FoxO1轉(zhuǎn)錄因子與肝纖維化的關(guān)系研究進(jìn)展

廖丹 錢波 徐敏

[摘要] FoxO1作為叉頭轉(zhuǎn)錄因子家族中的成員，能夠促進(jìn)肝細(xì)胞糖異生基因的表達(dá)，同時(shí)促進(jìn)ApoC-Ⅲ的表達(dá)，形成非酒精性脂肪肝病導(dǎo)致肝纖維化；FoxO1通過調(diào)節(jié)自噬基因的表達(dá)及參與肝星狀細(xì)胞自噬來調(diào)節(jié)肝纖維化；FoxO1能通過參與肝星狀細(xì)胞細(xì)胞周期阻滯而調(diào)節(jié)肝纖維化；PDGF因子可以通過調(diào)節(jié)FoxO1表達(dá)參與肝星狀細(xì)胞的活化而調(diào)節(jié)肝纖維化；FoxO1通過參與脂肪細(xì)胞、肌纖維細(xì)胞的分化來調(diào)節(jié)肝纖維化的形成。本文將從上述方面闡述FoxO1與肝纖維化的關(guān)系進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞] FoxO1；肝纖維化；肝星狀細(xì)胞；糖脂代謝；自噬；細(xì)胞周期阻滯；細(xì)胞分化

[中圖分類號(hào)] R575.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2019）05（a）-0054-04

Advances in the relationship between FoxO1 transcription factors and liver fibrosis

LIAO Dan1 QIAN Bo2 XU Min1

1.Department of Gastroenterology， Shanghai First People′s Hospital， Nanjing Medical University， Shanghai 200080， China； 2.Department of Internal Medicine， Maternal and Child Health Hospital of Jiangsu Province， Jiangsu Province， Qidong 226200， China

[Abstract] FoxO1， as a member of the forkhead transcription factor family， can promote the expression of gluconeogenesis genes in hepatocytes， and promote the expression of ApoC-Ⅲ to form liver fibrosis caused by nonalcoholic fatty liver disease； FoxO1 regulates the expression of autophagy genes. Participate in autophagy of hepatic stellate cells to regulate liver fibrosis； FoxO1 can participate in hepatic stellate cell cycle arrest to regulate liver fibrosis； PDGF factor can regulate FoxO1 expression involved in hepatic stellate cell activation and regulate liver fibrosis； FoxO1 participates in fat differentiation of cells and myofibroblasts regulates the formation of liver fibrosis. This article will review the relationship between FoxO1 and liver fibrosis in the above aspects.

[Key words] FoxO1； Liver fibrosis； Hepatic stellate cells； Glycolipid metabolism； Autophagy； Cell cycle arrest； Cell differentiation

流行病學(xué)資料表明[1]，肝硬化影響全球數(shù)億人，它占全世界成年人死亡的常見原因的第14位（肝硬化導(dǎo)致每年死亡約103萬人）。而肝纖維化是慢性肝病向肝硬化發(fā)展的中間環(huán)節(jié)，并且肝纖維化是可逆的。如果能夠阻斷、減輕或逆轉(zhuǎn)肝纖維化，就能改善慢性肝病的預(yù)后。目前研究[2]發(fā)現(xiàn)，肝星狀細(xì)胞（hepatic stellate cells，HSCs）活化在肝纖維化中具有主導(dǎo)作用，HSCs的持續(xù)活化是肝纖維化發(fā)生發(fā)展過程中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，所以采取有效措施干預(yù)HSCs活化對(duì)肝纖維化的治療至關(guān)重要，然而，F(xiàn)oxO1作為叉頭轉(zhuǎn)錄因子家族中的成員，受到蛋白質(zhì)間相互作用和磷酸化、乙酰化、泛素化等翻譯后修飾，與肝纖維化及HSCs有密切的關(guān)系。FoxO1主要通過參與肝細(xì)胞糖脂代謝、HSCs自噬、HSCs周期阻滯、HSCs分化等來調(diào)節(jié)肝纖維化。認(rèn)為對(duì)FoxO1深入研究也許是肝纖維化的新切人點(diǎn)，為肝纖維化的發(fā)病機(jī)制研究帶來了新思路，同時(shí)為肝纖維化的分子靶向治療帶來了新的前景，也能改善慢性肝病的預(yù)后。

