劉煒洋 王小欽

摘 要 骨髓增生異常綜合征和急性髓系白血病是臨床上常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤類型，目前治療效果不佳，患者生存期較短。DNA甲基化等表觀遺傳學(xué)改變?cè)诠撬柙錾惓＞C合征和急性髓系白血病中非常普遍。降甲基化藥物已成為治療骨髓增生異常綜合征和急性髓系白血病的一線用藥。本文概要介紹近年來降甲基化藥物阿扎胞苷的臨床研究進(jìn)展。

關(guān)鍵詞 骨髓增生異常綜合征 急性髓系白血病 阿扎胞苷

中圖分類號(hào)：R979.19 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2019）11-0008-05

Research advances of azacitidine in the treatment of myelodysplastic syndromes and acute myeloid leukemia*

LIU Weiyang， WANG Xiaoqin**

（Department of Hematology， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT Myelodysplastic syndromes and acute myeloid leukemia are common hematological malignancies in clinic. The effect of current treatment is relatively poor， and patients usually have a shorter survival. Epigenetic changes such as DNA methylation are very common in these diseases. Hypomethylating agents have recently become the first line therapies. This article outlines the recent advances in clinical trials on the hypomethylating agent azacitidine.

KEY WORDS myelodysplastic syndromes； acute myeloid leukemia； azacitidine

骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndromes， MDS）是一組造血干細(xì)胞獲得性克隆性疾病，常同時(shí)或先后出現(xiàn)紅系、粒系和巨核系發(fā)育異常，導(dǎo)致進(jìn)行性的、難治性的外周血細(xì)胞減少，且易向急性髓系白血?。╝cute myeloid leukemia， AML）轉(zhuǎn)化。AML可原發(fā)或繼發(fā)于MDS，特征為骨髓及外周血中的原始和幼稚粒細(xì)胞異常增生，并易發(fā)生髓外浸潤，從而引起貧血、出血、感染、發(fā)熱和臟器浸潤等臨床表現(xiàn)。大量研究表明，DNA甲基化等表觀遺傳學(xué)改變?cè)贛DS和AML中非常普遍，在MDS向AML轉(zhuǎn)化的過程中亦起著重要的作用。通過一系列臨床試驗(yàn)，降甲基化藥物（hypomethylating agents， HMA）現(xiàn)已成為治療MDS和AML的一線用藥，尤其適用于不宜進(jìn)行高強(qiáng)度化療及造血干細(xì)胞移植術(shù)（hematopoietic stem cell transplantation， HSCT）治療的老年患者。本文概要介紹HMA阿扎胞苷的作用機(jī)制、臨床研究、適應(yīng)證和口服劑型研發(fā)現(xiàn)狀等，希望能為相關(guān)人員的研究及診療工作提供一些參考。

1 作用機(jī)制和適應(yīng)證

阿扎胞苷為胞苷類似物，其主要通過兩種作用機(jī)制產(chǎn)生抗腫瘤活性：①通過與DNA和RNA結(jié)合，產(chǎn)生細(xì)胞毒性和特異性細(xì)胞周期抑制作用；②通過與DNA甲基轉(zhuǎn)移酶結(jié)合，抑制該酶對(duì)新合成的DNA的甲基化作用，從而恢復(fù)造血干細(xì)胞的正常生長、分化能力[1]。阿扎胞苷對(duì)G1期細(xì)胞的抗腫瘤活性非常顯著，但上述兩種作用機(jī)制對(duì)其臨床療效的“貢獻(xiàn)率”仍未明確。不過，有體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，治療劑量（1×10- 4 mol/ L）的阿扎胞苷并不會(huì)造成大量DNA合成受阻[2]，提示其降甲基化作用產(chǎn)生的抗腫瘤活性可能更為重要。

在美國，阿扎胞苷獲準(zhǔn)治療按法、美、英（FranceAmerican-Britain， FAB）分型系統(tǒng)分型后的所有MDS患者，而在其他地區(qū)或國家，如歐盟、澳大利亞、韓國等，阿扎胞苷獲準(zhǔn)治療無法進(jìn)行HSCT且國際預(yù)后積分系統(tǒng)（International Prognostic Scoring System， IPSS）評(píng)分為中危-2或高危的MDS和骨髓原始細(xì)胞比例為20% ～ 30%、存在多系發(fā)育異常的AML患者（但在歐盟，2016年后已可用于治療所有老年AML患者）。

