科低劑量131I（1 110 MBq）清甲治療的中低危DTC患者，觀察131I治療后6～12個(gè)月的短期治療反應(yīng)，并探討影響其短期臨床轉(zhuǎn)歸的因素。

1 資料和方法

1.1 一般資料

回顧性分析2015年1月—2017年1月在中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科就診的DTC患者625例，依據(jù)ATA指南復(fù)發(fā)危險(xiǎn)分層體系及入組標(biāo)準(zhǔn)納入低中?；颊?66例（低危144例，中危為12例），其中男性50例，女性116例，男女比例為1.0∶2.3，年齡18～66（39.61±10.23）歲。入組患者需符合以下標(biāo)準(zhǔn)：① 甲狀腺全切或次全切術(shù)后；② 無(wú)影像學(xué)及組織病理學(xué)確診的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；③ 所有患者均具備1次131I低劑量清甲治療前及治療后6～12個(gè)月內(nèi)刺激性Tg（stimulated Tg，sTg）、促甲狀腺激素（thyrotropin，TSH）、TgAb等血清學(xué)檢查及超聲、Dx-WBS等影像學(xué)檢查；④ 所有患者經(jīng)131I治療前評(píng)估均無(wú)明確殘存及復(fù)發(fā)病灶，擬行清甲治療，參照國(guó)內(nèi)外指南，經(jīng)知情同意后給予1 100 MBq低劑量131I清甲。本研究患者均簽署知情同意書(shū)并經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

131I治療前準(zhǔn)備：患者治療前未服或停服左旋甲狀腺素使TSH升高＞30 mU/L，停藥同時(shí)低碘飲食3～4周。治療前所有患者均行血清學(xué)檢測(cè)（TSH、Tg及TgAb），經(jīng)131I治療后72 h口服左旋甲狀腺素抑制治療，給藥劑量按照2.0～2.2 μg/kg，6～12個(gè)月后停用左旋甲狀腺素并行血清學(xué)檢查及131I Dx-WBS。

1.2 療效分組

參照2015年ATA指南，根據(jù)治療后sTg測(cè)定、Dx-WBS檢查、頸部超聲及其他影像學(xué)檢查，分為兩組：Dx-WBS、頸部超聲及其他影像學(xué)陰性、sTg＜1 ng/mL為ER組，共127例；sTg≥1 ng/mL和（或）影像學(xué)陽(yáng)性者為NER組，共39例；且sTg檢測(cè)均無(wú)TgAb干擾，所有TgAb均≤115 U/mL。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件，組間比較采用t檢驗(yàn)、Mann-Whitney U秩和檢驗(yàn)及χ2檢驗(yàn)，對(duì)比患者的性別、年齡、腫瘤大小、是否包膜侵犯、多灶性、TNM分期及清甲治療前sTg（preablative sTg，ps-Tg）；采用Logistic回歸分析影響清甲療效轉(zhuǎn)歸的因素；應(yīng)用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線評(píng)估ps-Tg預(yù)測(cè)131I治療后短期臨床轉(zhuǎn)歸的價(jià)值，并設(shè)定最佳臨界值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 ER組與NER組一般臨床病理學(xué)特征對(duì)比

166例患者中，清甲治療后達(dá)到ER狀態(tài)者127例，NER者39例，ER率為76.5%（127/166）。2組患者臨床資料見(jiàn)表1，治療后短期隨訪ER組ps-Tg明顯低于NER組（U=2 479，P＜0.05），且性別、年齡差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，男性及年齡稍小者更易出現(xiàn)NER；其余指標(biāo)（腫瘤大小、包膜侵犯、多灶性及TNM分期）兩組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。

表 1 2組患者臨床病理特征比較Tab. 1 Comparison of clinicopathologic features between the two groups

2.2 131I清甲治療后短期轉(zhuǎn)歸影響因素分析

Logistic多因素回歸分析結(jié)果顯示，131I治療后短期的療效反應(yīng)與性別（P=0.047）、年齡（P=0.008）、腫瘤大小（P=0.003）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目（P=0.000）、多灶性（P=0.043）及ps-Tg水平（P=0.026）有關(guān)，而與包膜侵犯（P=0.452）無(wú)關(guān)（表2）。

表 2 多因素分析結(jié)果Tab. 2 Results of multiple linear regression analysis

2.3 Ps-Tg值預(yù)測(cè)清甲治療后短期臨床轉(zhuǎn)歸

進(jìn)一步采用ROC曲線分析顯示，預(yù)測(cè)清甲治療后短期內(nèi)是否達(dá)到ER狀態(tài)的ps-Tg臨界值為2.0ng/mL，其靈敏度和特異度分別為83.5%和70.0%（圖1）。

圖 1 Ps-Tg水平與清甲治療后短期臨床轉(zhuǎn)歸關(guān)系的ROC曲線Fig. 1 The ROC curves of ps-Tg values in predicting the shortterm therapeutic response

