易露露 付 萍

(昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，昆明650101)

目前，國(guó)內(nèi)外關(guān)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡(Systemic lupus erythematosus，SLE)合并橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto′s thyroiditis，HT)的報(bào)道大多數(shù)是集中在發(fā)病機(jī)制方面，唯一提及臨床的研究是通過(guò)對(duì)比發(fā)現(xiàn)，SLE合并HT患者的神經(jīng)系統(tǒng)和血液系統(tǒng)受累減少。而臨床特點(diǎn)和實(shí)驗(yàn)室特點(diǎn)的報(bào)道較少。我們回顧分析了1 029例SLE患者，發(fā)現(xiàn)29例SLE合并HT患者，進(jìn)一步分析其臨床及實(shí)驗(yàn)室特點(diǎn)可以為SLE 合并HT患者的早期診斷和治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1資料來(lái)源 2004～2015年在昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科診斷的SLE患者共900例，其中SLE合并HT患者為22例；第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科SLE患者129例，其中SLE合并HT為7例。同時(shí)收集同期有Tg-Ab、TPO-Ab陽(yáng)性但不能診斷HT及Tg-Ab、TPO-Ab陰性的SLE患者的臨床資料。所有SLE的診斷標(biāo)準(zhǔn)均滿足4條或以上ACR 1997年的SLE診斷標(biāo)準(zhǔn)，HT的臨床診斷參照北京協(xié)和醫(yī)院白耀提出的標(biāo)準(zhǔn)。

1.2資料收集 分組標(biāo)準(zhǔn)：Tg-Ab、TPO-Ab陽(yáng)性的SLE組(A組)：符合SLE的診斷標(biāo)準(zhǔn)及Tg-Ab、TPO-Ab陽(yáng)性但未達(dá)到HT的診斷標(biāo)準(zhǔn)；SLE合并HT組(B組)：同時(shí)符合SLE和HT的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)；對(duì)照組：同時(shí)符合SLE的診斷標(biāo)準(zhǔn)及TgAb、TPO-Ab陰性(C組)。SLE合并其他系統(tǒng)性自身免疫或病例資料不全者未納入本研究。采用回顧性調(diào)查方法，表格記錄患者所有信息，包含：①一般情況：住院號(hào)、姓名、性別、年齡、民族；②臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室特點(diǎn)：光敏感、口腔病變、血管炎、關(guān)節(jié)肌肉、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、抗核抗體譜、甲狀腺功能、肝、腎功能、血常規(guī)、尿常規(guī)、24 h尿蛋白、免疫球蛋白、補(bǔ)體、血沉、C反應(yīng)蛋白、SLEDAI評(píng)分。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 統(tǒng)計(jì)分析應(yīng)用SPSS19.0軟件包對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)，正態(tài)分布的計(jì)量資料用方差分析，偏態(tài)分布的計(jì)量資料用秩和檢驗(yàn)，篩選出有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的單因素，然后使用多因素二分類Logistic回歸分析。所有統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1基本信息 1 029例SLE患者符合入選條件的有218例，基本情況見(jiàn)表1，3組患者年齡差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。全部1 029例SLE患者中篩查出29例合并HT，發(fā)病率為2.8%；其中從昆醫(yī)附二院900例SLE患者中篩選出22例合并HT，發(fā)病率為2.4%；從昆醫(yī)附一院129例SLE患者中篩查出7例合并HT，發(fā)病率為5.4%。

