陳 熔 ， 王 旭 ， 鐘冊(cè)俊 ， 趙菲菲 ， 葉 慧 ， 呂曉菊

金黃色葡萄球菌（金葡菌）是引起醫(yī)院和社區(qū)感染的重要致病菌之一，金葡菌感染可導(dǎo)致血流感染、骨髓炎、感染性心內(nèi)膜炎和感染性休克[1]。近年來，金葡菌感染發(fā)病率有逐年增加的趨勢(shì)，特別是耐甲氧西林金葡菌（MRSA）的出現(xiàn)，使住院時(shí)間、住院費(fèi)用甚至病死率也隨之增加[2]。了解近年來金葡菌血流感染的臨床特點(diǎn)以及影響預(yù)后的因素，將有助于臨床早期診斷和治療以降低其病死率。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

1.1.1 資料來源 收集并回顧性分析2013年1月-2017年1月四川大學(xué)華西醫(yī)院經(jīng)血培養(yǎng)確診為金葡菌血流感染患者的臨床資料。

1.1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) 血流感染的診斷依據(jù)美國(guó)疾病預(yù)防控制中心對(duì)血流感染的實(shí)驗(yàn)室診斷標(biāo)準(zhǔn)：①患者1次或1次以上血培養(yǎng)分離出金葡菌；②患者有感染的其他臨床依據(jù)，至少有以下一項(xiàng)癥狀或體征：發(fā)熱（＞38℃）、寒戰(zhàn)或低血壓。

1.1.3 觀察指標(biāo) 收集金葡菌血流感染患者的臨床資料，包括：年齡、性別、基礎(chǔ)疾病、臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)。治療效果分治愈、好轉(zhuǎn)、未愈和死亡。治愈指臨床癥狀消失，血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白（CRP）和降鈣素原（PCT）等感染指標(biāo)恢復(fù)正常，血培養(yǎng)陰性；好轉(zhuǎn)指臨床癥狀消失，體征基本消失，實(shí)驗(yàn)室檢查明顯好轉(zhuǎn)；未愈指治療后臨床癥狀無緩解甚至加重而放棄治療。全因病死率是指90 d內(nèi)金葡菌血流感染病死率。預(yù)后不良包括90 d內(nèi)金葡菌血流感染死亡數(shù)和病情危重放棄治療的未愈病例。

1.2 研究方法

血標(biāo)本送我院微生物實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行血培養(yǎng)，對(duì)所獲菌株進(jìn)行體外藥敏試驗(yàn)。根據(jù)美國(guó)臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會(huì)（CLSI）規(guī)定對(duì)最低抑菌濃度（MIC）結(jié)果判定，對(duì)苯唑西林耐藥認(rèn)為耐甲氧西林金葡 菌（MRSA）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用描述性研究的方法如中位數(shù)、百分比描述金葡菌血流感染的變量。應(yīng)用STATA軟件對(duì)各變量stepwise篩選分析，結(jié)果用95%可信區(qū)間（95%CI）和比數(shù)比（OR）表示，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

4年間共檢出112例金葡菌血流感染患者，男性占66.1%（74/112），女性占33.9%（38/112），平均年齡48歲。醫(yī)院獲得性感染46例（46/112，41.1%），主要分布在ICU和血液科。社區(qū)獲得性感染66例（66/112，58.9%），主要分布在感染科。見表1。

表1 金葡菌血流感染患者的基礎(chǔ)疾病和易感因素Table 1 Underlying diseases and predisposing factors of Staphylococcus aureus bloodstream infection[ n ( % ) ]