1 肝纖維化的發(fā)生機(jī)制

肝纖維化是各類致病因素引起肝臟發(fā)生損傷-修復(fù)反應(yīng)的結(jié)果，其主要病理改變?yōu)楦蝺?nèi)彌漫性細(xì)胞外基質(zhì)的過度沉積，外基質(zhì)的合成和降解失衡。在目前的研究中HSCs活化在肝纖維化中具有主導(dǎo)作用，HSCs的持續(xù)活化是肝纖維化發(fā)生發(fā)展過程中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[3-4]。靜止的HSCs富含維生素A脂肪小滴，HSCs吞噬維生素A脂肪小滴提供能力而激活，激活后的HSCs可表達(dá)肌原性表型，如a-SMA、肌原性轉(zhuǎn)錄因子MyoDl0、炎性細(xì)胞因子、趨化因子和細(xì)胞外基質(zhì)蛋白。FoxO1可能通過降低自噬相關(guān)基因表達(dá)，降低HSCs自噬作用，使HSCs的失活終止纖維化[5]。采取有效措施干預(yù)HSCs活化對(duì)肝纖維化的治療至關(guān)重要。

2 FoxO1轉(zhuǎn)錄因子的自述

fox基因即Forkhead，命名來源于果蠅的“叉頭”突變，是1989年首次發(fā)現(xiàn)的[6]?，F(xiàn)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)100多個(gè)Fox基因，全具有Forkhead保守區(qū)，F(xiàn)oxO是Fox家族的一個(gè)亞群，包括FoxO1、FoxO3、FoxO4和FoxO6。轉(zhuǎn)錄因子FoxO1是FoxO家族成員，有一段大約100個(gè)氨基酸殘基組成的保守叉頭盒序列。FoxO1是叉頭轉(zhuǎn)錄因子家族中的成員，受到蛋白質(zhì)間相互作用和磷酸化、乙?；?、泛素化等翻譯后修飾，主要參與細(xì)胞周期阻滯、細(xì)胞分化、自噬、糖脂代謝和血管生成等生命過程。FoxO1是磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（PI3K/AKT）信號(hào)通路的直接下游信號(hào)蛋白，F(xiàn)oxO1可以被磷酸化，磷酸化后的FoxO1由胞核轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞質(zhì)[7]。FoxO1轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)于成人的各組織器官中，包括心、肝、腦、肺、肺、肝、胎盤、前列腺和外周血白細(xì)胞等器官[8]，F(xiàn)oxO1轉(zhuǎn)錄因子在肝臟中參與肝纖維化起了重要的作用。本文主要從IRS-2/PI3K/AKT/ FoxO1信號(hào)通路調(diào)節(jié)糖脂代謝參與非酒精性脂肪肝病的形成；PI3K/AKT/ FoxO1/ Beclin1信號(hào)通路調(diào)節(jié)HSCs自噬參與肝纖維化的形成；FoxO1/ p27kip1、MnSOD信號(hào)通路調(diào)節(jié)HSCs的細(xì)胞周期來參與肝纖維化；PDGF/PI3K/AKT/ FoxO1信號(hào)通路與HSCs細(xì)胞的關(guān)系參與調(diào)節(jié)肝纖維化；FoxO1與脂肪細(xì)胞，肌纖維細(xì)胞的分化有關(guān)參與肝纖維化的形成等幾方面進(jìn)行綜述。