2.2臨床表現(xiàn) 各組系統(tǒng)受累情況見(jiàn)表2，實(shí)驗(yàn)室結(jié)果見(jiàn)表3、4。經(jīng)完全隨機(jī)設(shè)計(jì)的方差分析：尿膿細(xì)胞、球蛋白、高密度脂蛋白指標(biāo)在3組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，經(jīng)LSD-t檢驗(yàn)兩兩比較：尿膿細(xì)胞A組、B組和C組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，球蛋白A組和B組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.020)，高密度脂蛋白B組與A組和C組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。抗RNP/Sm抗體、抗SSA抗體、抗Ro52抗體、抗SSB抗體、抗線粒體M2抗體、口腔潰瘍、紅細(xì)胞減少、血紅蛋白減少的指標(biāo)在3組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，進(jìn)行二分類Logistic回歸分析結(jié)果顯示，抗SSA抗體、抗SSB抗體、抗RNP/Sm抗體、紅細(xì)胞、血紅蛋白的指標(biāo)在3組內(nèi)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其中抗SSB抗體陽(yáng)性的危險(xiǎn)作用最大(OR=6.43)，血紅蛋白保護(hù)作用最大(OR=0.45)(表5)。

表1 三組患者基本情況比較

Tab.1 Comparison of basic conditions of three groups of patients

IndexGroup AGroup BGroup Cχ2/FPMale3021.6350.442Female7729107Age 31.93±8.3440.81±8.81 36.53±11.749.108<0.001

表2 三組患者各系統(tǒng)受累情況比較[n(%)]

Tab.2 Comparison of system involvement in three groups of patients[n(%)]

IndexGroup A(n=80)Group B(n=29)Group C(n=109)χ2PNervous system involvedYes6(7.5)4(13.8)4(3.7)5.0470.80No74(92.5)25(86.2)105(96.3)Light sensitiveYes10(12.5)5(17.2)21(19.3)1.1950.550No70(87.5)24(82.8)88(80.7)Oral ulcerYes7(8.8)8(27.6)10(9.2)34.871<0.0011)No73(91.2)21(72.4)99(90.8)VasculitisYes4(5.0)3(10.3)4(3.7)2.2970.317No76(95.0)26(89.7)105(96.3)Joints and muscleYes33(41.2)14(48.3)53(48.6)No47(58.8)15(51.7)56(51.4)0.6250.732ErythropeniaYes17(21.3)5(17.2)39(35.8)No63(78.7)24(82.8)70(64.2)6.990.0351)HypohemoglobinYes20(25.0)4(13.8)50(45.9)No60(75.0)25(86.2)59(54.1)7.7340.0201)LeukopeniaYes21(26.2)13(44.8)40(36.7)No59(73.8)16(55.2)69(63.3)3.020.197ThrombocytopeniaYes7(8.8)6(20.7)12(11.0)No73(91.2)23(79.3)97(89.0)3.7710.157

Note：The incidence rate of erythropenia and hypohemoglobin in three groups are respectively 21.3%,17.2%,35.8% and 25.0%,13.8%,45.9%,1)P<0.05,revealing that erythro-penia and hypohemoglobin in SLE with HT was lower than that in single SLE.

表3 三組患者自身抗體情況比較[n(%)]

Tab.3 Comparison of autoantibodies in three groups of patients[n(%)]

IndexGroup AGroup BGroup Cχ2PPositive anti-dsDNA antibodyYes26(32.5)11(37.9)35(32.1)0.6040.739No54(67.5)18(62.1)74(67.9)Positive anti-Sm antibodyYes26(32.5)10(35.7)32(30.2)0.7560.685No54(67.5)18(64.3)74(69.8)Positive anti-RNP/Sm antibodyYes47(58.8)18(62.1)48(44.0)8.5910.0371)No33(41.2)11(37.9)61(56.0)Positive anti-Ro52 antibodyYes40(50.0)15(51.7)41(37.6)12.1360.0091)No40(50.0)14(48.3)68(62.4)Positive anti-Nucleosome antibodyYes27(33.8)10(34.5)45(41.3)0.6530.721No53(66.2)19(65.5)64(58.7)Positive anti-SSA antibodyYes56(70.0)10(34.5)68(62.4)11.2180.0041)No24(30.0)19(65.5)41(37.6)Positive anti-SSB antibodyYes22(27.5)19(65.5)19(17.4)28.382<0.0011)No58(72.5)10(34.5)90(82.6)Positive anti-histone antibodyYes24(30.0)10(34.5)38(34.9)1.2650.867No56(70.0)19(65.5)71(65.1)Positive anti-Ribosomal P protein antibodyYes23(28.8)5(17.2)33(30.3)1.6780.432No57(71.2)24(82.8)76(69.7)Positive anti-mitochondrial M2 antibodyYes15(18.8)7(24.1)7(6.4)10.4150.0051)No65(81.2)22(75.9)102(93.6)

