瑞替普酶聯(lián)合丁苯酞治療老年急性腦梗死的療效及對(duì)炎性因子水平的影響Δ

邢金梅，趙秋蘭，劉 華，崔秀卿

(1.保定市第二醫(yī)院老年病科，河北 保定 071000； 2.保定市第二醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，河北 保定 071000； 3.安國(guó)市醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河北 安國(guó) 071200)

急性腦梗死發(fā)病的主要原因是腦部血液供應(yīng)不足、缺血缺氧導(dǎo)致腦組織出現(xiàn)壞死和軟化等，主要發(fā)病人群是老年人；近年來(lái)，急性腦梗死的發(fā)病年齡有年輕化趨勢(shì)，嚴(yán)重威脅者人們的身體健康[1-2]。本研究探討了瑞替普酶聯(lián)合丁苯酞治療老年急性腦梗死的療效及對(duì)炎性因子水平的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

選取2017年1月至2018年6月保定市第二醫(yī)院收治的老年急性腦梗死患者150例，其中男性82例，女性68例；年齡60～79歲，平均(69.2±6.3)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)CT或磁共振成像檢查，確診為急性腦梗死，腦血管顯影表現(xiàn)為過(guò)度灌溉；具有溶栓適應(yīng)證，且發(fā)病時(shí)間<4.5 h。排除標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)CT或磁共振成像檢查，診斷為顱內(nèi)出血性疾病及復(fù)發(fā)性腦梗死者；對(duì)本研究治療藥物具有過(guò)敏史者；重要器官衰竭者；患有惡性腫瘤者；有精神障礙者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為瑞替普酶組和聯(lián)合組，每組75例。瑞替普酶組患者中，男性42例，女性33例；平均年齡(68.8±8.6)歲。聯(lián)合組患者中，男性40例，女性35例；平均年齡(69.1±9.2)歲。兩組患者一般資料的均衡性較高，具有可比性。本研究經(jīng)過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬對(duì)本研究均知情，并簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

兩組患者均給予常規(guī)治療，即調(diào)控顱內(nèi)壓、血壓、血糖及血脂，進(jìn)行抗凝治療等。瑞替普酶組患者給予注射用瑞替普酶(規(guī)格：5.0 mU)，1日20 mU，分2次靜脈注射，每次取本品10 mU溶于注射用水10 ml中，緩慢注射2 min以上，2次給藥間隔30 min。聯(lián)合組患者在瑞替普酶組的基礎(chǔ)上加用丁苯酞氯化鈉注射液(規(guī)格：每100 ml含丁苯酞25 mg與氯化鈉0.9 g)，1次25 mg(100 ml)，靜脈滴注,1日2次，每次間隔時(shí)間>6 h，在50～70 min內(nèi)滴注完畢。兩組患者均連續(xù)治療14 d。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)腦梗死體積、神經(jīng)功能評(píng)分及自理能力評(píng)分檢測(cè)：采用頭部CT檢測(cè)患者腦梗死體積，從顱底到顱頂逐層掃描，層厚為10 mm，層距為10 mm，發(fā)現(xiàn)病灶并進(jìn)行局部放大，計(jì)算腦梗死體積。采用國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(national institute of health stroke scale，NIHSS)進(jìn)行評(píng)分[3-4]，分?jǐn)?shù)越高表示神經(jīng)功能受損越嚴(yán)重；0～1分表示接近正常，2～4分表示輕度神經(jīng)功能障礙，5～10分表示中度神經(jīng)功能障礙，10～15分表示為重度神經(jīng)功能障礙。采用Barthel指數(shù)評(píng)定生活自理能力，重度依賴為≤40分，中度依賴為41～60分，輕度依賴為61～99分；分?jǐn)?shù)越高，患者依賴程度越低。(2)丙二醛(MDA)、超氧化物岐酶(SOD)水平檢測(cè)：采集兩組患者治療前后的清晨空腹靜脈血5 ml，用離心機(jī)以2 500 r/min的轉(zhuǎn)速進(jìn)行血清分離，離心10 min后提取上清液，放入-70 ℃的冰箱冷藏待測(cè)。采用硫代巴比妥酸法檢測(cè)MDA水平，采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)SOD水平。(3)炎性因子水平檢測(cè)：采用雙抗體夾心法酶聯(lián)免疫吸附儀器檢測(cè)白細(xì)胞介素6(IL-6)、白細(xì)胞介素8(IL-8)及C反應(yīng)蛋白(CPR)水平。(4)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、蛋白激酶(MAPK)及蛋白激酶A(PKA)/花生四烯酸(AA)水平檢測(cè)：采用western blot檢測(cè)VEGF、MAPK及PKA/AA水平。(5)觀察兩組患者臨床療效、不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

