梁慧 胡詩俊 劉濤 文國強文剛

* 海南省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（?？?570311）

△ 南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院急診科

脊髓小腦共濟失調(diào) 17型（spinocerebellar ataxia 17）是一種少見的常染色體顯性遺傳性小腦共濟失調(diào)，臨床表現(xiàn)類似于亨廷頓病、肌張力障礙與帕金森病等多種疾病[1]。SCA17是由6號染色體上的TATA-box結(jié)合蛋白（TBP）基因編碼區(qū)的CAG/CAA重復數(shù)擴增所致。正常的等位基因為25～40次CAG/CAA，50次或以上CAG/CAA重復數(shù)為完全外顯等位基因，介于43～49次CAG/CAA的等位基因表現(xiàn)為部分外顯（約50%～80%）。到目前為止還不清楚41～42次CAG/CAA重復數(shù)是不是導致本病的低外顯率等位基因，但是近些年陸續(xù)有少許關(guān)于41～42次重復數(shù)所致該病的相關(guān)報道[2,3]。我們報道1例攜帶42次CAG/CAA重復擴增數(shù)的SCA17患者，臨床表現(xiàn)包括帕金森癥狀、進行性加重的共濟失調(diào)、自主神經(jīng)功能損害，類似于多系統(tǒng)萎縮（multiple system atrophy,MSA）-P型起病并逐漸累及多個系統(tǒng)的MSA。

1 資料

患者，女，44歲，因“肢體活動不靈活 2年”于2017年11月3日入住海南省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科。患者于2年前無明顯誘因開始出現(xiàn)左側(cè)肢體活動不靈活及肢體乏力感，伴有左側(cè)肢體抖動，靜止與活動時均出現(xiàn)，同時伴有運動遲緩，外院診斷為“帕金森病”，予“普拉克索及多巴絲肼片”控制癥狀。幾天后因頭暈停用普拉克索，繼續(xù)服用多巴絲肼1個月余，服藥期間癥狀無緩解，后因腎功能損害停用多巴絲肼。患者逐漸出現(xiàn)右側(cè)肢體活動不靈活、面容呆板、行走不便、講話費力等，未診治。5個月前因站立時頭暈及肢體活動不靈癥狀加重在外院診斷為“帕金森疊加綜合征”，未予特殊治療，癥狀逐漸加重，為求進一步診治收入我科?；颊呒韧小把甸g盤突出”病史；否認高血壓、糖尿病等病史；年輕時從事美容行業(yè)，近10年當老板已基本不接觸美容產(chǎn)品；否認接觸毒物、抽煙、喝酒史等；否認服藥史。家族史無特殊。檢查：生命體征平穩(wěn)，心肺腹未見明顯異常。神清，偶見患者突然強笑或強哭，均持續(xù)約1～2 min，構(gòu)音不清，聲音低沉，對答切題，高級智能查體無異常。面具臉，雙側(cè)眼球活動正常，可見有輕度水平及垂直眼震，雙側(cè)瞳孔等大等圓，對光反射靈敏?？诮菬o歪斜，伸舌居中，舌肌震顫，雙側(cè)軟腭上抬可，懸雍垂右偏，咽反射減弱。頸軟，左側(cè)肢體肌力4級，右側(cè)肢體肌力5級，四肢肌張力呈齒輪樣增高，以左側(cè)肢體為主，四肢腱反射活躍，雙側(cè)掌頜反射陽性，左側(cè)Babinski's征陰性，右側(cè)Babinski's征自發(fā)陽性，感覺系統(tǒng)檢查無異常，雙側(cè)輪替試驗、指鼻試驗、跟膝脛試驗均不穩(wěn)，閉目難立征睜閉眼均陽性。

輔助檢查：臥位血壓116 mmHg/75 mmHg，立位（0 min）81 mmHg/48 mmHg，立位（3 min）79 mmHg/44 mmHg；血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、凝血功能、腫瘤標志物、免疫指標、甲亢七項、乳酸、維生素B12、輸血四項、血清銅及銅藍蛋白均未見明顯異常。尿常規(guī)：紅細胞計數(shù) 89個/μL↑、白細胞計數(shù) 1015個/μL↑、細菌 29043個/μL↑；同型半胱胺酸 20.9 μmol/L↑、葉酸 6.30 nmol/L↓。MMSE量表評分29/30分。腹部、頸部血管及心臟彩超未見明顯異常。甲狀腺彩超：甲狀腺右葉低回聲結(jié)節(jié),考慮結(jié)節(jié)性甲狀腺腫。泌尿系彩超及殘余尿示右腎結(jié)石，膀胱內(nèi)殘余尿量約18 mL。頭顱MRI可見全腦萎縮，小腦及腦干萎縮明顯，腦橋可見可疑十字征（圖1）；頸椎MRI未見脊髓變細。

圖1 頭顱MRI腦干可見可疑十字征（黑箭頭所示）

基因檢測（廣州金域醫(yī)學檢驗中心）：MSA的SNCA基因測序未見異常。SCA17相關(guān)基因CAG/CAA重復數(shù)：其中一個為36次，另一個為42次。其他亞型 SCA1、SCA2、SCA3、SCA6、SCA7、SCA8、SCA10、SCA12、齒狀核紅核蒼白球路易體萎縮相應基因及Friedreich’s共濟失調(diào)基因重復片段的重復數(shù)目均在正常范圍。

