閆坦坦

（上海市建工設(shè)計研究總院有限公司，上海市 200235）

疫苗與藥品是關(guān)系到國民健康的特殊商品，由于運輸環(huán)境狀況的復(fù)雜性，其在冷鏈運輸中容易受到破壞［1，4］。藥品冷藏箱在運輸過程中面臨許多風(fēng)險因素［2］。及時對醫(yī)用冷藏箱進行驗證分析是確保疫苗、藥品安全的前提?！端幤方?jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范》中明確提出，企業(yè)應(yīng)對冷庫、儲運溫濕度監(jiān)測系統(tǒng)，以及冷藏運輸?shù)仍O(shè)施設(shè)備進行使用前驗證、定期驗證及停用時間超過規(guī)定時限的驗證。

1 驗證方法介紹

根據(jù)《藥品冷鏈冷藏箱通用規(guī)范》的要求，藥品冷鏈冷藏箱在使用過程中需要及時進行抽檢驗證其保溫性能，為保證冷藏箱正常性能和及時避免藥品失效事故提供支持［6］。驗證過程，首先需要進行環(huán)境預(yù)處理，規(guī)范中要求［5］驗證對象必須是處于正常存儲的溫度條件，并在滿足溫度要求的條件下進行藥品和溫度傳感器的布置。其次安裝溫度傳感器和放置蓄冷劑，要求將溫度傳感器分別安裝在冷藏箱的中心、上下兩側(cè)及相鄰的側(cè)面位置，然后將滿足實驗要求的蓄冷劑放置在箱內(nèi)的四周及頂部、底部位置，需要將蓄冷劑與藥品用隔板隔開。然后進行封箱處理，將冷藏箱置于日常使用的環(huán)境狀態(tài)中。最后通過設(shè)定連續(xù)測試時長，并實時記錄溫度數(shù)據(jù)的變化。

規(guī)范要求，在藥品冷鏈冷藏箱的使用過程中，溫度檢測儀器更新一次測點溫度的頻率底線是1min/次，且溫度記錄時間間隔是5min。如果監(jiān)測溫度超出了其規(guī)定范圍，系統(tǒng)要每間隔1 分鐘記錄一次實時數(shù)據(jù)。報警功能是整個冷藏箱保溫性能試驗過程中不可缺少的，當監(jiān)測溫度數(shù)據(jù)達到或者超出規(guī)定范圍時，溫度監(jiān)測設(shè)備應(yīng)至少通知三個人員。在測試完成后，整理測試過程中記錄的數(shù)據(jù)進行驗證分析。驗證步驟見圖1.1：

圖1 .1 冷藏箱保溫性能驗證步驟

2 驗證實施

2.1 前期準備條件

對待驗證冷藏箱進行維護保養(yǎng)，保證正常測試前提下開展驗證試驗［3］。根據(jù)藥品存儲溫度要求，把冰排降到相應(yīng)的溫度，保證在驗證期間溫度達到要求。為確保所測數(shù)據(jù)的準確性，所有的記錄儀需要進行校準。

2.2 實際布點情況

根據(jù)現(xiàn)場冷藏箱型號情況，結(jié)合“冰排釋冷原理”進行合理驗證測試布點。

表2 .1 冷藏箱描述

根據(jù)驗證方案圖紙，實際布點情況如下：冷藏箱箱體內(nèi)均勻性布點數(shù)量不得少于5個，第三層記錄儀距箱頂5cm，第一層記錄儀距箱底5cm，中層記錄儀介于一層和三層之間，靠近壁面（冰排）的記錄儀距箱壁（冰排）5cm。特殊點：箱外環(huán)境溫度×1，原監(jiān)測點×1。給分布點及對應(yīng)的溫度記錄儀編號，確保每個點安放的記錄儀一一對應(yīng)，保證數(shù)據(jù)的準確性。此次驗證使用的記錄儀總數(shù)為9個。位置編號與記錄儀編號的對應(yīng)關(guān)系見表2.2：