顯效：NIHSS評(píng)分降低≥50%，病殘程度<3級(jí)；有效：NIHSS評(píng)分降低20%～50%；無(wú)效：NIHSS評(píng)分降低<20%，病殘程度≥3級(jí)?？傆行?(顯效病例數(shù)+有效病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后腦梗死體積、神經(jīng)功能評(píng)分及自理能力評(píng)分比較

治療后，兩組患者腦梗死體積、神經(jīng)功能評(píng)分明顯低于治療前，自理能力評(píng)分明顯高于治療前；且聯(lián)合組患者腦梗死體積、神經(jīng)功能評(píng)分明顯低于瑞替普酶組，自理能力評(píng)分明顯高于瑞替普酶組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者治療前后SOD、MDA水平比較

治療后，兩組患者SOD水平明顯高于治療前，MDA水平明顯低于治療前；且聯(lián)合組患者SOD水平明顯高于瑞替普酶組，MDA水平明顯低于瑞替普酶組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表1 兩組患者治療前后腦梗死體積、神經(jīng)功能評(píng)分及自理能力評(píng)分比較Tab 1 Comparison of volumes of cerebral infarction, scores of neurologic function and self-care ability between the two groups before and after treatment

表2 兩組患者治療前后SOD、MDA水平比較Tab 2 Comparison of SOD and MDA levels between two groups before and after treatment

2.3 兩組患者治療前后炎性因子水平比較

治療后，兩組患者IL-6、IL-8及CRP水平明顯低于治療前，且聯(lián)合組患者明顯低于瑞替普酶組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

2.4 兩組患者治療前后VEGF、MAPK及PKA/AA水平比較

治療后，兩組患者VEGF、MAPK及PKA/AA水平明顯低于治療前，且聯(lián)合組患者明顯低于瑞替普酶組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表4。

2.5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表5。

表3 兩組患者治療前后炎性因子水平比較Tab 3 Comparison of inflammatory factor levels between two groups before and after treatment

表4 兩組患者治療前后VEGF、MAPK及PKA/AA水平比較Tab 4 Comparison of VEGF, MAPK and PKA/AA levels between two groups before and after treatment

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]Tab 5 Comparison of incidences of adverse drug reactions between two groups [cases (%)]

2.6 兩組患者臨床療效比較

聯(lián)合組患者的總有效率明顯高于瑞替普酶組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表6。

表6 兩組患者臨床療效比較[例(%)]Tab 6 Comparison of clinical efficacy between two groups [cases (%)]

3 討論

急性腦梗死是臨床上的常見(jiàn)腦血管疾病，具有高復(fù)發(fā)率、高死亡率和高致殘率的特點(diǎn)，極大地降低了患者的生活質(zhì)量[5]。正常情況下，腦毛細(xì)血管與腦細(xì)胞之間存在血-腦脊液屏障，血-腦脊液屏障可以阻止有害物質(zhì)進(jìn)入腦組織，進(jìn)而保護(hù)腦組織不受損傷，保持腦組織內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)，對(duì)于生物的生長(zhǎng)生存具有重要的價(jià)值[6]。發(fā)生腦梗死后，血清中炎性因子水平表達(dá)異常，氧自由基增多，蛋白水解酶等大量增加，微血管內(nèi)皮細(xì)胞遭到破壞，血-腦脊液屏障的通透性增加，有害物質(zhì)會(huì)通過(guò)血液循環(huán)進(jìn)入腦組織，對(duì)腦組織造成新的損傷，進(jìn)而加重疾病，在腦神經(jīng)元再生過(guò)程中，各種物質(zhì)的表達(dá)水平和交換速度也會(huì)更快[7-8]。

