通心絡膠囊治療血管性癡呆臨床療效及安全性的Meta分析

陳陽昊孔麗婭毛盈穎張琳成姚奇谷趙蕾王萍

1.浙江中醫(yī)藥大學第二臨床醫(yī)學院 杭州 310053 2.浙江中醫(yī)藥大學公共衛(wèi)生學院3.浙江中醫(yī)藥大學基礎醫(yī)學院

血管性癡呆（vascular dementia，VD）是一種由缺血性卒中、出血性卒中及急慢性缺氧性腦血管病等腦血管因素引起，以嚴重認知功能障礙為主要表現(xiàn)的癡呆綜合征。在我國老齡化日益嚴重的背景下，VD已經超過了阿爾茲海默癥（Alzheimer’s disease，AD）成為最常見的癡呆綜合征類型，其發(fā)病率逐年升高，65歲以上老年人群發(fā)病率達1.3%[1-2]。因其較高發(fā)病率、高致殘率、預后差等特點，嚴重影響老年患者生存質量，增加家庭負擔，逐漸受到社會的高度重視。

VD的西醫(yī)治療主要是采用藥物控制血管性危險因素，尚缺乏具有特殊治療效果的藥物。中醫(yī)藥因其低毒、高效及經濟性高等優(yōu)勢，受到研究者的廣泛關注，關于中醫(yī)藥治療VD的相關研究層出不窮。譚子虎教授[3]認為VD為氣血不足而痹阻腦脈所致，故在“治未病”的理念和“補法”的治療方法下，運用加減薯蕷丸治療VD并取得顯著療效。通心絡膠囊由人參、水蛭、全蝎等12味中藥制成，具有益氣活血、通絡止痛的功效。目前，越來越多的研究表明通心絡膠囊治療VD有一定的臨床療效，然而這些研究缺乏對其療效及安全性的全面及客觀評價。本文旨在采用Meta分析，對通心絡膠囊治療VD的療效及安全性進行系統(tǒng)評價，為臨床合理用藥提供可靠的指導性循證依據。

1 資料與方法

1.1 納入標準 研究類型：隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。研究對象：根據 ICD-10、1994年DSM-IV標準及1993年NINDS-AIREN標準等公認的血管性癡呆診斷標準，診斷為血管性癡呆的患者。干預措施：試驗組為通心絡膠囊，或在對照組的基礎上另加用通心絡膠囊，其中通心絡膠囊劑量均在臨床用藥規(guī)定之內；對照組為常規(guī)西藥治療。療效指標：包括以下療效中的一項或多項,①臨床總體療效；②簡易智力狀態(tài)檢查（Mini-mental State Examination，MMSE）評分；③日常生活活動（Activity of Daily Living，ADL）評分；④老年癡呆檢查量表 (Hastgawa Dementia Scale,HDS)評分；⑤不良反應。

1.2 排除標準 由兩名獨立的研究者根據納入和排除的標準對文獻進行篩選，意見有分歧時通過討論解決。排除符合以下一項或多項的文獻：①重復文獻，②基礎實驗研究報道，③綜述類文獻，④非RCT文獻，⑤干預措施不符合，⑥數(shù)據不完整，⑦臨床診斷不明確。

1.3 文獻檢索 檢索 PubMed、Cochrane Library、中國期刊全文數(shù)據庫（China National Knowledge Infrastructure,CNKI）、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據庫（SinoMed）、萬方數(shù)據庫（WanFang）、中國科技期刊數(shù)據庫（VIP）。檢索時間為各數(shù)據庫建庫至2018年9月。中文數(shù)據庫檢索詞為“通心絡”“血管性癡呆”，外文數(shù)據庫檢索詞為“Tongxinluo”“Vascular dementia”。

1.4 資料提取 由獨立的兩名研究者對納入文獻的基本信息進行提取并填入表格內，若對評價結果有分歧，則由兩名研究員討論決定。提取的基本信息如下：①發(fā)表年份,②性別比例,③平均年齡,④各組例數(shù),⑤干預措施,⑥療程,⑦不良反應,⑧結局指標。

1.5 納入文獻的方法學質量評價 由獨立的兩名研究者根據Cochrane系統(tǒng)評價法對所納入文獻進行方法學質量評價，從文獻的隨機分配、分配隱藏、實施偏倚盲法、測量偏倚盲法、失訪偏倚、報告偏倚及其他偏倚進行“Low risk”“Unclear”及“High risk”3 個等級的評價。對評價結果若有分歧，則由兩名研究員討論決定。

