定量體外診斷試劑臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)方法探討

摘要：為不斷提高臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制水平， 筆者結(jié)合實(shí)際工作中的經(jīng)驗(yàn)， 歸納、總結(jié)了體外診斷試劑臨床試驗(yàn)的關(guān)鍵點(diǎn)，基于此，本文根據(jù)實(shí)際情況論述了定量體外診斷試劑臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)方法分析以及質(zhì)量控制措施。

關(guān)鍵詞：體外診斷試劑;臨床試驗(yàn);統(tǒng)計(jì)

1、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)選擇要求

體外診斷試劑的臨床試驗(yàn)（包括與已上市產(chǎn)品進(jìn)行的比較研究試驗(yàn)）是指在相應(yīng)的臨床環(huán)境中，對(duì)體外診斷試劑的臨床性能進(jìn)行的系統(tǒng)性研究。

自2019年1月1日起，醫(yī)療器械（包括體外診斷試劑）臨床試驗(yàn)申辦者應(yīng)當(dāng)選取已經(jīng)在備案系統(tǒng)備案的醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，按照《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（食品藥品監(jiān)管總局國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委令第25號(hào)）和《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》（食品藥品監(jiān)管總局令第5號(hào)）的有關(guān)要求開(kāi)展臨床試驗(yàn)。

臨床試驗(yàn)單位應(yīng)具有相適應(yīng)的專業(yè)技術(shù)人員、儀器設(shè)備、場(chǎng)地等，除特殊使用目的體外診斷試劑外，臨床試驗(yàn)都應(yīng)于相適應(yīng)的臨床科室開(kāi)展，以確保整個(gè)臨床試驗(yàn)?zāi)軌蛴行ы樌_(kāi)展。

2、倫理審查方面要求

臨床試驗(yàn)必須符合赫爾辛基宣言的倫理學(xué)準(zhǔn)則，必須獲得臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)的同意。研究者應(yīng)考慮臨床試驗(yàn)用樣本，如血液、羊水、胸水、腹水、組織液、胸積液、組織切片、骨髓等的獲得或試驗(yàn)結(jié)果對(duì)受試者的風(fēng)險(xiǎn)性，應(yīng)提交倫理委員會(huì)的審查意見(jiàn)及受試者的知情同意書(shū)。對(duì)于例外情況，如客觀上不可能獲得受試者的知情同意或該臨床試驗(yàn)對(duì)受試者幾乎沒(méi)有風(fēng)險(xiǎn)，可經(jīng)倫理委員會(huì)審查和批準(zhǔn)后免于受試者的知情同意。受試者的權(quán)益、安全和健康必須高于科學(xué)和社會(huì)利益。為受試者保密，尊重個(gè)人隱私。防止受試者因檢測(cè)結(jié)果而受到歧視或傷害。

3、定量體外診斷試劑臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)方法分析

3.1、偏倚估計(jì)

把允許誤差范圍內(nèi)的限值和醫(yī)學(xué)決定水平預(yù)期間的可信區(qū)域進(jìn)行對(duì)比，可以看出規(guī)定的允許誤差的限值要大于預(yù)期偏倚可信區(qū)間的限值[2]。實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)是可以被接受的。但如果該允許誤差的限值小于預(yù)期偏倚可信區(qū)間的限值，那么實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)是不可以被接受的。

3.2、Bland-Altman

Bland-Altman 主要是以均值做橫軸，差值來(lái)做縱軸，運(yùn)用兩者數(shù)據(jù)的均值和差值來(lái)做散點(diǎn)圖。在計(jì)算插值的均值及差值的分布范圍時(shí)，應(yīng)該將百分之九十五的差值歸為一致性的界限范圍內(nèi)。因此我們應(yīng)詳細(xì)的研究分析一致性界限和散點(diǎn)分布位置。與臨床可接受的界限值進(jìn)行比對(duì)。達(dá)到一致才能被臨床所認(rèn)可。兩種方法的一致性也比較好可以互相交換。但是根據(jù)檢測(cè)項(xiàng)目的不一樣，那么所用的方法也要根據(jù)實(shí)際情況進(jìn)行變通，根據(jù)臨床可接受范圍的界限值不一樣，其余預(yù)期所用的用途有關(guān)，從而可以對(duì)照室間質(zhì)評(píng)的規(guī)定。如果本量不大， 受到抽樣誤差的影響，可以考慮LoA 的LoA CI。臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)分析不僅只是用兩種試劑的結(jié)果差值反映一致性。另外還可以利用差值和均值的百分比來(lái)對(duì)其進(jìn)行Bland-Altman 研究。因其測(cè)試結(jié)果的差值及比值試劑都與測(cè)量值。有所關(guān)聯(lián)，所以兩差值和比值的均值應(yīng)為橫坐標(biāo)。Bland-Altman 方法在使用分析期間必須要注意很多方面，其應(yīng)用條件是非常重要的一個(gè)點(diǎn)。首先兩者的測(cè)量結(jié)果的差值都應(yīng)該順應(yīng)其正態(tài)的分布。在這里差值不會(huì)受測(cè)試結(jié)果變化的擴(kuò)大產(chǎn)生變化。進(jìn)行一致性分析的時(shí)候，通常情況下不提議通過(guò)檢驗(yàn)來(lái)評(píng)估試劑的檢測(cè)結(jié)果中的一致性。利用配對(duì)t 檢驗(yàn)對(duì)于其差異性進(jìn)行測(cè)檢，這并不是對(duì)于一致性的檢驗(yàn)標(biāo)志。不過(guò)配對(duì)t 的檢驗(yàn)比較主要的一個(gè)點(diǎn)是用來(lái)比較均數(shù)的差異?？梢院苊鞔_的看出，它只能反映總體均數(shù)相同的可能性，但是不能反映數(shù)據(jù)的一致性，就算對(duì)于系統(tǒng)的誤差反映強(qiáng)烈，也無(wú)法很?chē)?yán)謹(jǐn)?shù)臋z測(cè)出隨機(jī)的誤差。