Note：Logistic regression analysis showed that there were statistical differences in the anti-SSA,anti-SSB and anti-RNP/Sm antibody in the three groups，1)P<0.05.The anti-SSB antibody was the most strongly correlated,OR=6.43,and the positive rate of anti-SSB antibody was the highest in SLE with HT.

表4 三組患者實(shí)驗(yàn)室檢查比較

Tab.4 Comparison of laboratory tests in three groups of patients

IndexGroup AGroup BGroup CFPUrinary red blood cells0.44±0.060.56±0.20 0.62±0.091.1260.326Urinary protein1.13±0.140.56±0.15 1.16±0.122.9230.05624 hour urine protein1.21±0.300.33±0.17 1.11±0.350.8230.440Urine pus1.70±0.050.26±0.14 0.57±0.1235.8410.001ESR38.35±5.4440.88±9.1232.98±2.810.6620.517CRP11.82±4.8712.64±2.12 5.52±2.110.9040.407Total bile acid6.18±0.605.69±2.82 6.80±0.890.3040.738Total bilirubin13.85±1.2610.70±3.7211.98±3.422.0340.133ALB33.38±9.8738.73±11.39 36.26±11.762.9350.055GGT68.62±13.5456.67±6.1960.13±6.160.2930.746GLO30.27±5.9134.23±10.6732.86±7.853.9940.020AST41.73±3.0731.44±3.4547.55±6.161.1700.312ALP26.78±3.0816.46±1.5228.20±3.691.3250.268Cr103.01±10.1691.56±5.29103.64±5.470.3360.715Urea nitrogen11.30±5.165.05±1.20 7.28±0.630.6930.501UA299.46±16.21279.78±17.61301.31±13.160.2700.763Triglyceride1.48±0.061.97±0.18 1.88±0.162.4570.088HDL1.74±0.722.36±0.96 1.73±0.077.914<0.001LDL3.07±0.732.71±0.93 6.90±2.510.5860.558SLEDIA8.88±1.058.78±1.05 9.27±0.580.1310.877

表5 影響SLE合并HT發(fā)生的二分類Logistic回歸分析

Tab.5 Two-class Logistic regression analysis affecting SLE and HT generation

Influencing factorBSEWaldPOR95%CIPositive anti-SSB antibody5.431.0111.210.000 16.434.27-8.74Positive anti-SSA antibody-1.714.238.540.0030.730.45-0.89Positive anti-RNP antibody2.323.218.960.0322.121.08-4.31Hemoglobin-2.134.016.410.0010.450.31-0.78Red blood cell-2.032.684.370.0430.670.32-0.89