3 FoxO1與肝纖維化的關(guān)系

3.1 IRS-2/PI3K/Akt/ FoxO1信號(hào)通路調(diào)節(jié)糖脂代謝參與非酒精性脂肪肝病的形成

Younossi等[9]估計(jì)影像學(xué)診斷的非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）全球患病率為25%左右。在中國(guó)NAFLD的發(fā)病率為10%～30%，NAFLD在全球的患病率逐年增加，已成為我國(guó)第一大慢性肝臟疾病[10]，與肥胖和糖尿病呈同步增長(zhǎng)。根據(jù)組織學(xué)將其分為兩類：①非酒精性肝病，包括獨(dú)立的脂肪變性伴隨或者不伴隨輕度的非特異性炎癥。②非酒精性脂肪性肝炎，與前者最大的差別在于其可出現(xiàn)肝細(xì)胞損傷甚至纖維化，被認(rèn)為是NAFLD一種進(jìn)展性的亞型。目前認(rèn)為肥胖及胰島素抵抗是NAFLD的主要原因。當(dāng)胰島素抵抗時(shí)，胰島素受體磷酸化胰島素受體底物（IRS-2）蛋白，IRS-2蛋白激活磷酸肌苷3激酶，磷酸肌苷3激酶又激活A(yù)KT[11]。FoxO1是PI3K/AKT信號(hào)通路的直接下游信號(hào)分子，F(xiàn)oxO1可以被磷酸化，磷酸化后的FoxO1由胞核轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞質(zhì)。磷酸化的FoxO1能夠促進(jìn)糖異生基因葡萄糖-6-磷酸酶（G6Pase）和磷酸烯醇丙酮酸羧激酶（PEPCK）的表達(dá)，然而G6Pase和PEPCK是糖異生途徑的兩種限速酶，二者表達(dá)水平的升高，使得肝葡萄糖產(chǎn)生增多，血糖升高，這種胰島素抵抗可能與非酒精性脂肪肝病有關(guān)，最終形成肝纖維化。同時(shí)磷酸化的FoxO1可結(jié)合到ApoC-Ⅲ啟動(dòng)子上，促進(jìn)ApoC-Ⅲ的表達(dá)，加重高三酰甘油血癥。磷酸化后FoxO1刺激肝臟MTP表達(dá)微粒體三酰甘油轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（MTP）是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上一種伴侶蛋白，在肝臟極低密度脂蛋白（VLDL）的組裝和產(chǎn)生中發(fā)揮重要作用。FoxO1的磷酸化有助于促進(jìn)肝臟MTP表達(dá)和VLDL產(chǎn)生。肝組織內(nèi)異常增加的脂質(zhì)（特別是過氧化的脂質(zhì)）刺激庫弗細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì)，促進(jìn)HSCs激活、增殖、轉(zhuǎn)化并產(chǎn)生大量細(xì)胞外基質(zhì)，發(fā)生肝纖維化乃至肝硬化。這可能部分解釋了許多與當(dāng)前肥胖流行相關(guān)的非酒精性脂肪性肝炎的顯著纖維化和HSCs活化。

