羅梅 魏紹斌 黃利 陳薇 張艷宏

(1 成都中醫(yī)藥大學(xué)，成都 610075；2 成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，成都 610075；3 成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬重慶市中醫(yī)醫(yī)院，重慶 400023；4 北京中醫(yī)藥大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心，北京 100029；5 中國中醫(yī)科學(xué)院，北京 100700)

盆腔炎性疾病(pelvic inflammatory disease,PID) 既往稱“急性盆腔炎”，是上生殖道及其周圍組織的一類感染性疾病[1]。目前PID全球發(fā)病率約2%～12%[2-4]，區(qū)域性住院率約63.3/10萬(95%CI60.8～65.9)[5]。同時，18%的PID患者可遺留慢性盆腔疼痛，10%～20%可繼發(fā)不孕，嚴(yán)重影響了生育年齡婦女的生殖健康和生活質(zhì)量[6-7]。PID急性期西醫(yī)治療推薦以足療程廣譜抗生素為主[2,8-9]，抗生素在短期內(nèi)對PID有確切療效，但在減少后遺癥、預(yù)防復(fù)發(fā)等方面優(yōu)勢尚不足。中醫(yī)理論認(rèn)為，盆腔炎性疾病發(fā)病以濕熱入侵、熱毒感染為主，關(guān)鍵病機(jī)為濕熱、濕毒或熱毒與血搏結(jié)。康婦消炎栓作為治療PID常用中成藥，目前已有多篇該藥聯(lián)合抗生素與單用抗生素相比治療PID的臨床試驗(yàn)量臨床研報道過康婦栓本藥聯(lián)合素使用可有效地緩解PID急性期癥狀，并可在一定程度上改善PID遠(yuǎn)期預(yù)后[10]，但聯(lián)合用藥的有效性和安全性尚無統(tǒng)一定論，也尚未見針對此主題的系統(tǒng)評價及Meta分析報道。本研究旨在對近年來康婦消炎栓聯(lián)合抗生素治療PID的臨床療效和安全性進(jìn)行系統(tǒng)評價，以期為臨床合理優(yōu)選中成藥聯(lián)合素有效治療期患者提供證依證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究類型

隨機(jī)對照試驗(yàn)(randomized controlled trial,RCT)。

1.2 研究對象

診斷為盆腔炎性疾病(急性盆腔炎)的患者，診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2015年美國疾病控制與預(yù)防中心(Centers for Disease Control and Prevention,CDC)《盆腔炎性疾病預(yù)防和診治指南》[2]、《中華婦產(chǎn)科學(xué)》(第3版)[11]、《婦產(chǎn)科學(xué)》教材(第8版)[12]擬定。

1.3 干預(yù)措施

治療組為康婦消炎栓聯(lián)合抗生素，對照組為同種抗生素或安慰劑?？股胤N類限定為美國CDC(2015版)所推薦治療急性盆腔炎的藥物，療程、劑量不限。

1.4 結(jié)局指標(biāo)

①臨床治愈率；②腹痛緩解時間；③抗生素使用時間；④細(xì)菌清除率；⑤不良反應(yīng)；⑥復(fù)發(fā)率。

1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)

①干預(yù)措施為康婦消炎栓聯(lián)合其他中成藥、湯劑或中醫(yī)外治法如針刺、外敷、微波等治療文獻(xiàn)；②盆腔炎性疾病合并盆腔膿腫、盆腔腹膜炎，或感染性休克的重癥PID患者。

1.6 文獻(xiàn)檢索及資料提取

電子檢索Cochrane Lib、Medline、Embase、CBM、中國知網(wǎng)(CNKI)、VIP和Wanfang數(shù)據(jù)庫，以及WHO International Clinical Trials Registry Platform (http://www.who.int/ictrp/en/)、Clinical Trials.gov (https://www.clinicaltrials.gov/)、Chinese Clinical Trial Registry (http://www.chictr.org.cn/)，檢索時限自建庫起至2018年9月。中文檢索詞包括急性盆腔炎、盆腔炎性疾病、婦人腹痛、康婦消炎栓等；英文檢索詞包括Pelvic inflammatory disease、PID、Adnexiis、Traditional Chinese Medicne、Kangfuxiaoyan Suppository等，文獻(xiàn)的發(fā)表類型及語種不限。同時，從已查閱文章所附參考文獻(xiàn)中手檢可能漏查的文獻(xiàn)。由兩位評價員(LM和HL) 根據(jù)預(yù)先設(shè)計(jì)的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選和提取數(shù)據(jù)。