3 討論

本研究樣本來(lái)源于兩家醫(yī)院，SLE合并HT的發(fā)病率有所不同，其中昆醫(yī)附一院風(fēng)濕免疫科SLE患者主要為2015年以后收集，而我院資料跨度11年。由于既往對(duì)SLE合并HT認(rèn)識(shí)不足，有一部分患者未進(jìn)行甲功的檢查或發(fā)現(xiàn)甲狀腺自身抗體陽(yáng)性未行進(jìn)一步檢查，因此存在對(duì)HT認(rèn)知度的差異而導(dǎo)致的漏診。本研究提示SLE合并HT的發(fā)病率為2.8%，有文獻(xiàn)報(bào)道在SLE患者中甲狀腺疾病發(fā)生率高于自然人群[1]，橋本氏病“重女輕男”，男女患者比例大約 1∶10，高發(fā)年齡在30～50歲。近年來(lái)，橋本氏病的發(fā)病率逐年增高，且呈低齡化趨勢(shì)。本文SLE合并HT患者發(fā)病的平均年齡高于A、C兩組，提示在SLE患者隨訪中或首發(fā)年齡偏大者要警惕合并HT的發(fā)生。來(lái)自匈牙利研究報(bào)道SLE合并HT的發(fā)病率為5.7%，HT在SLE中的發(fā)病率是普通人群的90倍[2]。Posselt等[3]最近的研究顯示HT在SLE患者中發(fā)生率2倍于自然人群，據(jù)報(bào)道在哥倫比亞人群中SLE合并HT發(fā)生率為12%，印度、韓國(guó)SLE合并HT的發(fā)病率分別為17.0%、9.5%，白種人發(fā)病率為8.8%[4]。國(guó)內(nèi)宋芹等[5]報(bào)道SLE與自身免疫性甲狀腺疾病(Autoimmune thyroid disease，AITD)的發(fā)生率為9%(9/100)；本研究中SLE合并HT的發(fā)病率為2.8%，低于其他國(guó)家，可能因?yàn)檎J(rèn)知度低導(dǎo)致隨訪中未常規(guī)行甲狀腺功能和甲狀腺B超檢查而漏診所致。SLE伴發(fā)HT發(fā)病率高的原因可能是基于二者均好發(fā)于女性的流行病學(xué)和易感基因背景[4,6]。

本研究結(jié)果提示SLE合并HT和Tg-Ab、TPO-Ab抗體陽(yáng)性SLE患者的口腔潰瘍發(fā)生率低于Tg-Ab、TPOAb陰性SLE患者(8.8%，9.2%，27.6%)，但經(jīng)多因素分析后無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；SLE合并HT的紅細(xì)胞、血紅蛋白受累低于Tg-Ab、TPO-Ab陽(yáng)性或陰性SLE患者；SLE合并HT患者中的紅細(xì)胞和血紅蛋白減少發(fā)生率(17.2%和13.8%)均低于A、C兩組(21.3%、35.8%和25.0%、45.9%)。這與Klgohk和Fwang 1986年報(bào)道的SLE合并HT的臨床表現(xiàn)在神經(jīng)和血液系統(tǒng)受累少見(jiàn)相符[7]。有文獻(xiàn)顯示，SLE合并HT時(shí)皮損發(fā)生率更低[3]，本文病例未進(jìn)行皮損的相關(guān)分析，原因是病例收集時(shí)間跨度大，資料不全。

本研究顯示，SLE合并HT患者的抗RNP/Sm抗體陽(yáng)性率為62.1%高于SLE單發(fā)者，而抗SSA抗體、抗Ro52抗體陽(yáng)性率分別為34.5%和51.7%，低于A、C兩組分別為70.0%和50.0%、62.4%和37.6%。Posselt等[3]報(bào)道SLE合并HT時(shí)抗Sm抗體陽(yáng)性率更高，本文發(fā)現(xiàn)的抗RNP/Sm抗體與Posselt報(bào)道的抗Sm抗體是否為同一抗體尚不清楚。近年研究表明Ro52和Ro60(SSA)抗原是由兩種不同的cDNA編碼的蛋白質(zhì)。二者并不屬于同一抗體系統(tǒng)，且具有不同的臨床意義?？筊o52抗體與皮肌炎/多肌炎(PM/DM)相關(guān)，抗Jo-1抗體血清中常出現(xiàn)RO52抗體(58.0%)，其他含抗合成酶抗體的血清出現(xiàn)抗Ro52抗體的幾率與抗Jo-1抗體是一致的?？赡芸筊o52抗體與抗合成酶抗體綜合征有關(guān)系。但在本研究中關(guān)節(jié)肌肉癥狀無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，需進(jìn)一步研究抗Ro52抗體在SLE合并HT患者中的意義。SLE合并HT患者的抗SSB抗體陽(yáng)性率(65.5%)高于A、C兩組(27.5%、17.4%)?？筍SB抗體是干燥綜合征(Sjogren′s syndrome，SS)的特異性抗體，SS的病理特點(diǎn)是淋巴細(xì)胞對(duì)外分泌腺的浸潤(rùn)，HT也有相似的病理特點(diǎn)，二者有共同的HLA-DR3遺傳易感基因[8]，SS與HT有共同的發(fā)病基礎(chǔ)。因此，抗SSB抗體可能是SLE伴發(fā)HT的特異性抗體之一。