3.3、相關(guān)性分析

在進(jìn)行相關(guān)性分析的前提工作是要對(duì)離群值進(jìn)行檢驗(yàn)，離群值的規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)是不能超過(guò)2.5%。通常用散點(diǎn)圖來(lái)輔助分析相關(guān)的分析，我們可以把考核試劑的每次測(cè)定值作為Y 軸，對(duì)比試劑測(cè)定值作為X 軸來(lái)作散點(diǎn)圖進(jìn)行分析。線性相關(guān)系數(shù)反映的是兩變量線性關(guān)系的密切程度，無(wú)法評(píng)價(jià)兩系統(tǒng)的隨機(jī)誤差和系統(tǒng)誤差。 線性范圍太短，則停止評(píng)價(jià)，如若超出線性則要?jiǎng)h除非線性段，在線性范圍內(nèi)的可以增加分段統(tǒng)計(jì)。

3.4、回歸分析

在對(duì)回歸分析時(shí)通常采用的方法是直線回歸分析，Deming 回歸和Passing-Bablok 回歸，這三種方法的特點(diǎn)是方程的基本形式都一致。以前的回歸分析都是正太分布的，這樣分布是為了更好的觀察到對(duì)照試劑有無(wú)無(wú)明顯的系統(tǒng)誤差，如果試劑存在誤差或?qū)е虏荒軡M足最小二乘法估計(jì)的條件時(shí)，可選擇采用Deming 回歸法。Deming 回歸法，考慮到了試劑的誤差，假設(shè)試劑的標(biāo)準(zhǔn)差比值恒定。如果是異常值相差較多的可選用Passing-Bablok 法。

3.5、配對(duì)t 檢驗(yàn)或配對(duì)符號(hào)秩和檢驗(yàn)

定量體外診斷試劑臨床試驗(yàn)一般采用對(duì)比系統(tǒng)和試驗(yàn)系統(tǒng)對(duì)同一個(gè)樣本進(jìn)行檢測(cè)，可采用配對(duì)設(shè)計(jì)定量資料。配對(duì)設(shè)計(jì)定量資料分為配對(duì)t 檢驗(yàn)或Wilcoxon配對(duì)符號(hào)秩和檢驗(yàn)，配對(duì)t 檢驗(yàn)是對(duì)2 種檢測(cè)系統(tǒng)檢驗(yàn)結(jié)果差值的總體均數(shù)是否為0 的檢驗(yàn)，配對(duì)秩和檢驗(yàn)是對(duì)2 種檢測(cè)系統(tǒng)檢驗(yàn)結(jié)果的差值的總體中位數(shù)是否為0 的檢驗(yàn)。當(dāng)檢驗(yàn)結(jié)果的差值符合正態(tài)分布時(shí)可采用配對(duì)t 檢驗(yàn)， 當(dāng)差值結(jié)果偏離正態(tài)分布較大時(shí)可采用Wilcoxon 配對(duì)符號(hào)秩和檢驗(yàn)。配對(duì)t 檢驗(yàn)主要檢驗(yàn)的是2 個(gè)檢驗(yàn)系統(tǒng)的系統(tǒng)誤差是否有差異，是對(duì)“差異”的檢驗(yàn)，對(duì)系統(tǒng)誤差敏感，對(duì)隨機(jī)誤差不敏感，不能解決一致性問(wèn)題。配對(duì)符號(hào)秩和檢驗(yàn)省略了具體的值，只是對(duì)樣本進(jìn)行排序，適用范圍廣，但檢驗(yàn)效率不如配對(duì)t 檢驗(yàn)高。當(dāng)假設(shè)檢驗(yàn)H0不真時(shí)，配對(duì)符號(hào)秩和檢驗(yàn)犯第二類錯(cuò)誤的可能性大于配對(duì)t 檢驗(yàn)。

4、結(jié)論

在臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析方法有很多種，但是每種分析方法都有特殊的局限性，在定量體外診斷試劑臨床一致性評(píng)價(jià)過(guò)程中，研究人員應(yīng)充分了解各種統(tǒng)計(jì)方法的優(yōu)缺點(diǎn)和使用條件，兼顧系統(tǒng)誤差和隨機(jī)誤差對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的影響，結(jié)合產(chǎn)品臨床檢測(cè)意義，確定統(tǒng)計(jì)方法。

參考文獻(xiàn)：

[1]陳曉云，張倩，王思潔，樊民勝，劉勝.臨床檢驗(yàn)血樣本科研再利用的倫理考量[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)倫理學(xué)，2016