1.7 納入研究量偏倚風(fēng)險評價

兩位評價員(LM和HL)根據(jù)“Cochrane系統(tǒng)評價員手冊”[13]的標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立評估研究的偏倚風(fēng)險，并對≥10的研究研究繪制漏斗圖以評價發(fā)表偏倚。

1.8 數(shù)據(jù)分析

采用RevMan 5.3進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析[14]。分類變量采用相對危險度(RR)、連續(xù)性變量采用標(biāo)準(zhǔn)化均值差度(SMD) 作為效應(yīng)指標(biāo)，采用t2和Chi2統(tǒng)計(jì)來分析研究結(jié)果之間的異質(zhì)性(檢驗(yàn)水平設(shè)為α=0.05)，并結(jié)合I2判斷異質(zhì)性的大小。如果I2≥50%，選用隨機(jī)效應(yīng)模型，如仍存在顯著的臨床異質(zhì)性，則進(jìn)行亞組分析或僅描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索和篩選結(jié)果

初檢文獻(xiàn)1412篇，剔重后獲得 1034篇，經(jīng)逐層篩選最終納入 25 項(xiàng) RCT 進(jìn)行定量分析25篇(2009—2018年)[15-39]。文獻(xiàn)篩選流程見PRISMA流程圖(圖1)。

2.2 納入研究基本特征與方法學(xué)質(zhì)量評價

圖1 PRISMA檢索流程圖Fig.1 PRISMA screening flow chart

25項(xiàng)RCT共包括4102名患者(治療組2080人，對照組2022人)。12項(xiàng)研究[17-18,22,26,28,30-32,34-37]干預(yù)措施為康婦消炎栓+莫西沙星，兩項(xiàng)研究[29,38]為康婦消炎栓+阿奇霉素，5項(xiàng)研究[16,23-24,33,39]為康婦消炎栓聯(lián)合(喹諾酮類+喹氯酮酮類抗生素，其余5項(xiàng)研究為康婦消炎栓聯(lián)合頭孢菌素或(氨芐西林+喹氯酮酮類抗生素，抗生素療程7～14d，康婦消炎栓療程14～30d。13項(xiàng)研究[16,18,23,25,28-29,31-34,36-37,39]報道了與中西藥聯(lián)合使用有關(guān)良反應(yīng)事件，納入研究特征見表1。

納入的25項(xiàng)RCT中，5項(xiàng)研究[17,23-24,36,38]描述了隨機(jī)分配方法，其余研究僅有隨機(jī)字樣；所有研究均不清楚是否采用盲法及分配隱藏。納入研究方法學(xué)質(zhì)量征見表1，納入研究偏倚風(fēng)險評價見表2。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 臨床治愈率

25項(xiàng)研究(n=4102) 均報道了臨床治愈率[15-39]，隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示：康婦消炎栓聯(lián)合抗生素組(以下稱聯(lián)合組) 臨床治愈率高于單用抗生素組，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.43,(95%CI1.31～1.56),I2=38%,P<0.00001]。根據(jù)不同抗生素對照組行亞組分析顯示：聯(lián)合組臨床治愈率均高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)意義，各抗生素治療方案的亞組之間無明顯差異(P=0.93)(圖2)。漏斗圖顯示左右兩側(cè)不對稱，存在一定發(fā)表偏倚。

2.3.2 腹痛癥狀緩解時間

共納入5項(xiàng)研究(n=1766)，隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示聯(lián)合組療后腹痛癥狀緩解時間短于單用抗生素組[SMD=-1.65,(95%CI-2.27,-1.04),I2=95%,P<0.00001]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖3)。

表1 納入研究基本特征Tab.1 Characteristics of included studies [ordered by study ID]

2.3.3 抗生素使用時間

共納入4項(xiàng)研究(n=490)，隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示：聯(lián)合組療程短于對照組[SMD=-1.60,(95%CI-2.62,-0.58);I2=96%,P=0.002]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖4)。

