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      瑞舒伐他汀鈣合成中Wittig反應(yīng)的烯烴雜質(zhì)的合成及其核磁共振二維譜解析

      2019-05-16 15:29:00劉霞龔杰陳斌張桂菊張惠芝謝永居
      上海醫(yī)藥 2019年9期

      劉霞 龔杰 陳斌 張桂菊 張惠芝 謝永居

      摘 要 瑞舒伐他汀鈣是一種調(diào)脂藥物,在通過Wittig反應(yīng)合成其中間體R1的過程中會產(chǎn)生烯烴雜質(zhì)。本研究通過多聚甲醛合成此烯烴雜質(zhì),并用核磁共振氫譜(1H-NMR)、核磁共振碳譜(13C-NMR)和核磁共振二維相關(guān)譜DEPT135、HSQC、HMBC對合成的烯烴雜質(zhì)進行結(jié)構(gòu)歸屬解析。

      關(guān)鍵詞 瑞舒伐他汀鈣 烯烴雜質(zhì) Wittig反應(yīng) 核磁共振二維譜解析

      中圖分類號:O657.61; R914.5 文獻標志碼:A 文章編號:1006-1533(2019)09-0067-04

      Synthesis of olefin impurity from Wittig reaction in rosuvastatin calcium synthesis and the analysis of its two-dimensional nuclear magnetic resonance spectrum

      LIU Xia*, GONG Jie, CHEN Bin, ZHANG Guiju, ZHANG Huizhi, XIE Yongju**(Jiangxi Fushine Pharmaceutical Co., Ltd., Jiangxi Jingdezhen 333000, China)

      ABSTRACT Rosuvastatin calcium is a lipid-lowering drug. The olefin impurity from the Wittig reaction in the synthesis of intermediate R1 was synthesized by paraformaldehyde and its structure attribution was analyzed by 1H-NMR, 13C-NMR, DEPT135, HSQC, and HMBC.

      KEY WORDS rosuvastatin calcium; olefin impurity; Wittig reaction; 2D-NMR analysis

      瑞舒伐他汀鈣是一種調(diào)脂藥物,自2002年11月在荷蘭首先獲得批準后,現(xiàn)已在世界上60多個國家上市。瑞舒伐他汀鈣具有強力的3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制活性,其降低低密度脂蛋白膽固醇水平、升高高密度脂蛋白膽固醇水平的作用優(yōu)于已上市的其他他汀類藥物,耐受性和安全性均好,被譽為“超級他汀類藥物”[1]。目前,在瑞舒伐他汀鈣的合成過程中一般都有通過Wittig反應(yīng)合成中間體R1的步驟(圖1上部),此反應(yīng)中會產(chǎn)生烯烴副產(chǎn)物,產(chǎn)生原因為D5的醇解反應(yīng)產(chǎn)物D6中殘剩有甲醇,甲醇在D7的合成過程中被氧化成甲醛,甲醛參與Wittig反應(yīng)產(chǎn)生了烯烴雜質(zhì)(圖1下部)。有文獻[2]報告了此烯烴雜質(zhì)的合成方法,我們對該合成方法作了改進[3],但對此烯烴雜質(zhì)的核磁共振信號歸屬還未進行研究。本研究通過多聚甲醛合成此烯烴雜質(zhì),并用核磁共振一維譜和二維相關(guān)譜對合成的烯烴雜質(zhì)進行結(jié)構(gòu)歸屬解析。

      1 儀器與試劑

      1.1 儀器

      Bruker 400 MHz核磁共振波譜儀(德國Bruker公司);UTP-313電子天平(上?;ǔ彪娖饔邢薰荆?/p>

      1.2 試劑

      Z8.2(江蘇阿爾法藥業(yè)有限公司);二甲基亞砜、多聚甲醛、碳酸鉀、甲苯、甲醇、氘代氯仿(均國藥集團化學(xué)試劑有限公司)。

      2 實驗方法

      烯烴雜質(zhì)的核磁共振波譜均用Bruker 400 MHz核磁共振波譜儀檢測,其中1H-NMR檢測的觀測頻率為400MHz,13C-NMR檢測的觀測頻率為100 MHz。核磁共振實驗采用5 mm直徑的核磁管,其一維、二維實驗均于控溫下進行。烯烴雜質(zhì)的純度用安捷倫1260液相色譜儀檢測,質(zhì)譜用Waters Xevo G2-XS Tof質(zhì)譜儀檢測,紅外光譜用島津IRAffinity-1紅外光譜儀檢測。

      3 烯烴雜質(zhì)的合成

      在500 L四口燒瓶中依次加入二甲基亞砜 50 ml、Z8.2 10.0 g、多聚甲醛0.9 g、碳酸鉀20.8 g,攪拌、升溫, 70 ℃下保溫反應(yīng)30 min,然后降溫至30 ~ 40 ℃,加入甲苯100 ml,攪拌、過濾。濾液中加入水100 ml,攪拌10 min后分液,有機相用水100 ml分2次洗滌,45 ℃下減壓蒸餾至干,甲醇重結(jié)晶、過濾、烘干,即得烯烴雜質(zhì),收率為88.6%,純度為99.2%,質(zhì)譜檢測顯示分子量為350([M+1]+)(圖2)。烯烴雜質(zhì)的紅外光譜譜帶(單位:cm-1)為3 066、2 972、2 873、1 670、1 602、1 508、1 438、1 371、1 338、1 157、968(圖3),顯示與烯烴、苯環(huán)、甲基、烯烴、磺酰胺等基團相吻合。