2 獲準(zhǔn)治療MDS和AML的臨床研究

早在20世紀(jì)70年代，美國就進(jìn)行過阿扎胞苷的臨床研究。當(dāng)時(shí)，作為細(xì)胞毒藥物，阿扎胞苷被以單藥或聯(lián)合用藥方式嘗試治療多種類型的腫瘤。此后，癌癥與白血病協(xié)作組B（Cancer and Leukemia Group B， CALGB）開展了一項(xiàng)非對(duì)照Ⅱ期臨床試驗(yàn)（代號(hào)為“CALGB 8421”研究），結(jié)果提示阿扎胞苷經(jīng)靜脈給藥對(duì)MDS有一定的療效[3]。

2002年，CALGB開展了一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、對(duì)照、開放性Ⅲ期臨床試驗(yàn)（代號(hào)為“CALGB 9221”研究），結(jié)果證實(shí)與傳統(tǒng)支持治療相比，阿扎胞苷治療MDS可顯著提高患者的應(yīng)答率（P<0.000 1）、生活質(zhì)量并降低MDS向AML轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)[4]（表1）。據(jù)此，2004年阿扎胞苷成為美國FDA批準(zhǔn)的第一種MDS治療藥物。

2010年，另一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、對(duì)照、開放性Ⅲ期臨床試驗(yàn)（代號(hào)為“AZA-001”研究）結(jié)果公布。該研究主要以高風(fēng)險(xiǎn)（IPSS評(píng)分為中危-2或高危）MDS患者為對(duì)象，結(jié)果顯示與傳統(tǒng)支持治療相比：①阿扎胞苷治療6個(gè)療程的療效最好；②阿扎胞苷治療患者的中位總生存期顯著更長（P<0.000 1），且此益處見于所有細(xì)胞遺傳學(xué)亞型的MDS患者；③阿扎胞苷治療患者即使僅達(dá)到部分緩解或血液學(xué)改善，中位總生存期也顯著更長（P=0.006）[5]。此外，比較其他觀察指標(biāo)，包括2年生存率、血液學(xué)應(yīng)答率、中位MDS轉(zhuǎn)化至AML時(shí)間和紅細(xì)胞輸注的非依賴性等，結(jié)果均證實(shí)阿扎胞苷的療效更好（P均<0.000 1）。依據(jù)該研究數(shù)據(jù)，2008年歐盟批準(zhǔn)阿扎胞苷用于治療MDS和骨髓原始細(xì)胞比例<30%的AML患者。

2015年公布的一項(xiàng)隨機(jī)、開放性Ⅲ期臨床試驗(yàn)（代號(hào)為“AZA-AML-001”研究）結(jié)果還顯示，對(duì)年齡≥65歲且骨髓原始細(xì)胞比例>30%的新發(fā)AML患者，與傳統(tǒng)支持治療相比，阿扎胞苷治療也能提供具有臨床意義的生存益處，顯著提高患者的1年生存率（分別為34.2%和46.5%），且未達(dá)到完全緩解的患者的中位總生存期亦自4.2個(gè)月延長至6.9個(gè)月（P=0.017 0）[6]。據(jù)此，2016年歐盟批準(zhǔn)阿扎胞苷可治療任何骨髓原始細(xì)胞比例的老年AML患者。