2.3.4 生殖道分泌物細(xì)菌清除率

僅1項(xiàng)研究報道了生殖道(陰道、子宮頸)分泌物細(xì)菌清除率[38]，Meta分析結(jié)果顯示：大腸埃希菌清除率[RR=1.12,(95%CI0.87～1.46),P=0.38]，表皮葡萄球菌清除率[RR=1.52,(95%CI0.96～2.39),P=0.07]，糞腸球菌清除率[RR=1.19,(95%CI0.75～1.88),P=0.47]，金葡菌清除率[RR=1.37,(95%CI0.74～2.54),P=0.31]，表明兩組藥物治療各類細(xì)菌清除率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3.5 復(fù)發(fā)率

共納入7項(xiàng)研究(n=738)，固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示：聯(lián)合組患者停藥后隨訪1年內(nèi)復(fù)發(fā)率略低于單用抗生素組[RR=0.22,(95%CI0.12～0.41),n=738,I2=0,P<0.00001)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖5)。

2.3.6 不良反應(yīng)

13項(xiàng)研究[16,18,23,25,28-29,31-34,36-37,39]報道了與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)，兩組治療后均未報道肝腎功能異常，Meta分析結(jié)果顯示聯(lián)合組不良反應(yīng)總發(fā)生率較單用抗生素組略低[RR=0.53,(95%CI0.38～0.74),n=2472,I2=0,P=0.0002)，亞組分析顯示：兩組用藥胃腸道不良反應(yīng)比較[RR=0.85,(95%CI0.53～1.34),P=0.48]、頭暈發(fā)生率比較[RR=0.44,(95%CI0.16～1.24),P=0.12]、上腹部不適發(fā)生率比較[RR=0.22,(95%CI0.04～1.30),P=0.09]，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 納入研究偏倚風(fēng)險評價Tab.2 Risk of bias:Each risk of bias item for included trails.

3 討論

目前，急性盆腔炎的多微生物學(xué)病因已明確，廣譜抗菌、足療程的抗生素治療方案已成為規(guī)范治療PID(急性盆腔炎) 的原則之一[2,9]。盡管PID的全球發(fā)病率逐年下降，但與PID相關(guān)的不良生殖結(jié)局(不孕癥，異位妊娠和慢性盆腔疼痛) 及復(fù)發(fā)性感染結(jié)局尚未有效解決[2,9]，據(jù)報道在抗生素療程結(jié)束后，18%的PID患者可遺留慢性盆腔疼痛，10%～20%可繼發(fā)不孕[6-7,9]。此外，臨床上仍存在不合理使用廣譜抗生素現(xiàn)象，增加了PID人群發(fā)生不良反應(yīng)、菌群紊亂甚至細(xì)菌耐藥的風(fēng)險[40-41]。在規(guī)范抗生素治療急性PID的同時，如何快速有效緩解PID急性期盆腔疼痛、減少輸卵管炎性不孕及慢性盆腔疼痛等后遺癥是臨床研究亟待解決的疑難問題之一。中醫(yī)學(xué)經(jīng)上千年臨床運(yùn)用驗(yàn)證，在防治感染性疾病方面確有良效，現(xiàn)代學(xué)者認(rèn)為中藥對于抗菌有其獨(dú)特的優(yōu)勢[42]。 康婦消炎栓由苦參、敗醬草、紫花地丁、蒲公英、蘆薈、豬膽粉等8味中藥組成，具有清熱解毒、利濕散結(jié)的功效?，F(xiàn)代藥理研究表明，組成康婦消炎栓的單味中藥和中藥復(fù)方制劑體外抑菌實(shí)驗(yàn)顯示出較好的抑菌、抗炎作用[43]實(shí)驗(yàn)表明該藥動物實(shí)驗(yàn)表明其對盆腔炎性疾病模型大鼠有一定抗炎、鎮(zhèn)痛作用[43,47]。 同時，由于該藥獨(dú)特的直腸給藥方式，藥物有效成分經(jīng)直腸黏膜吸收后直接作用于盆腔病變部位，又可避免苦寒清熱藥物口服對胃腸道的刺激，體現(xiàn)了中醫(yī)外治法的優(yōu)勢。當(dāng)前臨床研究表明，在PID急性期應(yīng)用康婦消炎栓作為抗生素的輔助藥物進(jìn)行中西醫(yī)結(jié)合治療，可獲得較高的臨床治愈率和更低的慢性盆腔疼痛后遺癥發(fā)生率[17,23]，但在PID急性期治療中何時開始中西醫(yī)結(jié)合治療，及聯(lián)合用藥的安全性仍存在爭議，尚未有足夠的臨床證據(jù)支持。