表2 .2 冷藏箱記錄儀編號與位置編號的對應(yīng)關(guān)系

2.3 環(huán)境條件及測試流程

本驗證的環(huán)境溫度期為年度低溫期：2018年12月27日12:16至2018年12月28日23:02，驗證期間箱外環(huán)境溫度值在1.3~16.5℃之間波動，對整個驗證項目及時間流程如表2.3：

表2 .3 冷藏箱溫度場驗證項目（實際工況）

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3 基礎(chǔ)數(shù)據(jù)處理與分析

3.1 時間與時間點及溫度場統(tǒng)計分析

為便于數(shù)據(jù)分析，本驗證將每一個記錄時間以時間點的方式進行記錄，開箱測試的第一個時刻點即2018年12月27日12:16記為時間點1，第二個時刻點12:18記為時間點2，時間間隔2 min，依此類推計算時間點，開箱測試的時間點1至?xí)r間點6；保溫測試的時間點23至?xí)r間點1044。

3.2 驗證期間溫度整體變化

圖表處理：根據(jù)本驗證原始記錄數(shù)據(jù)和時間與時間點的對應(yīng)關(guān)系，得出整個驗證期間冷藏箱內(nèi)各空間點溫度時間曲線圖如圖3.1~3.3所示。從圖中可以直觀的看出，整個驗證期間各空間驗證點溫度在各不同時間點的溫度分布狀況。

圖3 .1 第一層（下層）溫度記錄點溫度-時間曲線圖

圖3 .2 第二層（中層）溫度記錄點溫度-時間曲線圖

圖3 .3 第三層（上層）溫度記錄點溫度-時間曲線圖

溫度變化趨勢分析：

由圖3.1、圖3.2和圖3.3冰排控溫期的溫升和溫降曲線可知，由于本次測試所使用的冰排表面溫度2℃左右，放入冷藏箱后，進行開箱測試，箱內(nèi)布點溫度緩慢上升，10分鐘后，蓋上箱蓋，繼續(xù)驗證，箱內(nèi)布點溫度緩慢上升至超溫。第1個時間點開始開箱，箱內(nèi)布點溫度緩慢上升，到第6個時間點開箱結(jié)束。開箱結(jié)束后，第23個時間點開始保溫測試，箱內(nèi)布點溫度緩慢上升至超溫，到第1044個時間點保溫測試結(jié)束。

4 驗證項目分析與評價

4.1 驗證分析冷藏箱日常溫度監(jiān)測點實際運行狀況

4.1.1 項目分析：

根據(jù)原始驗證數(shù)據(jù)計算得到的整個冷藏箱各驗證點波動偏差值，通過圖4.1~4.3比較得出各點平均溫度與整個冷藏箱平均溫度的偏差。（1~8#位置分別對應(yīng)：上、中、下、前、后、左、右、原監(jiān)測點）。

4.1.2 項目評價：

由圖4.1可知，6#位置（即箱體左側(cè)中心位置）附近是最佳低溫敏感，1#位置（即箱體上層中心位置）附近是最佳高溫敏感點，2#位置（即箱體中層中心點位置附近）和8#位置（即箱體原監(jiān)測點位置附近）是最佳平均溫度區(qū)。

圖4 .1 箱體各位置點溫度波動和標準偏差圖

4.2 驗證分析冷藏箱內(nèi)蓄冷劑配備使用條件

配備使用條件：

冰排數(shù)量：冷藏箱內(nèi)的蓄冷劑選用的是冰排，冰排共3塊。冷藏箱內(nèi)的蓄冷劑選用的是冰排，在正式使用前要做以下處理：首先將冰排置于-20℃的環(huán)境下預(yù)冷48小時，然后放入2~8℃冷庫內(nèi)平衡2小時，隨著平衡時間推移，冰排溫度將逐漸升高，表層溫度首先上升、中心溫度基本維持不變，即當冰排表層的溫度升溫達到2℃時，冰排內(nèi)部的溫度仍維持在-20℃左右，在冷庫內(nèi)將冰排置于冷藏箱內(nèi)；冰排擺放：將預(yù)冷好的冰排置于冷藏箱中，上面1塊，左右側(cè)面各1塊。