3 臨床研究進(jìn)展

3.1 “真實(shí)世界”中的臨床研究

2016年，為驗(yàn)證阿扎胞苷的“AZA-AML-001”研究結(jié)果，Pleyer等[7]自奧地利阿扎胞苷登記系統(tǒng)中選取了407例新發(fā)AML患者的資料，經(jīng)將其中與“AZAAML-001”研究納入標(biāo)準(zhǔn)相同的患者數(shù)據(jù)與研究報(bào)告進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩隊(duì)列中阿扎胞苷治療患者的中位總生存期分別為10.8和9.9個(gè)月，而兩隊(duì)列中所有阿扎胞苷治療患者的中位總生存期為10.3個(gè)月，1年生存率為45.8%。此外，Pleyer等還比較了407例新發(fā)AML患者中符合“AZA-AML-001”研究納入標(biāo)準(zhǔn)與符合WHO的AML診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者數(shù)據(jù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這兩隊(duì)列患者的中位總生存期分別為10.8和11.8個(gè)月。Pleyer等作出結(jié)論：阿扎胞苷作為一線用藥在“真實(shí)世界”中治療骨髓原始細(xì)胞比例>30%、白細(xì)胞計(jì)數(shù)≤15×109/ L的AML患者有效，治療符合WHO AML診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者亦有效。

3.2 對(duì)兒童和青少年患者的臨床研究

盡管低劑量阿扎胞苷治療成人MDS患者的安全性和有效性已獲臨床研究證實(shí)[4-5]，但其在治療兒童患者方面的數(shù)據(jù)卻很缺乏。因此，2016年公布的一項(xiàng)對(duì)歐洲兒童MDS工作組研究的回顧性分析結(jié)果[8]受到關(guān)注。該分析顯示，24例新發(fā)或接受HSCT后又復(fù)發(fā)的兒童和青少年MDS患者經(jīng)低劑量阿扎胞苷治療（中位療程數(shù)為4個(gè)療程），16例新發(fā)患者中1例達(dá)到完全緩解，1例達(dá)到完全骨髓緩解，6例達(dá)到血液學(xué)改善；10例接受HSCT后又復(fù)發(fā)的患者（其中2例在復(fù)發(fā)前、后均接受了阿扎胞苷治療）中7例在2 ～ 30個(gè)療程（中位療程數(shù)為3個(gè)療程）時(shí)疾病穩(wěn)定，其中1例在7個(gè)療程時(shí)達(dá)到血液學(xué)改善。該分析得出結(jié)論：低劑量阿扎胞苷治療兒童和青少年MDS患者有效，是可延長患者生存期且毒性較低的治療選擇之一。

3.3 聯(lián)合用藥的臨床研究

阿扎胞苷為治療高風(fēng)險(xiǎn)MDS和AML的一線用藥，但其聯(lián)合用藥是否能更好地改善患者結(jié)局目前還未明確。此類研究自阿扎胞苷獲準(zhǔn)治療MDS和AML后便相繼開展，但對(duì)有顯著的臨床益處的聯(lián)合用藥方案仍待進(jìn)一步的探索或確認(rèn)。

一項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)[9]評(píng)估了阿扎胞苷聯(lián)合米哚妥林（midostaurin）治療高風(fēng)險(xiǎn)MDS和AML患者的療效。試驗(yàn)中，患者先接受阿扎胞苷75 mg/（m2·d）治療7 d，第8 ～ 21或第8 ～ 28天再接受口服米哚妥林2次/d、25 mg/次（Ⅰ期試驗(yàn)）或2次/d、50 mg/次（Ⅰ、Ⅱ期試驗(yàn)）治療。結(jié)果顯示，患者的客觀緩解率為26%，中位緩解時(shí)間為20周，與伴有Fms樣酪氨酸激酶-3（Fms-like tyrosine kinase 3， FLT3）基因突變、但未接受過FLT3抑制劑治療或未接受HSCT治療的患者相比，中位緩解時(shí)間均顯著延長（P分別=0.05和0.01）。該試驗(yàn)表明，阿扎胞苷聯(lián)合米哚妥林治療高風(fēng)險(xiǎn)MDS和AML患者安全、有效，且伴有FLT3基因突變的患者獲益最大。

一項(xiàng)隨機(jī)Ⅱ期臨床試驗(yàn)（代號(hào)為“北美組間研究SWOG S1117”）[10]比較了阿扎胞苷單藥或聯(lián)合來那度胺、或聯(lián)合伏立諾他（vorinostat）治療高風(fēng)險(xiǎn)MDS患者的療效差異，結(jié)果顯示3組的客觀緩解率相當(dāng)。但亞組分析發(fā)現(xiàn)，慢性粒-單核細(xì)胞白血?。╟hronic myelomonocytic leukemia， CMML）患者接受阿扎胞苷聯(lián)合來那度胺治療的獲益更大，且獲益可能與所用藥物的劑量有關(guān)。