圖2 康婦消炎栓聯(lián)合抗生素與抗生素臨床治愈率森林圖Fig.2 Kangfuxiaoyan suppository combined with antibiotics vs antibiotics clinical cure rate forest plot

本研究系統(tǒng)地評價了康婦消炎栓聯(lián)合抗生素與單用抗生素對比治療PID的有效性和安全性。共納入25篇文獻(xiàn)(n=4102)，結(jié)果顯示：抗生素(7～14d療程)聯(lián)合康婦消炎栓(14～30d療程)的短期臨床治愈率(61.6%)高于單用抗生素組(41.1%，但CDC報道的匯總臨床治愈率高于本研究結(jié)果(75%～99%)，這可能與本研究納入 RCT 的樣本量均較小有關(guān))[2]高于本研究結(jié)果(75%～99%)[2]，這可能研究單個納CT研究的樣本量均較小有關(guān)；本研究中腹痛緩解時間及抗生素使用療程均短于單用抗生素組，停藥后3～9個月匯總復(fù)發(fā)率較單用抗生素組更低，但兩組藥物細(xì)菌清除率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明在治療PID同時聯(lián)合康婦消炎栓輔助治療的優(yōu)勢主要在于促進(jìn)臨床癥狀緩解，降低復(fù)發(fā)率；在安全性評價中，治療后兩組均未出現(xiàn)肝腎功能異常以及其他罕見不良反應(yīng)，聯(lián)合用藥組胃腸道不良反應(yīng)、頭暈等較單用抗生素組略低。

圖3 腹痛癥狀緩解時間森林圖Fig.3 Abdominal pain symptom relief time forest plot

圖4 抗生素使用時間森林圖Fig.4 Antibiotic use time forest plot

圖5 康婦消炎栓聯(lián)合抗生素與抗生素復(fù)發(fā)率比較的森林圖Fig.5 Kangfuxiaoyan suppository combined with antibiotic vs antibiotic relapse rate forest plot

本研究的局限性：①缺乏高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)研究，納入研究均存在不同程度的方法學(xué)質(zhì)量缺陷。如未描述正確的隨機(jī)方法，僅有隨機(jī)字樣、未描述盲法等，令納入的RCT均存在較高的偏倚風(fēng)險(risk of bias)。此外，多數(shù)RCT未采用統(tǒng)一的診斷和療效評價標(biāo)準(zhǔn)、藥物療統(tǒng)一等，結(jié)局指標(biāo)量化不規(guī)范，加上研究間的異質(zhì)性等，可能影響Meta分析結(jié)果的可靠性；②所有納入的RCT研究都在中國大陸地區(qū)開展并在中文期刊上發(fā)表，受地域和語言局限，可能存在報告偏倚；③由于隨機(jī)證據(jù)有限，尚未見運(yùn)用本藥針對性治療PID常見病原體(如衣原體、淋球菌等)的RCT研究。

現(xiàn)有證據(jù)表明，康婦消炎栓聯(lián)合抗生素治療盆腔炎性疾病可提高臨床治愈率，并能縮短腹痛癥狀緩解時間，降低盆腔炎性疾病復(fù)發(fā)率，表明康婦消炎栓輔助抗生素治療急性盆腔炎可有更多的臨床獲益，且未增加不良反應(yīng)發(fā)生率。然而，由于納入研究方法學(xué)質(zhì)量普遍偏低，該結(jié)論需通過未來大樣本、高質(zhì)量RCT證據(jù)以證實(shí)，同時期待更多對不同干預(yù)措施的成本效益和患者生活質(zhì)量的研究。