      4 烯烴雜質(zhì)的核磁共振波譜解析

      以氘代氯仿為溶劑,進行烯烴雜質(zhì)的核磁共振波譜檢測。

      1H-NMR譜圖(圖4)顯示,烯烴雜質(zhì)分子中有多組質(zhì)子信號,共含20個質(zhì)子,部分活潑質(zhì)子未出峰。δ7.26是溶劑的質(zhì)子信號。

      13C-NMR譜圖(圖5)顯示,烯烴雜質(zhì)分子中有多組碳信號,共含17個碳,部分等同性碳在同一位置出峰。

      DEPT135譜圖(圖6)顯示,烯烴雜質(zhì)分子中有1組仲碳、7組叔碳或伯碳,其余為季碳。依據(jù)HSQC譜圖(圖7)可以確認各組碳與氫的連接關(guān)系。

      DEPT135譜圖顯示,δ 121.30為仲碳,對應(yīng)為C24,對應(yīng)的HSQC譜圖中,δ 5.18(dd, 1H)/δ 5.47(dd, 1H)歸屬為H24。根據(jù)脂肪族普通甲基的出峰規(guī)律,δ 1.26(s, 3H)/δ 1.28(s, 3H)歸屬為H14/H15,對應(yīng)的HSQC譜圖中,δ 20.76歸屬為C14/C15。

      在HMBC譜圖(圖8)中,C14/C15與δ 3.40 ~ 3.48(m, 1H)有相關(guān),因此δ 3.40 ~ 3.48(m, 1H)歸屬為H13,對應(yīng)的HSQC譜圖中,δ 30.79歸屬為C13。

      在HMBC譜圖中,δ 173.75與H13/H14/H15均有相關(guān),因此δ 173.75歸屬為C11;δ 121.27與H13有相關(guān),因此δ 121.27歸屬為C10;C24與δ 6.62 ~ 6.69(m, 1H)有相關(guān),結(jié)合烯烴的出峰規(guī)律,δ 6.62 ~ 6.69(m, 1H)歸屬為H23,對應(yīng)的HSQC譜圖中,δ 130.22歸屬為C23。

      在HMBC譜圖中,與H23有相關(guān)的碳信號包括C10、C11和δ 162.35,因此δ 162.35歸屬為C9。

      在1H-NMR譜圖中,δ 3.52、δ 3.58均為單峰,且均含3個質(zhì)子,因此歸屬為H1或者H6。此外,在HMBC譜圖中,δ 156.29與H1或者H6有相關(guān),因此δ 156.29歸屬為C7,δ 3.58(s, 3H)歸屬為H6,δ 3.52(s, 3H)歸屬為H1,對應(yīng)的HSQC譜圖中,δ 41.43歸屬為C1,δ 32.06歸屬為C6。

      在13C-NMR譜圖中,根據(jù)氟苯的出峰規(guī)律,結(jié)合氟對相連的碳原子的裂分規(guī)律,δ 162.31(J=248 Hz)歸屬為C19。結(jié)合對稱性,在1H-NMR譜圖中,δ 7.07 ~ 7.12(m, 2H)和δ 7.67 ~ 7.70(m, 2H)歸屬為H18/H20或者H17/H21。再結(jié)合氟原子的電負性性質(zhì),δ 7.67 ~ 7.70(m, 2H)歸屬為H17/H21,δ 7.07 ~ 7.12(m, 2H)歸屬為H18/H20,對應(yīng)的HSQC譜圖中,δ 114.02(J=21 Hz)歸屬為C18/C20,δ 131.10(J=8 Hz)歸屬為C17/C21。在DEPT135譜圖中,δ 133.35(J=3 Hz)為季碳,歸屬為C16。

      至此,烯烴雜質(zhì)的1H-NMR和13C-NMR譜圖解析完畢,結(jié)構(gòu)歸屬結(jié)果歸納見表1和表2。

      5 結(jié)語

      本研究通過多聚甲醛合成烯烴雜質(zhì),并用1H-NMR、13C-NMR以及核磁共振二維相關(guān)譜DEPT135、HSQC、HMBC對合成的烯烴雜質(zhì)進行了結(jié)構(gòu)歸屬解析。

      參考文獻

      [1] Carswell CI, Plosker GL, Jarvis B. Rosuvastatin [J]. Drugs, 2002, 62(14): 2075-2085.

      [2] Mallela SPS, Nandi S, Nangi GBS, et al. Process for preparing pyrimidine propenaldehyde: US, 8394956B2 [P]. 2013-12-03.

      [3] 謝永居, 龔杰, 張桂菊, 等. 一種瑞舒伐他汀鈣中間體雜質(zhì)的制備方法: 中國, 201510423435.1 [P]. 2015-12-16.

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