1.6 統(tǒng)計學方法 統(tǒng)計學分析采用Cochrane協(xié)作網提供的RevMan 5.3軟件進行Meta分析。分類資料采用相對危險度（relative risk，RR）及其95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）表示，連續(xù)性變量資料則采用加權均數(shù)差（weighted mean difference，WMD）及其95%可信區(qū)間來表示。采用I2統(tǒng)計量評估納入文獻的異質性，若I2≤50%，采用固定效應模型進行Meta分析；若I2≥50%，采用隨機效應模型進行Meta分析，進一步進行Meta回歸分析、亞組分析和敏感性分析。若研究不符合Meta分析要求，則采用描述性分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 通過數(shù)據庫檢索共獲得93篇文獻，均為中文文獻，排除重復文獻后剩余39篇，通過閱讀摘要或全文，排除不符合納入標準的文獻，最終納入8篇RCT研究文獻，具體文獻檢索過程見圖1。

2.2 納入研究基本信息及方法學質量評價 共納入8篇RCT研究[4-11]，總計667例患者，其中試驗組334例，對照組333例。具體基本信息見表1。

納入的8篇RCT研究均采用隨機分配，其中2篇說明了具體的隨機分配方法[5,8]，1篇說明了雙盲給藥[6]，1篇說明了失訪情況[8]，其余偏倚情況未做具體描述，相應的文獻質量評價見表2。

2.3 Meta分析

2.3.1 總有效率 共有6個研究報道（n=512）了總體療效水平[4-7,9,10]。按照試驗組干預措施的不同進行亞組分析。試驗組為通心絡膠囊的3個研究，各研究間異質性較?。↖2=47%，P=0.15）。采用固定效應模型進行合并分析，結果顯示，試驗組與對照組相比較總體療效差異有統(tǒng)計學意義[RR=1.30，95%CI（1.06，1.60），P=0.010]。試驗組為通心絡聯(lián)合西藥治療的3個研究，各研究間不存在異質性（I2=0%，P=0.84）。采用固定效應模型進行合并分析，結果顯示，試驗組與對照組相比較總體療效水平差異亦有統(tǒng)計學意義[RR=1.32，95%CI（1.15，1.51），P＜0.001]。合并研究，各研究間不存在統(tǒng)計學異質性（I2=0%，P=0.520）。采用固定效應模型進行合并分析，結果顯示，試驗組與對照組相比較總體療效水平差異有統(tǒng)計學意義[RR=1.31，95%CI（1.16，1.48），P＜0.001]。提示單用通心絡膠囊或聯(lián)合西藥治療血管性癡呆相較于西藥均能明顯提高其療效。見圖2。

圖1 文獻檢索流程圖

2.3.2 MMSE評分 共有6個研究報道（n=552）了簡易精神狀態(tài)檢查表（Minimum mental state examination，MMSE）評分的變化[4-9]。因各研究間異質性較大（P=0.005，I2=70%），故根據試驗組干預措施的不同進行亞組分析。試驗組為單用通心絡膠囊的3個研究中，各研究間存在的異質性較?。↖2=21%，P=0.280）。采用固定效應模型進行合并分析，結果顯示，治療后試驗組MMSE評分提高明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[MD=1.84，95%CI（0.87，2.82），P=0.0002]。試驗組為通心絡聯(lián)合西藥治療的3個研究中，各研究間不存在異質性（I2=0%，P=0.630）。采用固定效應模型進行合并分析，結果顯示，治療后試驗組MMSE評分提高明顯高于對照組，兩者差異有統(tǒng)計學意義[MD=5.06，95%CI（3.63，6.50），P＜0.001]。采用隨機效應模型對兩個亞組結果進行合并分析，結果顯示，試驗組與對照組相比較MMSE評分差異有統(tǒng)計學意義[MD＝2.86，95%CI（2.05，3.67），P＜0.001]，提示單用通心絡膠囊或聯(lián)合西藥治療血管性癡呆相較于西藥均能明顯提高血管性癡呆患者的MMSE評分。見圖3。

表1 納入研究的基本信息

表2 納入RCT的偏倚風險評估

圖2 通心絡膠囊治療血管性癡呆總有效率的Meta分析

圖3 通心絡膠囊治療血管性癡呆MMSE評分變化的Meta分析

2.3.3 ADL評分 共有4項研究報道（n=325）了治療前后的ADL評分的變化[4-5,9,11]。各研究間存在較大異質性（I2＝88%，P=0.004），采用隨機效應模型進行合并分析，結果顯示，試驗組與對照組相比較，ADL評分提高無統(tǒng)計學意義[MD＝4.00，95%CI（-2.03，10.03），P=0.190]。提示通心絡膠囊治療血管性癡呆相較于西藥并不能提高血管性癡呆患者的ADL評分。見圖4。