3.2 PI3K/Akt/ FoxO1/ Beclin1信號(hào)通路調(diào)節(jié)肝星狀細(xì)胞自噬參與肝纖維化的形成

自噬是真核細(xì)胞具有的生命現(xiàn)象，細(xì)胞自噬是指細(xì)胞將自身胞漿蛋白或細(xì)胞器包裹形成囊泡，并在溶酶體降解自身成分以維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的過程。目前在腫瘤疾病中的自噬的調(diào)控機(jī)制廣泛研究，也是肝纖維化基礎(chǔ)和臨床的研究方向。HSCs是自噬消耗細(xì)胞內(nèi)含有維生素A酯的脂滴釋放能量，為啟動(dòng)和維持HSC的活化表型提供能量。因此，脂滴消失被認(rèn)為是HSC激活的標(biāo)志之一[12]。阻止HSCs活化過程中的自噬體和自噬基因的產(chǎn)生，從而起到抗纖維化的作用。自噬相關(guān)基因Beclin1在自噬過程中發(fā)揮重要作用，PI3K/AKT信號(hào)通路是自噬活性調(diào)節(jié)的信號(hào)通路，而PI3K/AKT信號(hào)通路的直接下游信號(hào)分子是FoxO1，所以FoxO1調(diào)控自噬相關(guān)基因的表達(dá)，而影響自噬活性。自噬的調(diào)節(jié)對(duì)于肝纖維化的形成有巨大意義，抑制FoxO1的表達(dá)有可能成為肝纖維化治療新的分子靶點(diǎn)。郭靜等[13]在試驗(yàn)中證明FoxO1在PCOS患者子宮內(nèi)膜中表達(dá)降低，可能通過降低自噬相關(guān)基因Beclin1表達(dá)而降低自噬作用，進(jìn)而促進(jìn)子宮內(nèi)膜病變。提示FoxO1可以抑制自噬相關(guān)基因Beclin1表達(dá)，降低自噬作用FoxO1和自噬相關(guān)基因Beclin1在PCOS患者子宮內(nèi)膜中的表達(dá)水平；張悅等[14]研究表明miR-27a可通過靶向抑制FoxO1的表達(dá)調(diào)控自噬相關(guān)蛋白p53、BCL-2、LC3Ⅰ、LC3Ⅱ水平來抑制胃癌細(xì)胞凋亡；徐俊等[15]認(rèn)為SIRT1-foxo自噬通路可使去乙?；淖允上嚓P(guān)基因Atg5、Atg7、Atg8的表達(dá)產(chǎn)物，直接影響自噬；二是細(xì)胞核內(nèi)的SIRT1通過激活FoxO1誘導(dǎo)自噬。Lodder等[16]數(shù)據(jù)顯示，暴露于CCl4的Atg5/小鼠肝細(xì)胞凋亡增強(qiáng)，強(qiáng)調(diào)巨噬細(xì)胞自噬是一種額外的肝保護(hù)機(jī)制，可能有助于其抗纖維化作用。同理可推測(cè)核內(nèi)的FoxO1能通過降低自噬基因的表達(dá)來抑制HSCs的活化。有研究[17]報(bào)道，在HSC活化過程中，自噬潮增加，通過自噬抑制因子干預(yù)自噬可抑制HSCs的活化。

3.3 FoxO1/ p27kip1、MnSOD信號(hào)通路調(diào)節(jié)肝星狀細(xì)胞的細(xì)胞周期來參與肝纖維化

細(xì)胞核內(nèi)FoxO1可以通過影響細(xì)胞周期的靶基因使細(xì)胞周期停留在G1期進(jìn)而抑制HSCs增殖。p27kip1和錳超氧化物歧化酶（MnSOD）被目前認(rèn)為是FoxOl在細(xì)胞中的靶基因[18]。通過流式細(xì)胞術(shù)分析細(xì)胞周期研究發(fā)現(xiàn)FoxO1控制細(xì)胞增殖的機(jī)制。PDGF，胰島素或Δ256-FoxO1誘導(dǎo)細(xì)胞積聚在S/G2/M期細(xì)胞周期。相反，即使是在PDGF或胰島素治療后，抗磷酸化ADA-FoxO1可導(dǎo)致細(xì)胞在G0/G1期積累。這些結(jié)果表明，活性（核）FoxO1通過誘導(dǎo)細(xì)胞在G1期周期阻滯來抑制增殖[19]。張揚(yáng)等[20]認(rèn)為復(fù)方中藥CFF-1使前列腺癌細(xì)胞周期阻滯在G1期，CFF-1能下調(diào)PI3K/AKT活性，降低FoxO1磷酸化水平，最后影響周期相關(guān)基因的表達(dá)。故活性（核）FoxO1通過誘導(dǎo)HSCs在G1期周期阻滯來抑制增殖。Zhang等[21]認(rèn)為黃連素明顯抑制CFSC增殖，誘導(dǎo)G1期細(xì)胞周期阻滯。其研究結(jié)果顯示，小檗堿能顯著降低p21和p27的表達(dá)。黃連素還降低了AKT磷酸化和FoxO1磷酸化，導(dǎo)致FoxO1核易位。黃連素能有效地預(yù)防CCl4誘導(dǎo)的小鼠肝纖維化，從而減少活化的肝細(xì)胞數(shù)量。因此，黃連素可以通過抑制肝星狀細(xì)胞的增殖來預(yù)防肝纖維化。