總之，現(xiàn)已發(fā)表的研究結(jié)果對(duì)阿扎胞苷的聯(lián)合用藥還無確切的臨床指導(dǎo)意義，而近年來抗腫瘤新藥不斷問世，亟需進(jìn)一步開展相關(guān)探索和研究。

3.4 有關(guān)序貫治療的臨床研究

阿扎胞苷治療有效的持續(xù)時(shí)間通常是短暫的，而其治療失敗后的患者預(yù)后較差，因此需有有效的挽救治療方案以改善患者的結(jié)局。

一項(xiàng)單組Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)[11]評(píng)估了阿扎胞苷和來那度胺序貫治療高風(fēng)險(xiǎn)MDS和AML患者的療效。試驗(yàn)共入組88例患者，復(fù)發(fā)或難治性的MDS患者（骨髓原始細(xì)胞比例>10%）或AML患者被分入Ⅰ或Ⅱa期試驗(yàn)組，未經(jīng)治療的、IPSS評(píng)分為中危-1或骨髓原始細(xì)胞比例<30%的MDS患者被分入Ⅱb期試驗(yàn)組。所有患者均先接受阿扎胞苷75 mg/（m2·d）治療5 d，然后接受口服來那度胺治療5或10 d。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，序貫使用阿扎胞苷和來那度胺治療MDS患者安全、有效，且該序貫治療方案對(duì)AML患者似亦安全。

在另一項(xiàng)評(píng)估MDS序貫治療方案的臨床研究[12]中，一組患者先接受阿扎胞苷治療，失敗后再接受地西他濱治療；另一組患者先接受地西他濱治療，失敗后再接受阿扎胞苷治療。結(jié)果顯示，兩藥用作初治用藥時(shí)均具有高應(yīng)答率，且療效相當(dāng)；而用作序貫用藥時(shí)，阿扎胞苷治療的應(yīng)答率更高一些，但益處十分有限。

3.5 HSCT前后的阿扎胞苷治療

阿扎胞苷已廣泛用于治療MDS和AML，但目前唯一可能治愈MDS和AML的仍是HSCT。不過，相關(guān)臨床指南[13]指出，如HSCT前MDS患者的骨髓原始細(xì)胞比例>10%，則移植前必須進(jìn)行化療，否則移植后的復(fù)發(fā)率很高。高強(qiáng)度化療是HSCT前降低骨髓惡性負(fù)荷的標(biāo)準(zhǔn)療法，但其僅被建議用于相對(duì)年輕的患者，且也無證據(jù)表明可改善患者的總生存期。對(duì)此，一項(xiàng)前瞻性臨床試驗(yàn)[14]評(píng)估了阿扎胞苷用于HSCT前化療的療效。該試驗(yàn)共入組21例高風(fēng)險(xiǎn)MDS患者，他們?cè)贖SCT前接受3 ～ 7個(gè)療程的阿扎胞苷治療。結(jié)果顯示，阿扎胞苷治療的客觀緩解率為57.1%，后續(xù)接受HSCT治療的14例患者的3年無進(jìn)展生存率和3年生存率分別為30%和42.9%。研究者得出的結(jié)論是：阿扎胞苷用作橋接治療方案可降低HSCT相關(guān)死亡率，建議患者應(yīng)至少接受3個(gè)療程的阿扎胞苷治療。不過，即使此HSCT前化療安全、有效，患者的復(fù)發(fā)率亦不會(huì)降低。

一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)[15]顯示，對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)MDS或復(fù)發(fā)的AML患者，HSCT后再以阿扎胞苷進(jìn)行鞏固性治療可顯著減少或延緩疾病復(fù)發(fā)，延長患者的總生存期。HMA的免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)已經(jīng)體外試驗(yàn)得到證實(shí)[16]。因此，研究者推測(cè)，對(duì)AML患者在HSCT后進(jìn)行阿扎胞苷治療有效的機(jī)制可能與調(diào)節(jié)性和細(xì)胞毒性T細(xì)胞攻擊多種腫瘤抗原相關(guān)[17]。