2.2 臨床特征及輔助檢查

112例患者均有中、重程度發(fā)熱，其他癥狀如咳嗽、咯痰52例（46.4%），畏寒、寒戰(zhàn)75例（67.0%），腹痛14例（12.5%），關(guān)節(jié)腫痛21例（18.8%），皮疹25例（22.3%），心臟雜音17例（15.2%），肝功能異常42例（37.5%），嘔吐10例（8.9%），腹瀉8例（7.1%）。本組資料中治療前外周血白細(xì)胞升高98例（＞10×109/ L），中性粒細(xì)胞比例升高101例（＞0.70），血清轉(zhuǎn)氨酶升高85例，血清肌酐升高43例；PCT為（1.54±0.17）μg/L，CRP為（10.10±5.10）mg/ L，白介素6（IL-6）為（100.55±28.10）ng/L。治療后PCT為（0.56±0.18）μg/L，CRP為 （5.76±0.84）mg/ L，IL-6為（60.1±12.58）ng/ L。

2.3 病原菌分布及藥敏

1 1 2 例金葡菌血流感染患者中5 8例（51.8%）為MRSA感染，其中社區(qū)獲得性感染25例（25/58，43.1%），醫(yī)院感染33例（33/58，56.9%）。所有菌株對(duì)萬古霉素均敏感，其MIC＜0.5 mg/L占40.2%（45/112），MIC 0.5～1 mg/ L占48.2%（54/112），MIC＞ 1～2 mg/ L占11.6%（13/112）。

2.4 治療及轉(zhuǎn)歸

選擇敏感抗生素是治療金葡菌血流感染最重要的原則，具體治療情況見表2。本組資料中88例使用萬古霉素或去甲萬古霉素，5例使用利奈唑胺，58例選擇兩種藥物聯(lián)合治療，其中（去甲）萬古霉素聯(lián)合喹諾酮類20例，聯(lián)合氨基糖苷類14例，聯(lián)合利福平5例，其余19例患者使用非糖肽類的其他兩種抗生素，包括左氧氟沙星、莫西沙星、頭孢哌酮-舒巴坦、亞胺培南等藥物。

本組112例患者中有遷徙病灶72例（64.3%），侵犯2個(gè)或以上臟器44例（39.3%）；肺部感染52例（46.4%），感染性心內(nèi)膜炎17例（15.2%），化膿性關(guān)節(jié)炎6例（5.3%），軟組織膿腫4例（3.6%），急性腎盂腎炎2例（1.8%）。112例患者中55例治愈（49.1%），20例好轉(zhuǎn)（17.9%），14例死亡（12.5%），23例（20.5%）未愈自動(dòng)出院。14例死亡患者中10例病情危重入院，表現(xiàn)為多臟器功能衰竭，1 例并發(fā)心臟壓塞，2例并發(fā)腦疝，1例為靜脈藥癮者。治愈的55例患者中醫(yī)院感染18例（32.7%），社區(qū)獲得性感染37例（67.3%）。

表2 抗生素治療及轉(zhuǎn)歸Table 2 Antimicrobial therapies and corresponding outcomes

2.5 金葡菌血流感染死亡危險(xiǎn)因素分析

14例死亡患者通過多因素logistic回歸分析顯示，燒傷、PCT水平升高和CRP水平升高是死亡的危險(xiǎn)因素，見表 3。

表3 金葡菌血流感染死亡危險(xiǎn)因素分析Table 3 Multivariable analysis of risk factors for death in patients with Staphylococcus aureus bloodstream infection

2.6 金葡菌血流感染預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素

112例患者14例死亡，23例病情危重放棄治療，預(yù)后不良共37例（33.0%）。通過多因素logistic回歸分析顯示MRSA感染、PCT水平升高和IL-6水平升高是預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素，見表4。

表4 金葡菌血流感染預(yù)后不良危險(xiǎn)因素Table 4 Multivariable analysis of risk factors for poor outcome in patients with Staphylococcus aureus bloodstream infection