3.4 PDGF/PI3K/Akt/ FoxO1信號(hào)通路與肝星狀細(xì)胞細(xì)胞的關(guān)系參與調(diào)節(jié)肝纖維化

HSCs活化可分為兩個(gè)主要階段：起始期和持續(xù)期。HSCs活化的起始期是指肝損傷后鄰近細(xì)胞旁分泌刺激引起的基因表達(dá)和表型的早期變化。持續(xù)暴露于旁分泌細(xì)胞因子和自分泌細(xì)胞因子[如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β和血小板衍生因子（PDGF）]可導(dǎo)致HSCs的長(zhǎng)期存在，并導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)量增加。目前認(rèn)為血小板衍化生長(zhǎng)因子是激活HSCs細(xì)胞因子之一，是HSCs最強(qiáng)的促有絲分裂劑[22]。PDGF可激活PI3K/Akt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，而該通路調(diào)節(jié)的下游轉(zhuǎn)錄因子是FoxO1，故FoxO1能參加HSC的激活形成肝纖維化。PDGF能通過PI3K/Akt信號(hào)通路使FoxO1磷酸化導(dǎo)致FoxO1的亞細(xì)胞分布發(fā)生改。倪達(dá)等[23]試驗(yàn)表明PDGF可促進(jìn)平滑肌細(xì)胞的增殖，且呈明顯的劑量惡化時(shí)間依賴關(guān)系。PDGF可明顯升高AKT和FoxO1的磷酸化水平。PI3K抑制劑可阻斷PDGF促進(jìn)平滑肌細(xì)胞的增殖和增高AKT和FoxO1磷酸化的作用。PDGF通過激活A(yù)KT/FoxO1信號(hào)途徑促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞的增殖。

3.5 FoxO1與脂肪細(xì)胞，肌纖維細(xì)胞的分化有關(guān)參與肝纖維化的形成

FoxO因子控制細(xì)胞分化，主要包括脂肪細(xì)胞和成肌細(xì)胞[24-26]。故FoxO1可能參與了造血干細(xì)胞的轉(zhuǎn)分化過程。這些發(fā)現(xiàn)增加了造血干細(xì)胞從脂肪細(xì)胞表型轉(zhuǎn)分化為肌成纖維細(xì)胞表型的可能性。鄒磊等[27]認(rèn)為組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶PCAF通過胰島素通路（PI3K/PDPK1/AKT/FOXO1）參與對(duì)脂肪細(xì)胞分化的轉(zhuǎn)錄調(diào)控。FoxO1在肝纖維化中對(duì)造血干細(xì)胞的轉(zhuǎn)分化和增殖具有重要作用。靜止的HSCs可表達(dá)脂肪細(xì)胞具有的表型[28-29]，而轉(zhuǎn)錄活性的FoxO1抑制造血干細(xì)胞從脂肪細(xì)胞表型轉(zhuǎn)分化為肌成纖維細(xì)胞表型，從而抑制肝纖維化的形成。

4 總結(jié)

總之，肝纖維化與糖脂代謝，自噬有關(guān)。HSCs在肝纖維化的形成中具有重要地位，F(xiàn)oxOl與HSCs有密切關(guān)系，主要是從抑制HSCs細(xì)胞周期，和P13K/AKT信號(hào)通路參與HSCs激活、增殖和遷移來參與肝纖維化。目前認(rèn)為FoxO1具有抗肝纖維化作用，對(duì)FoxO1深入研究也許是肝纖維化的新切人點(diǎn)，為肝纖維化的分子靶向治療帶來了新的前景。

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（收稿日期：2018-12-25 本文編輯：封 華）