3 討 論

本研究探討了中低危人群經(jīng)低劑量131I治療后短期的療效反應(yīng)（中位隨訪時(shí)間7.5個(gè)月），經(jīng)實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)評(píng)估達(dá)到ER狀態(tài)者達(dá)76.5%。有研究顯示，ER狀態(tài)下疾病的復(fù)發(fā)率及相關(guān)死亡率極低（1%～4%）［2］，因此，可相應(yīng)減少該部分患者的后續(xù)隨訪頻率，這將降低此類(lèi)患者對(duì)疾病的焦慮狀態(tài)，及時(shí)減輕其精神壓力。值得注意的是，仍有高達(dá)23.5%的患者未達(dá)到ER狀態(tài)（即NER狀態(tài)），提示初始評(píng)估僅為清甲，不代表其后續(xù)的無(wú)疾病狀態(tài)，對(duì)于這部分患者仍需給予較高的關(guān)注，持續(xù)的隨訪觀察其血清學(xué)及影像學(xué)指標(biāo)，進(jìn)一步密切隨訪。為探索哪些因素會(huì)影響患者的療效及預(yù)后，我們對(duì)比了2組患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)ER組ps-Tg水平明顯低于NER組，進(jìn)一步Logistic回歸分析顯示，ps-Tg水平、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目、性別、年齡及多灶性均為影響清甲短期療效的相關(guān)因素。

Ps-Tg水平已成為監(jiān)測(cè)腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的重要指標(biāo)［3-5］，本研究結(jié)果提示，清甲治療后NER組ps-Tg水平顯著高于ER組，說(shuō)明ps-Tg水平低者更易達(dá)到ER狀態(tài)。Tg是由甲狀腺濾泡細(xì)胞分泌的組織特異性球蛋白，ps-Tg水平與術(shù)后殘余甲狀腺組織和（或）殘存腫瘤組織成正比，高ps-Tg水平提示較多的術(shù)后殘余甲狀腺組織和（或）殘存腫瘤組織［6］。有研究顯示，約1 g甲狀腺組織和（或）腫瘤組織產(chǎn)生2～10 ng/mL的ps-Tg［7-8］，因此，術(shù)后殘余甲狀腺組織越少，Tg水平越低，而清甲治療效果越佳［9-10］，故ps-Tg水平低者經(jīng)清甲后出現(xiàn)ER者較多。

通過(guò)ROC曲線進(jìn)一步分析，可以得到ps-Tg水平預(yù)測(cè)清甲治療后短期轉(zhuǎn)歸的最佳臨界值為2.0 ng/mL，其靈敏度和特異度達(dá)到83.5%和70.0%。這一臨界值與我們前期13.8 ng/mL判斷清甲療效的臨界值相差較遠(yuǎn)［11］，主要與納入研究人群的不同有關(guān)，前期入組人群包括了高危患者，而本研究則主要納入中低危患者，也是對(duì)前期研究的進(jìn)一步細(xì)化及補(bǔ)充，因此，本研究將有助于核醫(yī)學(xué)科醫(yī)師通過(guò)ps-Tg值提前預(yù)測(cè)中低?；颊咧委熀蟮霓D(zhuǎn)歸情況。而對(duì)于ps-Tg值＞2.0 ng/mL的患者是否給予更加積極的治療如適當(dāng)增加131I清甲治療劑量，以期早期達(dá)到良好的生存狀態(tài)，還需要進(jìn)一步探討。

腫瘤大小及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目亦是本研究中影響患者達(dá)到ER的主要因素。這與前期研究一致，腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與疾病預(yù)后及死亡風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)［12］。腫瘤越大，預(yù)后相對(duì)越差，而腫瘤越小，清甲治療后越易達(dá)到ER［12-15］。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目對(duì)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及清甲治療后臨床轉(zhuǎn)歸具有預(yù)測(cè)價(jià)值，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目越多，清甲治療后更易出現(xiàn)較差的臨床轉(zhuǎn)歸［12，16-17］。提示對(duì)于腫瘤體積較大、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目較多的患者應(yīng)進(jìn)行更加積極地監(jiān)測(cè)與治療。

此外，本研究還發(fā)現(xiàn)，男性、低齡及多灶性亦是影響患者經(jīng)131I清甲治療短期內(nèi)達(dá)到ER的因素。而既往研究顯示，性別、年齡及多灶性尚不能確定與達(dá)到ER有關(guān)［11，13，18］，分析原因主要與確定隨訪療效時(shí)間不同有關(guān)，既往研究多以2年為截點(diǎn)，而本研究觀察的是短期療效反應(yīng)（6～12個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為7.5個(gè)月），提示這三者對(duì)短期療效反應(yīng)影響較大，隨著時(shí)間推移及131I治療的持續(xù)作用，轉(zhuǎn)變?yōu)榉窍嚓P(guān)因素的可能性較大。

綜上所述，3/4的中低?；颊呓?jīng)低劑量131I治療后短期內(nèi)可達(dá)到ER，ps-Tg水平、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目、性別、年齡及多灶性均為影響患者治療后短期轉(zhuǎn)歸的因素，且以ps-Tg值2.0 ng/mL為臨界點(diǎn)有助于治療前預(yù)判短期療效反應(yīng)，可為臨床決策提供輔助依據(jù)。