本研究發(fā)現(xiàn)抗SSB抗體是SLE合并HT發(fā)病的危險(xiǎn)因素，可能是SLE合并HT時(shí)SS發(fā)病率更高的原因，SLE合并HT的抗線粒體M2抗體陽(yáng)性率(24.1%)高于A、C組(18.8%、6.4%)?？咕€粒體M2抗體是診斷原發(fā)性膽汁性膽管炎(Primary biliary cholangitis,PBC)的特異性抗體[9,10]，PBC患者抗線粒體M2抗體檢測(cè)的陽(yáng)性率為89.3%[11]。PBC最具特征性的病理改變?cè)冖衿冢磪R管區(qū)的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)和典型的肉芽腫形成[12]，HT病理有類似特點(diǎn)。可能PBC與HT有共同發(fā)病機(jī)制如同上述SS與HT的聯(lián)系，這需進(jìn)一步探討具體機(jī)制。

經(jīng)過(guò)二分類Logistic回歸分析后抗SSA抗體、抗SSB抗體、抗RNP抗體具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中抗SSB抗體OR=6.43是最大的值，抗SSB抗體的出現(xiàn)更多地提示SS的診斷[13]。國(guó)外的一些研究證明SLE患者中可能有8.3%～19.0%的患者伴有SS[14]，SLE患者伴發(fā)HT時(shí)，發(fā)生SS的幾率更高[15]。本研究提示抗SSB抗體是SLE伴發(fā)HT的危險(xiǎn)因素，文獻(xiàn)報(bào)道顯示SS和吸煙是預(yù)測(cè)SLE合并HT的肯定危險(xiǎn)因素[4]；而SLE合并HT的抗SSA(Ro60)抗體陽(yáng)性率低于其他兩組，抗RNP抗體陽(yáng)性時(shí)SLE 患者伴有消化系統(tǒng)受累的風(fēng)險(xiǎn)增高1.678倍[16]。當(dāng)SS與HT并發(fā)時(shí)，口干癥狀少見(jiàn)而消化系統(tǒng)癥狀多見(jiàn)[17]。本文因樣本量問(wèn)題沒(méi)有統(tǒng)計(jì)消化系統(tǒng)受累情況?？筊NP抗體、抗SSB抗體是SLE合并HT的危險(xiǎn)因素，而出現(xiàn)SSA抗體時(shí)SLE伴發(fā)HT發(fā)生率低。

球蛋白異常在A組與B組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此球蛋白升高可能是SLE合并HT的實(shí)驗(yàn)室特征之一。SLE合并HT的高密度脂蛋白的平均水平(2.36±0.96)高于其他兩組。血清高密度脂蛋白水平與SLE疾病活動(dòng)性呈負(fù)相關(guān)，表現(xiàn)為高密度脂蛋白水平與SLEDAI呈負(fù)相關(guān)；SLE合并HT減少了心血管疾病發(fā)病率，可能有一種機(jī)制使高密度脂蛋白不被破壞。三組SLEDAI評(píng)分比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示SLE合并HT的發(fā)生不影響SLE的疾病活動(dòng)度。

綜上所述可得出如下結(jié)論：SLE合并HT發(fā)病平均年齡較大，SLE合并HT占SLE患者的2.8%；SLE合并HT時(shí)血液系統(tǒng)受累減少，抗RNP抗體、抗SSB抗體是其危險(xiǎn)因素。