2 討論

SCA17臨床診斷復雜，頭顱MRI大多數(shù)表現(xiàn)為大腦、小腦和腦干不同程度的萎縮。典型的共濟失調(diào)和構(gòu)音障礙是最突出的臨床表現(xiàn)，其他表現(xiàn)包括人格改變、精神異常、認知障礙和基底節(jié)功能障礙等[4]。因此，SCA17也被定義為類亨廷頓樣疾病。由于SCA17表型與其他神經(jīng)變性疾病如亨廷頓病和其他類型SCA類似，僅憑臨床癥狀來診斷SCA17是十分困難的。SCA17的發(fā)病年齡大約在3～55歲之間，此病發(fā)病年齡在一定程度上與CAG重復次數(shù)有關(guān)，但不如其他的多聚谷氨酰胺疾病如亨廷頓病明顯[5]。發(fā)病年紀較晚及疾病進展程度較慢的溫和表型一般與CAG重復次數(shù)較短（42～44次）有關(guān)，而較長CAG重復次數(shù)的患者臨床表現(xiàn)更嚴重和進展更快。有研究認為SCA17低重復擴增數(shù)更容易引起帕金森樣癥狀而不是共濟失調(diào)。

到目前為止，SCA17病理性CAG重復擴增數(shù)尚未完全明確。許多報道認為43次或以上CAG重復擴增數(shù)為異常范圍，但近期越來越多的研究表明41次和42次CAG重復擴增數(shù)均可致病[6]。MD[7]等報道6例SCA17重復擴增數(shù)42次并以帕金森癥狀為主要表現(xiàn)的患者，起病年齡56～68歲，均無家族史，其中5例患者被診斷為帕金森病，1例患者被診斷為MSA；因此低重復擴增數(shù)SCA17患者（尤其是42次）可能大部分以帕金森樣癥狀起病，符合我們此例患者。LEE[2]等報道了1例CAG重復擴增數(shù)42次患者56歲開始出現(xiàn)構(gòu)音障礙、走路不穩(wěn)、眼球掃視及病理性強哭強笑。DOHERTY[8]等報道1例CAG擴增數(shù)41次患者59歲時以晚發(fā)型共濟失調(diào)起病。和此例患者一樣，上述所報道的SCA17患者均是經(jīng)過了數(shù)年時間且排除其他獲得性或遺傳性運動障礙疾病后才診斷出來的。SCA17廣泛的臨床譜給此病的診斷帶來了一定的難度，在這些病例中雖患者攜帶的CAG重復次數(shù)一樣，但患者的起病年齡和癥狀、疾病的進展過程均不相同。另外，可能低次數(shù)的TBP重復序列表現(xiàn)為不完全外顯率，故大部分患者無相關(guān)追溯的家族史，進而容易導致此病的漏診。

自主神經(jīng)功能障礙是MSA的特點之一，但在多種脊髓小腦共濟失調(diào)中包括SCA17中均有可能存在自主神經(jīng)功能障礙[9]；十字征常見于 MSA，但并非特異性表現(xiàn)，在SCA2、3、7、8和17中均可能出現(xiàn)。LEE等曾報道診斷為SCA17且CAG重復序列為42次的患者中出現(xiàn)與情緒無關(guān)且無法控制的病理性強哭強笑[2]，此例患者亦出現(xiàn)病理性強哭強笑，之前的研究認為病理性強哭強笑是由于大腦-腦橋-小腦通路受損所致，與情緒執(zhí)行能力相關(guān)的小腦結(jié)構(gòu)受損可能導致異常的哭笑。因此，病理性強哭強笑可能是SCA17不典型的臨床表現(xiàn)，可能與小腦和小腦外萎縮有關(guān)。

此例患者定位診斷：患者肢體活動緩慢，四肢肌張力增高、面具臉及運動遲緩，定位在黑質(zhì)紋狀體；患者站立不穩(wěn)，指鼻試驗、跟膝脛試驗欠穩(wěn)準，聲音低沉及眼球震顫定位在小腦；立位血壓較臥位血壓≥30 mmHg/15 mmHg及泌尿系彩超可見殘余尿，定位在自主神經(jīng)功能；雙側(cè)掌頜反射陽性、四肢腱反射活躍，定位在雙側(cè)錐體束。定性診斷：患者中年女性，慢性起病，逐漸進展加重，考慮為變性、腫瘤、中毒或遺傳；頭顱MRI未見明顯占位，可排除腫瘤；患者既往曾從事美容行業(yè)10年，近10年已基本不接觸相關(guān)產(chǎn)品，余無毒物接觸史，考慮中毒可能性很小，故重點考慮變性或遺傳；根據(jù)患者起病形式、癥狀及頭顱MRI可見可疑十字征，最初我們診斷患者很可能是MSA，但患者存在強哭強笑及錐體束明顯受損體征，我們不排除患者為SCA，患者雖否認家族史，但父母親已過世無法證實是否為相關(guān)基因攜帶者，不排除小孩為致病基因攜帶，目前尚不發(fā)病，遺憾的是患者愛人不同意予孩子進一步基因檢測。行SCA相關(guān)基因檢測后發(fā)現(xiàn)TBP基因的CAG/CAA重復數(shù)為42次和36次，最終診斷為SCA17型。

當遇到臨床表現(xiàn)類似MSA患者時，SCA17應被列為鑒別診斷之一，特別是對于那些表現(xiàn)不典型的患者。CAG 42重復擴增數(shù)的患者疾病進展過程相對緩慢，但我們這例患者卻不然，該患者雖然CAG重復次數(shù)僅42次，但表現(xiàn)為典型的表型如帕金森癥狀和小腦共濟失調(diào)等。王俊玲[10]等研究表明我國漢族人群中正常SCA17最大的三核苷酸重復次數(shù)為41次，因此，對于SCA17致病基因多核苷的重復次數(shù)還需要進一步研究。