4.3 驗證分析開箱作業(yè)工況對冷藏箱溫度的影響

根據(jù)圖4.2可知，開箱對整個箱體溫度有一定的影響，在1時間點模擬冷藏箱開箱，至6時間點開箱測試結(jié)束，1#驗證點位置（即箱體上層中心位置）受開箱因素影響最大，溫度由3.7℃上升至3.8℃，故冷藏箱的開箱升溫速度為4分鐘之內(nèi)升溫0.1℃，升溫速率為0.025℃/min，開箱時間為10分鐘（開箱時箱內(nèi)整體平均溫度2.86℃，開箱結(jié)束時箱內(nèi)整體平均溫度為2.89℃，開箱測試期間箱外環(huán)境溫度在14.9~16.5℃之間波動）。

圖4 .2 開箱時箱體內(nèi)溫度變化圖

4.4 驗證分析冷藏箱保溫性能

根據(jù)驗證方案，自至2016年12月27日13:00至2016年12月28日23:02對冷藏箱進行保溫性能驗證。保溫期間驗證點溫度曲線如圖4.3。根據(jù)圖4.3可知，保溫測試期間，在1時間點模擬冷藏箱保溫，在972時間點5#位置（即箱體后部點位置）最先超過8℃，溫度由3.3℃上升至8.1℃。故在該驗證條件下冷藏箱可以保溫32小時22分鐘,冷藏箱降溫速率為0.148℃/h。（保溫測試期間箱外環(huán)境溫度在1.3~16.5℃之間波動）。

圖4 .3 保溫期間溫度變化圖

4.5 驗證分析冷藏箱受外界環(huán)境因素影響程度

如圖4.4所示冷藏箱的箱內(nèi)平均溫度在驗證期間不隨箱外環(huán)境溫度的變化而變化，故環(huán)境因素對該冷藏箱保溫效果有一定影響，但影響不是很大，該冷藏箱保溫效果很好。本項目驗證期間冷藏箱外部環(huán)境溫度變化為1.3~16.5℃，冷藏箱的保溫效果受箱外環(huán)境溫度因素的影響較小。

圖4 .4 驗證期間冷藏箱平均溫度與外部環(huán)境溫度變化圖

5 總結(jié)

通過對該冷藏箱的驗證分析，得出以下結(jié)論：

（1）經(jīng)過驗證，冷藏箱的保溫效果受箱外環(huán)境溫度因素的影響較小。

（2）箱外環(huán)境溫度在1.3~16.5℃之間波動時，整個冷藏箱溫度一致性較好，均符合2~8℃之間的保溫要求，可以在保溫時間內(nèi)放置規(guī)定溫度藥品。

（3）依據(jù)本次冷藏箱開箱測試驗證結(jié)果，建議箱外環(huán)境溫度在14.9~16.5℃之間波動時，開箱作業(yè)時間控制在4分鐘以內(nèi)，隨著外界環(huán)境溫度的升高或降低，開箱作業(yè)時間應(yīng)盡量縮短。

（4）低溫敏感區(qū)：6#位置（即箱體左側(cè)中心位置）附近；高溫敏感區(qū)：1#位置（即箱體上層中心位置）附近；平均溫度區(qū)2#位置（即箱體中層中心點位置附近）和8#位置（即箱體原監(jiān)測點位置附近）是最佳平均溫度區(qū)?？梢詫@些區(qū)域進行重點維護。

（5）5#位置（箱體原監(jiān)測點）可作為日常高溫監(jiān)測點的位置。