2.3.4 HDS評分 共有3個研究報道（n＝264）了治療前后長谷川癡呆量表（Hasegawa’s dementia scale，HDS）評分的變化[5-7]。各研究間異質性較?。↖2＝22%，P=0.280）。采用固定效應模型進行合并分析，結果顯示，試驗組與對照組相比較，HDS評分差異有明顯的統(tǒng)計學意義[MD＝4.53，95%CI（3.44，5.63），P＜0.001]，提示單用通心絡膠囊或聯(lián)合西藥治療血管性癡呆相較于西藥能明顯提高血管性癡呆患者的HDS評分。見圖5。

圖4 通心絡膠囊治療血管性癡呆ADL評分變化的Meta分析

圖5 通心絡膠囊治療血管性癡呆HDS評分變化的Meta分析

2.3.5 安全性 共有3個研究報道（n＝298）了不良反應的發(fā)生情況[7-9]。3項研究的試驗組均為單用通心絡膠囊，各研究間異質性較?。↖2＝10%，P=0.330），故采用固定效應模型進行合并分析，結果顯示，單用通心絡膠囊組安全性相較于西藥治療對照組有明顯統(tǒng)計學意義[MD＝0.46，95%Cl（0.26，0.82），P=0.008]，提示通心絡膠囊治療血管性癡呆相較于西藥常規(guī)治療安全性更高，減少不良反應的發(fā)生率。見圖6。

2.3.6 敏感性分析 納入的8項研究方法學質量一般，故采取逐一去除其中一項研究再重新統(tǒng)計的方法對各項Meta分析結果進行敏感性分析，在ADL評分的Meta分析中去除陳春雷等[8]的研究結果后，合并效應量由去除前[MD＝4.00，95%CI（-2.03，10.03），P=0.190]變?yōu)槿コ骩MD＝6.44，95%CI（0.18，12.69），P=0.040]。表明試驗組相較于對照組出現(xiàn)統(tǒng)計學差異，提示ADL評分的Meta分析結果穩(wěn)定性不高，還需更多RCT臨床研究對此進行報道才能得出一個可靠的結果。其余Meta分析結果在敏感性分析前后均未有明顯差異，說明其余Meta分析結果穩(wěn)定性較好。見圖7。

2.3.7 發(fā)表偏倚分析 對報道總有效率的6項[4-7,9,10]研究進行漏斗圖分析，結果顯示總體對稱性一般，可能存在潛在的發(fā)表偏倚。其原因可能為納入研究的文獻數(shù)較少、個別文獻方法學質量不高及陰性結果報道未發(fā)表所致。見圖8。

3 討論

中醫(yī)理論中，VD屬“呆病”“郁證”及“文癡”等范疇，常因血脈不通、腎氣不足所致，治療以疏通經絡、補腎填精、健脾益氣等方藥配伍為主[12]。通心絡膠囊有益氣活血、通絡止痛的功效，臨床中常用于因氣虛、血瘀導致的病癥[13]。近年來，通心絡膠囊治療血管性癡呆的臨床研究越來越多，但缺少對其療效及安全性的全面評價，故采用Meta分析對此進行系統(tǒng)評價。

圖6 通心絡膠囊治療血管性癡呆在安全性方面的Meta分析

圖7 通心絡膠囊治療血管性癡呆ADL評分變化的敏感性分析

圖8 通心絡膠囊治療血管性癡呆總有效率的漏斗圖

Meta分析結果顯示，單用通心絡膠囊組總有效率優(yōu)于西藥對照組，相較于西藥對照組可以改善總體精神狀態(tài)（MMSE評分），然而在ADL評分方面無明顯統(tǒng)計學意義；通心絡膠囊聯(lián)合西藥組總有效率優(yōu)于西藥對照組，相較于西藥對照組可以改善總體精神狀態(tài)（MMSE評分），提高日常生活能力（ADL評分），加快智能恢復情況（HDS評分）。

安全性分析顯示，通心絡試驗組出現(xiàn)13例不良反應（8.67%），均為消化道不良反應，且無嚴重不良反應出現(xiàn)。西藥對照組出現(xiàn)29例不良反應（19.59%），除消化道不良反應外，還出現(xiàn)失眠、人格喪失及胡言亂語等嚴重不良反應。

綜上所述，通心絡膠囊單用或聯(lián)合西藥治療血管性癡呆效果優(yōu)于西藥常規(guī)治療，且安全性高。但因納入的研究方法學質量評價一般、樣本量不足，存在潛在的偏倚風險，故需要更多高質量、大樣本的RCT臨床研究加以證實。因此，建議在今后的臨床研究中，需多進行大樣本、多中心、高質量并對隨機雙盲的具體方法進行描述的RCT，為通心絡膠囊治療血管性癡呆提供更高質量的循證依據。