瑞替普酶屬于新型溶栓藥，具有特異性和溶栓效果顯著的特點(diǎn)。急性腦梗死發(fā)病時(shí)，機(jī)體會(huì)產(chǎn)生大量應(yīng)激因子，并釋放入血，通過(guò)相互拮抗和斗爭(zhēng)，應(yīng)激因子水平發(fā)生變化，造成局部血流障礙。瑞替普酶在降低血液黏稠度、凝固性方面具有顯著效果，能夠控制血小板的聚集，減輕側(cè)支循環(huán)的阻力，改善微循環(huán)[9-10]。瑞替普酶在擴(kuò)血管方面具有局限性，而丁苯酞具有較強(qiáng)的擴(kuò)血管效果，可以彌補(bǔ)瑞替普酶的不足。丁苯酞氯化鈉注射液主要活性物質(zhì)是丁苯酞，屬于正丁基苯肽，主要從芹菜籽中提取出來(lái)，在通過(guò)血-腦脊液屏障過(guò)程中發(fā)揮著重要作用[11]。丁苯酞可加快局部血流微循環(huán)的速度，擴(kuò)張血管直徑，同時(shí)在保護(hù)線粒體、調(diào)控能量代謝和提高抗氧化應(yīng)激能力等方面發(fā)揮著重要作用，有利于保護(hù)神經(jīng)元細(xì)胞，修復(fù)神經(jīng)功能[12]。

本研究中，治療后，聯(lián)合組患者腦梗死體積、神經(jīng)功能評(píng)分明顯低于瑞替普酶組，自理能力評(píng)分明顯高于瑞替普酶組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。丁苯酞聯(lián)合瑞替普酶可使急性腦梗死患者腦組織梗死面積減小，抑制氧釋放自由基，減少對(duì)腦血管的損傷，改善患者血流狀況，有助于恢復(fù)神經(jīng)功能，提高患者的生活自理能力和預(yù)后質(zhì)量[13]。SOD是身體中重要的自由基，可以保護(hù)腦組織，避免腦組織受到氧化和自由基的損害，是主要的機(jī)體自由基清除指標(biāo)[14]。MDA屬于機(jī)體脂質(zhì)過(guò)氧化的毒性物質(zhì)，可反應(yīng)組織細(xì)胞受損傷的程度。人腦組織中存在大量不飽和脂肪酸，極易受到自由基的損害[15]。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組患者SOD水平明顯高于瑞替普酶組，MDA水平明顯低于瑞替普酶組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。表明丁苯酞聯(lián)合瑞替普酶的作用機(jī)制可能與腦組織中代謝水平的改善、抗氧化作用及自由基對(duì)神經(jīng)元的損傷減少有關(guān)。

IL-6是一種多肽，由纖維母細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、上皮細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞及多種腫瘤細(xì)胞分泌產(chǎn)生，可刺激免疫細(xì)胞的分化、增殖并提高其功能；其屬于炎性因子，可以促使機(jī)體炎癥反應(yīng)細(xì)胞的聚集，從而產(chǎn)生炎癥反應(yīng)[16-17]。IL-8誘導(dǎo)人體局部炎癥的發(fā)生，可以起到殺菌和細(xì)胞損傷的目的。CRP是特異性標(biāo)記物，主要反應(yīng)機(jī)體感染和炎性程度[18]。IL-6、IL-8及CRP參與急性腦梗死的炎癥反應(yīng)。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組患者IL-6、IL-8及CRP水平明顯低于瑞替普酶組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。表明丁苯酞聯(lián)合瑞替普酶可以改善患者炎性因子水平，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞。其可能的作用機(jī)制為：阻斷腦損傷，促進(jìn)腦血流量改善，抑制血小板凝聚，提高抗凝作用，縮小腦梗死的體積[19-20]。丁苯酞聯(lián)合瑞替普酶作用于內(nèi)皮細(xì)胞后，通過(guò)下調(diào)VEGF的表達(dá)，減少內(nèi)皮細(xì)胞VEGF生成，從而抑制內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和分化；丁苯酞聯(lián)合瑞替普酶可激活MAPK及PKA/AA信號(hào)通路，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組患者VEGF、MAPK及PKA/AA水平明顯低于瑞替普酶組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；聯(lián)合組患者的總有效率明顯高于瑞替普酶組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。表明丁苯酞聯(lián)合瑞替普酶治療急性腦梗死的效果顯著，在神經(jīng)缺損的修復(fù)方面也具有良好的效果。其原因是丁苯酞不受溶栓治療窗的限制和影響；瑞替普酶屬于新型溶栓藥，體內(nèi)半衰期長(zhǎng)，活性好，不良反應(yīng)少。

綜上所述，瑞替普酶聯(lián)合丁苯酞可縮小老年急性腦梗死患者的腦梗死體積，改善炎性因子水平，保護(hù)腦組織。