3 討論

金葡菌是血流感染最常見的病原菌。近年來發(fā)病率不斷上升，尤其以MRSA感染明顯增加。本研究中，金葡菌血流感染患者病死率為12.5%，與國(guó)內(nèi)外報(bào)道一致[3]。本組資料顯示金葡菌血流感染以ICU居多，與既往報(bào)道一致[4]，可能與患者病情危重，抵抗力下降，長(zhǎng)期使用抗生素以及各種侵襲性操作如氣管插管、使用呼吸機(jī)等破壞機(jī)體黏膜屏障等有關(guān)。本組金葡菌血流感染患者有64.3%發(fā)生遷徙病灶，以肺部遷徙多見，其次為感染性心內(nèi)膜炎和化膿性關(guān)節(jié)炎。

國(guó)外有報(bào)道出現(xiàn)耐萬古霉素金葡菌，但國(guó)內(nèi)尚未發(fā)現(xiàn)[5-6]。本次研究共檢出58株MRSA（51.8%），其中分離自社區(qū)獲得性感染25株（43.1%），醫(yī)院感染33株（56.9%）。萬古霉素對(duì)所有金葡菌均敏感，但存在萬古霉素臨床治療效果差，萬古霉素的高M(jìn)IC值可能是導(dǎo)致治療失敗的重要原因。同時(shí)隨著萬古霉素MIC變遷，異質(zhì)性萬古霉素中介金葡菌（hVISA）已出現(xiàn)在萬古霉素MIC＜2 mg/L范圍內(nèi)，這與萬古霉素治療失敗高度相關(guān)。本研究沒有對(duì)MIC 1～2 mg/L菌株進(jìn)行hVISA檢測(cè)，推測(cè)可能存在潛在的hVISA菌株。

通過多變量多因素分析，顯示燒傷是死亡的危險(xiǎn)因素。金葡菌是燒傷感染最重要的病原菌，同時(shí)燒傷患者免疫功能抑制，更易發(fā)生多臟器功能衰竭。因此預(yù)防多臟器功能衰竭，合理使用抗生素有助于降低燒傷患者病死率[7]。

既往研究表明，CRP、PCT以及IL-6水平作為細(xì)菌感染的生物學(xué)指標(biāo)，有助于臨床醫(yī)師早期判斷感染及感染的嚴(yán)重程度，并及時(shí)制定相應(yīng)的治療方案[8-9]。本研究顯示CRP以及PCT水平升高是金葡菌血流感染死亡的危險(xiǎn)因素。CRP可在炎癥發(fā)生4～6 h血液中檢測(cè)，24～48 h達(dá)到高峰，其增高水平與疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，入院時(shí)CRP高水平可使臟器功能衰竭和死亡風(fēng)險(xiǎn)增高[10]。PCT升高早于CRP升高，細(xì)菌感染4 h達(dá)到高峰，患者起始PCT＞1 μg/L時(shí)，常提示患者預(yù)后不良[11-12]。細(xì)胞因子IL-6是一種內(nèi)源性致熱源，在各種病因所致的全身炎癥綜合征和某些腫瘤情況下，水平呈不同程度升高。這些生物學(xué)指標(biāo)的檢測(cè)，對(duì)早期預(yù)測(cè)金葡菌血流感染預(yù)后具有重要的臨床意義。

值得注意的是MRSA感染不是死亡的危險(xiǎn)因素，而與預(yù)后不良相關(guān)。這與既往研究稍有不同?？赡茉蚴墙?jīng)萬古霉素治療后，患者感染癥狀得到改善。但有些病情嚴(yán)重的MRSA感染患者住院期間沒有死亡，由于治療時(shí)間長(zhǎng)或經(jīng)濟(jì)原因自動(dòng)出院，患者不能繼續(xù)接受萬古霉素治療，導(dǎo)致死亡。因此，MRSA感染成為預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素。這一結(jié)果可能與治療MRSA感染的時(shí)間較長(zhǎng)有 關(guān)。

綜上所述，金葡菌血流感染死亡的危險(xiǎn)因素和預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素包括燒傷、PCT水平升高、CRP水平升高以及MRSA感染，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)根據(jù)這些高危因素，制定相應(yīng)處理措施，提高金葡菌血流感染的治療有效率，降低病死率。