一項(xiàng)前瞻性臨床試驗(yàn)[18]評(píng)估了阿扎胞苷治療HSCT后早期復(fù)發(fā)的MDS或AML患者的療效。該試驗(yàn)共入組39例在HSCT后100 d內(nèi)復(fù)發(fā)的MDS或AML患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)阿扎胞苷治療有效，但移植前化療方案可能影響其挽救治療的應(yīng)答率。另一項(xiàng)評(píng)估阿扎胞苷治療HSCT后復(fù)發(fā)的MDS或AML患者療效的臨床試驗(yàn)[19]顯示，25%（46/ 157例）的患者對(duì)阿扎胞苷治療有應(yīng)答，應(yīng)答率在移植后達(dá)到完全緩解的患者中較高，他們的2年生存率為48%，而全部患者的2年生存率僅為12%。該試驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)，2年生存率與移植后患者是否在>6個(gè)月后復(fù)發(fā)和復(fù)發(fā)時(shí)骨髓原始細(xì)胞比例相關(guān)，而同時(shí)輸注淋巴細(xì)胞并不能提高阿扎胞苷治療的應(yīng)答率和患者的生存率。

4 口服劑型的研究進(jìn)展

口服的阿扎胞苷具有給藥便利、無注射相關(guān)不良反應(yīng)、方便調(diào)整給藥劑量及時(shí)間、可用于長期維持治療等優(yōu)點(diǎn)[20]。有研究[21]提示，皮下注射阿扎胞苷治療時(shí)延長給藥時(shí)間可提高患者的應(yīng)答率。阿扎胞苷血清半衰期短，其與DNA結(jié)合有嚴(yán)格的細(xì)胞周期限制[22]，口服給藥更易延長給藥時(shí)間，從而增加藥物暴露時(shí)間，提高臨床療效。

一項(xiàng)探索性研究[20]評(píng)估了口服阿扎胞苷（代號(hào)為“CC-486”）在MDS、白血病和實(shí)體瘤患者中的生物活性和安全性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)80 mg CC-486的生物活性與13.6 mg（80 mg的17%）的皮下注射阿扎胞苷的生物活性相當(dāng)，同時(shí)未觀察到有嚴(yán)重的藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生。隨后，一項(xiàng)開放性、劑量探究性Ⅰ期臨床試驗(yàn)[23]評(píng)估了CC-486治療MDS、CMML和AML的安全性及其藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)特點(diǎn)。該試驗(yàn)分兩部分，其中部分1入組41例患者，他們?cè)诘?個(gè)療程（28 d）中接受皮下注射阿扎胞苷治療7 d，第2個(gè)療程起改為每療程口服CC-486治療7 d。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，CC-486的最大可耐受劑量為480 mg/ d；初治患者的客觀緩解率為73%，經(jīng)治患者的客觀緩解率為35%，CC-486的7 d給藥方案臨床有效。部分2中的CC-486給藥方案改為每療程（28 d）口服300 mg/d或2次/d、200 mg/次治療14或21 d，結(jié)果顯示患者的應(yīng)答率超過1/3，且紅細(xì)胞輸注的非依賴率亦隨療程增加而有所提高。

目前，有關(guān)CC-486的大多數(shù)臨床試驗(yàn)仍處在開展階段，故其臨床安全性和有效性尚未明確。

5 小結(jié)

MDS和AML的中位診出年齡為65 ～ 75歲，由于高齡、合并癥及缺乏適宜供體，傳統(tǒng)治療方案如高強(qiáng)度化療或HSCT通常不適用于這些患者。隨著對(duì)疾病發(fā)病機(jī)制的逐步認(rèn)識(shí)，HMA在治療MDS和AML等腫瘤中的重要作用越來越受到關(guān)注。目前，臨床試驗(yàn)和臨床實(shí)踐均已證實(shí)，阿扎胞苷治療MDS和AML患者，尤其是老年患者安全、有效。有關(guān)阿扎胞苷的聯(lián)合用藥、序貫用藥、HSCT前后用藥以及其口服劑型的臨床試驗(yàn)也正在陸續(xù)開展，相關(guān)研究結(jié)果令人期盼。

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